コロナウイルス　嗅覚障害・嗅覚異常・嗅覚不全（Dysosmia）

 

COVID-19発生の影響を受けた751人の患者におけるにおいの回復パターン

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32677329/

背景にある。ウイルス後の嗅覚機能障害はよく確立されており、66%以上の欧米の患者がある程度の嗅覚の喪失を報告しているコロナウイルス疾患2019の重要な症状であることが示されている。持続的な嗅覚機能障害は一般的なものであるように見え、今後数ヶ月の間に一般開業医、耳鼻咽喉科または神経内科の診察の需要を牽引することになるであろう – 回復に関するエビデンスは、私たちの患者のカウンセリングに不可欠なものになるであろう。

方法：前向き調査に基づくデータ収集と遠隔医療によるフォローアップ。

結果。751名の患者が研究を終了した。患者の平均年齢は41±13歳（範囲：18～60歳）であった。女性は477人、男性は274人であった。主観的に全嗅覚喪失を報告した患者は621人（83%）、部分的な嗅覚喪失を報告した患者は130人（17%）であった。初診から47±7日（範囲：30～71日）の平均追跡調査後、277人（37%）の患者が依然として持続的な主観的嗅覚喪失を報告し、107人（14%）が部分的な回復を報告し、367人（49%）が完全な回復を報告した。ODの平均持続期間は、完全に回復した患者では10±6日（範囲：3～31）、部分的に回復した患者では12±8日（範囲：7～35）であった。

結論。我々の結果によると、パンデミックのこの比較的初期の段階で、COVID-19患者における嗅覚機能障害の回復の主観的パターンは、我々の患者、仮説の生成および治療法の開発にとって貴重なものである。

匂い以上のもの – COVID-19は匂い、味、化学物質感受性の重度の障害と関連している

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32564071/

要約

最近の逸話的および科学的な報告では、COVID-19とアノスミア（嗅覚脱失）などの化学感覚障害との関連性を示す証拠が示されている。しかし，これらの報告は，味覚への潜在的な影響を軽視したり，区別したりすることができなかったり，化学的感受性を無視したり，一般的には定量的な測定が行われていない。

ここでは、COVID-19の実施前と実施中の3つの異なる化学感覚モダリティ（嗅覚、味覚、化学的感受性）における知覚の量と質を自己申告で評価するための、多言語の国際的な質問票の開発、実施、および初期結果を報告する。

アンケート開始後11日間で、4039人の参加者（女性2913人、男性1118人、その他8人、年齢19-79歳）が、臨床検査または臨床評価のいずれかでCOVID-19と診断されたことを報告した。

重要なことに、嗅覚、味覚、化学物質感受性の機能は、それぞれ発病前の状態と比較して有意に低下していた。

差分スコア（最大変化率±100）から、COVID-19の期間中に嗅覚機能（-79.7±28.7、平均±SD）、味覚機能（-69.0±32.6）、化学的感受性機能（-37.3±36.2）が平均的に低下していたことが明らかになった。

嗅覚能力の質的変化（パロスミアおよびファントスミア）は比較的まれであり、嗅覚喪失と相関していた。

重要なのは、知覚された鼻閉塞は嗅覚の低下を説明しなかったことである。

さらに、化学感覚障害は実験室試験群と臨床評価群の間で類似していた。

これらの結果から、COVID-19に関連した化学感覚障害は嗅覚だけでなく、味覚や化学物質の感受性にも影響を与えていることが示された。

COVID-19のマルチモーダルな影響と知覚鼻閉塞の欠如は、SARS-CoV-2感染が感覚神経機構を混乱させる可能性を示唆している。

はじめに

2019年後半、中国の武漢で新しいウイルス、SARS-CoV-2（重症急性呼吸器症候群コロナウイルス株2）が報告された。その結果、COVID-19病は、2020年5月1日時点で318万人の症例が報告されており、世界的なパンデミックとなっている。SARS-CoV-2 感染症を評価する際、臨床医は当初、発熱、体の痛み、乾いた咳などの症状に注目していた。

しかし、新たな報告では、突然の嗅覚障害が示唆されている。嗅覚障害は、長い間、インフルエンザやパラインフルエンザウイルス、ライノウイルス、および他の固有のコロナウイルスを含む風邪やインフルエンザの原因となるウイルス性上気道感染症（URI）に関連付けられている . 味覚障害は、呼吸器ウイルス感染中や感染後に起こることが知られている。

1つの症例報告では、SARSを呈する無味覚症を発見した . ウイルス感染による嗅覚障害は、老眼を除くすべての嗅覚障害の11-45%を占める可能性がある . COVID-19に関連する嗅覚障害の推定有病率は、COVID-19に依存しないウイルス感染後の嗅覚障害の有病率よりも高いかもしれない；自己報告研究での推定値は5%から85%であり、軽症例と重症例の違いが指摘されている

心理物理学的臭気識別テストを使用した場合、この有病率はヨーロッパで76%からUPSITを使用したイランで98%までの範囲であるが、これらの研究コホートにおけるCOVID-19の重症度は、より大きな集団を代表するものではないかもしれない。

これらの逸話、プレプリント、書簡、および査読付き報告（レビューについては、Pellegrino et al. 2020年5月13日現在、欧州疾病予防管理センター、世界保健機関、および以下の国・地域がCOVID-19の症状として嗅覚喪失を挙げている。

アルゼンチン、チリ、デンマーク、フィンランド、フランス、イタリア、ルクセンブルク、ニュージーランド、シンガポール、南アフリカ、スロベニア、スペイン、スイス、オランダ、アメリカ合衆国。

これまでのところ、COVID-19における広範な化学感覚の変化の範囲と詳細を決定する定量的研究は、最近の2つの研究を除いてまれである。

Iravaniらはスウェーデンの回答者グループの臭気強度を評価し、Moeinらはペンシルバニア大学の匂い識別テストを使用して入院しているイラン人患者の小さなサンプルをテストした。

私たちは、日常生活の中で化学的環境を感じるために、嗅覚、味覚、化学的感受性という3つの異なる感覚モダリティを使用している。嗅覚系（嗅覚）は、鼻腔内の嗅覚ニューロンを通じて揮発性の化学物質を検出する。

外部環境の匂いは鼻孔からサンプリングされ（直鼻嗅覚）、口の中の食べ物や飲み物からの匂いは鼻咽頭からサンプリングされ（再鼻嗅覚）、嗅覚系（味覚系）は鼻腔内の嗅覚ニューロンを介して揮発性の化学物質を検出する。味覚系（味覚）は、口の中の非揮発性化合物に反応して、甘味、塩味、苦味、酸味、うま味（塩味）の感覚を誘発する。

最後に、化学的感受性では、灼熱感、冷却感、ヒリヒリ感などの感覚を引き起こす他の化学物質（ハーブや香辛料に含まれることが多い）を検出する。味覚はCOVID-19に関して時折探求されてきたが、化学的感受性はCOVID-19を持つ人でも同様に損なわれているかもしれないという逸話的な報告にもかかわらず、最近の研究では未検証である。

嗅覚、味覚、化学的感受性はしばしば混同されているが、それは主に、食事中に味の経験を単一のものにするためであり、患者はしばしば、実際にはレトロナス嗅覚の喪失を経験しているときに味覚の喪失を報告することが多い。それにもかかわらず、嗅覚系と味覚系は、化学的感受性を伝達する体性感覚系の一部とともに、末梢と中枢の神経機構が異なる別個の感覚系である。

 

現在までのところ、これら3つの化学感覚モダリティのそれぞれに対するCOVID-19の影響は、まだ十分に理解されていない。

化学感覚の障害は、嗅覚や味覚の定量的な低下（すなわち、無嗅覚/嗅覚過敏、加齢覚/嗅覚過敏）、または質的な変化（例えば、嗅覚や味覚の歪み（パロスミアや味覚障害と呼ばれる）、幻覚感覚（ファントスミアやファントゲウシアと呼ばれる）をもたらすことがある。これらの重要な区別は、これまでの報告では無視されてきた。

これらの現象は必ずしも相関関係がなく、異なるメカニズムを持っているため、COVID-19が化学感覚にどのように影響を与えるかを理解することは、定量的な方法と定性的な方法の両方で、SARS-CoV-2ウイルスが化学感覚に影響を与えるメカニズムについての重要な洞察を提供する必要がある。

理想的には、化学感覚機能の有効性が検証された検査は、患者の医療記録のレビューと組み合わされ、その中には感染源を確認するための臨床検査結果（ウイルス綿棒または血清学によるもの、以下「臨床検査」）が含まれている。

多くの国で利用可能な検査室検査が限られていること、社会的な距離を置く必要性、および無症状または軽症例の潜在的な数が多いことから、COVID-19を持つ多くの患者に対してそのような化学感覚検査を実施することは非現実的または不可能である。

さらに、検査資源が限られている多くの国では、臨床検査は最も重篤な症例に限定されている。もう一つの診断方法は、医療専門家による臨床評価（「臨床評価」）である。

このように、診断方法-検査室検査と臨床評価-は、化学感覚障害の重症度を含む症状の重症度の違いと関連している可能性がある。感染症の重症度の違いや診断方法の違いを考慮するために、我々は診断方法に関する情報を収集し、ラボテストとクリニカルアセスメントの診断を受けた参加者間で化学感覚機能を比較した。

上記のすべての問題点を考慮して、私たちはクラウドソーシングによる多言語オンライン調査をグローバルに展開した（2020年5月1日現在、27の言語に展開）；この調査は、世界中の多数の参加者から再現可能なデータを提供する可能性がある。

本事前登録報告書では、臨床検査または臨床評価のいずれかでCOVID-19の診断を報告し、研究がオンラインで利用可能になった最初の11日間に質問票を記入した4039人の参加者からのデータを提示している。ここでは、2つの主要な研究質問に取り組む。

第一に、COVID-19を有する参加者において、発病前と比較して（すなわち、参加者内で）どのような化学感覚的変化が観察されるかを尋ねた。次に、2つの診断群で化学感覚の変化が異なるかどうかを尋ねた（すなわち、参加者間で）。

どちらの診断法においても、COVID19では、嗅覚、味覚、化学感覚の有意な定量的変化が観察された。化学感覚の低下のほとんどは、他の上気道疾患における嗅覚の低下と一般的に関連する要因である鼻閉塞を自己申告で説明することはできないであった。

さらに、嗅覚機能の質的変化はほとんど認められず、歪んだ匂い（パロスミアと一致する）や幻の匂い（ファントスミアと一致する）を報告した参加者はごく一部にすぎないであった。これらの結果から、COVID-19に関連する包括的な化学感覚障害の初期評価が得られた。

 

私たちの研究は、確認し、実質的に匂いの損失と味覚の損失がCOVID-19に関連付けられていることを示す以前の報告を拡張する。他の最近の研究、我々は、COVID-19を有する参加者の大多数が、その疾患の発症前と比較して、嗅覚能力の著しい低下を報告していることを見いだす。

注目すべきは、この嗅覚能力の低下は、自己申告による鼻閉とは関連していないことであり、逸話的な報告と一致している。さらに、嗅覚の質的変化（嗅覚の歪みや幻覚）は比較的まれであった。また、COVID-19の患者では、味覚や化学的感受性も有意に障害されていることがわかった。

これらの結果は、COVID-19が複数の感覚モダリティにわたって化学感覚機能に広く影響を与えており、これらの障害がCOVID-19の指標となる可能性があることを示唆している。

 

嗅覚能力の平均変化はかなりのものであった。COVID-19の発症前には、嗅覚能力の平均評価は100点VASで90以上であったが、発症中は平均評価は20以下に低下した。

これらのデータからは、部分的な嗅覚低下（低嗅覚）と全体的な嗅覚低下（無嗅覚）を区別することはできず、客観的な嗅覚検査がない場合には、参加者自身が嗅覚低下の程度を正確に把握することはできないかもしれない。それでも、嗅覚能力の大幅な低下はCOVID-19の特徴であると保守的に結論づけることができる。

COVID-19に関連した嗅覚障害の有病率が風邪やインフルエンザで報告されたものよりも高い場合、嗅覚機能を破壊する別のメカニズムが働いている可能性があり、また、この違いは嗅覚組織に対するSARS-CoV-2のトロピズムの増加を反映している可能性もある。

重要なことは、我々が観察した自己申告による嗅覚喪失は、自己申告による鼻閉塞（鼻詰まり）とは統計的に独立しているということである。

一般的なURIでは、鼻閉塞は、多くの人が日常生活の中で経験したことのある、一時的な嗅覚障害を説明することができる。ここでは、鼻閉塞の推定値は自己報告のみに基づいている（参加者に「鼻閉塞」の量を評価してもらう）；我々のデータには、鼻呼吸や鼻閉塞の客観的で臨床的に検証された測定値は含まれていない。

COVID-19では鼻づまりは起こるが、我々のサンプルでは比較的まれであるようである。

それでも、鼻閉塞を伴うことなく、多くの参加者が嗅覚機能の大幅な低下を報告しているという事実は注目に値すると思われる。ウイルス後の嗅覚喪失の他の例では、約半数の患者が嗅覚の質的変化を経験している。

対照的に、本研究の参加者の10%未満がパロスミアまたはファントスミア症状を報告している。嗅覚の質的変化の稀少性は、COVID-19に関連した嗅覚障害の特徴かもしれない。

あるいは、嗅覚の質的変化は他の障害の経過の中で後から現れる傾向があり、今回の研究では病気の疑いや診断からせいぜい2週間以内に限定されていたため、嗅覚の質的変化を完全に捉えられていない可能性もある。

この問題をより包括的に扱うためには、さらなる研究が必要である。患者の逸話やいくつかの研究ではCOVID-19と味覚喪失が関連しているが、ほとんどの場合、嗅覚の変化とは明確に区別されていない。

ここでは、味覚機能の評価は、嗅覚の評価と同様に、COVID-19患者では実質的に低下していることがわかった。味覚機能の評価は、COVID-19発症前の平均値である～91から、発症中は～24以下に低下した。

人々はしばしばレトロナス嗅覚の変化（飲食時の味覚知覚の重要な要素である）を真の味覚喪失と混同してしまうことがよく知られている。

今回の研究では、これを完全に否定することはできないが、味覚喪失を報告した人の60%が、少なくとも1つの特定の味の質の知覚の低下を報告しており、塩味が最も一般的な選択となっている。

味覚の質に関する質問はCATA（該当するものにすべてチェックを入れる）質問であり、被験者は明らかに影響を受けたと思われる味覚の質を選択できることを意味している。実際、多くの参加者が複数の味覚を選択していた。

これらのデータは、少なくとも一部の参加者が味と風味を適切に区別していたという解釈を支持するものである。

一部の参加者が一部の味の質を失ったと報告しているという観察は、個々の味の質を正しく識別し、名前を付けることの難しさを反映しているのかもしれない。

しかし、これらの可能性は今回のデータベースでは明らかにできない。嗅覚に比べて、文献にはウイルス後の味覚喪失の例は少ない。

このアンケートに回答した人の数が増え続けていることから、呼吸器疾患の種類による違いや味覚喪失の程度との関係は、今後の分析の大きな焦点になると思われる。

おそらく我々が最も驚いたのは、COVID-19による経口での化学的感受性能力の顕著な低下であろう。この減少は嗅覚と味覚について見られるほど大きくはないが、嗅覚と味覚についてはそれぞれ～89%、～76%の低下に比べ、化学的感受性については～46%の評価の低下が見られたが、それは有意なものである。興味深いことに、化学的感受性の障害は典型的には味覚と嗅覚の低下を伴うが、味覚と嗅覚の低下は正常な化学的感受性でも現れる可能性がある。

アンモニアやエタノールのような有害な化学物質の吸入で経験した鼻の化学的感受性は時々臭いと混同されている間、唐辛子やミントからのメントールからカプサイシンのような化合物への経口化学的感受性反応はほとんどない。

主に口腔、鼻、目の粘膜からの温度、痛みや振動情報を運ぶ三叉神経求心性の化学的活性化として考えられているが、口の中を含む他の体性感覚神経は、また、影響を受けることができる。

嗅覚と味覚についての知見は、嗅覚と味覚の両方についての知見と合わせて、嗅覚と味覚についての知見が得られている。嗅覚と味覚に関する我々の知見と合わせて、これらのデータは、SARS-CoV-2が3つの主要な化学感覚モダリティすべてに影響を与えることを示唆している。

そのメカニズムは明らかではなく、各化学感覚系ごとに異なる可能性がある。例えば、マウスとヒトの嗅粘膜のトランスクリプトーム研究では、嗅覚ニューロンそのものではなく、嗅覚ニューロン、ボーマン腺、小胞体細胞、幹細胞集団が、SARS-CoV-2ウイルスの細胞内への侵入に必要な受容体であるACE2を含んでいることが示唆されている。

ACE2の発現パターンは、SARS-CoV-2が舌のケラチノサイトに感染する可能性を示唆しているが、味覚や化学物質の情報を運ぶ受容体細胞や頭蓋神経がSARS-CoV-2に感染する可能性があるかどうかは不明である。このウイルスは、周囲の上皮や血管、あるいは中枢神経系の標的細胞にも感染する可能性がある。

ここで報告された評価の急激な変化に基づいて、COVID-19における嗅覚と味覚の喪失の両方がオールオア・ノーの現象であると推測される。

これが尺度の使い方によるものであることは否定できないが、化学的能力の評価の分布がほぼ長方形であることから、この説明は可能性が低いように思われる。

このことは、嗅覚について観察されたオールオアノー効果は、参加者が連続的ではなく離散的に尺度を使用したことに単純に起因するものではないことを示唆している。

嗅覚機能の自己申告は多くの研究で使用されているが、過少・過大申告のバイアスや恣意的な使用の可能性があるため、妥当性が低いとされており、全会一致では受け入れられていない。

これらの研究はすべて、自己報告による評価が完全に不正確であるとは言い難いことを示しており、特に重度の低汗症または無汗症の参加者では、70～80%の精度が報告されている。ここでは、ベースラインの化学感覚能力のよく知られている個人差、および評価尺度の使用について、異なる時点（COVID-19前とCOVID-19中）での参加者の能力を評価する被験者内デザインを使用して説明する。

我々は、絶対的な評価ではなく、2つの評価（例えば、COVID-19の前のマイナスの間）の間の差の分析を行う。能力評価の変化の妥当性の問題をよりよく扱うために、今後の研究では、これらの自己報告および想起された評価を、個人の呼吸器疾患の発症前および発症中に検証された臨床検査と比較すべきである。

 

最後に、嗅覚、味覚、化学的感受性の平均障害は、検査値に基づいてCOVID-19の診断を報告した研究参加者と、臨床評価に基づいて診断を報告した研究参加者との間で差がないことが明らかになった。しかし、臨床評価群では、臨床検査群よりも化学的感受性喪失の差が大きかった。

これは、臨床評価群には誤診された患者が含まれている可能性があり、実際には別のウイルス性疾患および／またはより軽い病型の患者が含まれている可能性があるため、診断の正確性にさらなるばらつきがあることを反映している可能性がある。

COVID-19陽性者とCOVID-19陰性だが別の呼吸器疾患を有する者との間で化学感覚能力の変化の程度が異なるかどうかを判断するには、将来の研究でこれら2つのグループ間の具体的な比較が必要となるであろう。GCCRコンソーシアムは、医療専門家、臨床医、患者擁護者、科学者がどのように協力して、急性公衆衛生上重要な大規模な画期的研究を実施できるかを示している。

本研究は、世界的なパンデミックへの緊急対応が、厳格な科学的基準とオープンサイエンスの実践を組み合わせたクラウドソーシングのイニシアチブによってどのように取り組むことができるのか、その一例を示している。

確立されたネットワーク、研究インフラ、プロトコル、知見は、COVID-19の化学感覚への影響とメカニズムに関する現在の理論に影響を与え、他の分野での将来の研究を促進する可能性を秘めている。