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www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7427755/
要旨
2019年のコロナウイルス病（COVID-19）は、世界的な健康上の脅威として浮上している。残念ながら、SARs-CoV-2ウイルスおよびその炎症性合併症に対する有効性が確立された承認済みの薬剤は非常に限られている。ワクチンの開発は活発に研究されているが、一般の人々が利用できるようになるには1年以上かかるかもしれない。特定の薬剤、例えば、デキサメタゾン、抗マラリア薬（クロロキン／ヒドロキシクロロキン）、抗ウイルス薬（レムデシビル）、およびIL-6受容体遮断モノクローナル抗体（トシリズマブ）は、COVID-19を治療するための適応外薬として、様々な組み合わせで使用されている。
エッセンシャルオイル（エッセンシャルオイル）は、抗炎症性、免疫調節性、気管支拡張性、抗ウイルス性を有することが知られており、SARC-CoV-2ウイルスに対して活性を有することが提案されている。
エッセンシャルオイルは親油性であることから、ウイルス膜を容易に透過し、膜破壊につながることが提唱されている。さらに、エッセンシャルオイルは複数の活性植物化学物質を含んでおり、ウイルスの複製の多段階に相乗的に作用し、気管支拡張や粘液溶解を含む宿主呼吸器系に好ましい効果を誘導することができる。
現在のところ、エッセンシャルオイルの抗SARC-CoV-2活性を示す試験管内試験（in vitro）研究は、コンピュータを用いたドッキング試験と数少ない。
このレビューでは、COVID-19の予防と治療におけるエッセンシャルオイルの役割について議論する。また、エッセンシャルオイルの製造業者による抗コロナウイルスの主張と同様に、エッセンシャルオイルに関連する可能性のある副作用についての議論も強調されている。
現在の知識に基づいて、ケモハーブ（エッセンシャルオイル）薬の組み合わせは、このウイルスのパンデミックと闘うためのより実行可能で効果的なアプローチである可能性がある。
序論
2019年重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）は、新たな呼吸器病原体として出現し、世界中で大規模な罹患率と死亡率の原因となっている。これは、コロナウイルス（CoV）科コロナウイルス属（Ludwig and Zarbock 2020）の1つの陽性鎖RNAウイルスによって引き起こされる。この科は4つの属からなり、そのうちα-およびβ-CoVはヒトを含む哺乳類に感染する可能性がある（Ludwig and Zarbock 2020）。
これら2つの株は、コウモリの一種であるRousettus leschenaultiaに由来すると報告されている（Lau er al)。 2010; Valencia 2020）。SARS-CoV-2はβ-CoV（Valencia 2020）と同定され、コロナウイルス病2019（COVID-19）の原因となっている。これらのウイルスは、ウイルス表面タンパク質が埋め込まれた宿主細胞由来の脂質膜に包まれている。スパイク[S]タンパク質として知られているこれらの表面タンパク質の1つは、膜から突出し、それ故に電子顕微鏡下で観察したときにウイルスに特徴的な王冠/ハロのような外観を与える、と名付けられたコロナウイルス（ラテン語の単語の意味：garland/crown）（Ludwig and Zarbock 2020）。
ウイルスが気道に侵入すると、SARS-CoV-2は気道の上皮細胞に損傷を与え、肺の汚れや粘液を除去することができなくなり、肺炎を引き起こす可能性がある。COVID-19の臨床症状としては、発熱（約99%）、悪寒、乾いた咳（約59%）、喀痰（約27%）、倦怠感（約70%）、倦怠感（約70%）、嗜眠感（約70%）などがある。約70%の症例で観察）、嗜眠、関節痛、筋痛（約35%の症例で観察）、頭痛、呼吸困難（約31%の症例で観察）、悪心、嘔吐、食欲不振（約40%の症例で観察）、下痢（約2%の症例で観察）（Yang er al)。2020）。極端な例では、患者は、IL-6およびTNF-αを含むプロ炎症性ケモカインおよびサイトカインのレベルの劇的な上昇を経験し、これは「サイトカインストーム」として知られている状態である。
これは、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、敗血症性ショック、代謝性アシドーシス、凝固機能障害、さらには死に至るまでの発症をもたらす（Yang er al)。 2020）。COVID-19に対する明確で統一された有効な治療計画はないが、個々の患者の様々な徴候や症状に応じて様々なアプローチが試みられている。
肺細胞におけるACE2受容体のグリコシル化に影響を与えること、およびSタンパク質のプライミングおよびエンドサイトーシスの阻害を介した宿主細胞へのウイルス侵入の阻害（Gao et al 2020a; Hoffmann et al 2020）、RNA依存性RNAポリメラーゼの遮断によりウイルスの複製を停止させること（Gao et al 2020b）、およびpHを上昇させることを介したウイルスの宿主細胞への侵入の阻害（Gao et al 2020a; Hoffmann et al 2020）。2020b）、および肺細胞のpHの上昇（アルカリ化）およびエンドソームの機能を阻害することによりウイルスの複製およびエンドソームの機能を阻害することは、現在研究されている薬剤がSARS-CoV-2に対して作用することが知られている数少ないメカニズムの一つである（Valencia 2020）。
回復期血漿およびIL-6Rブロッカーであるトシリズマブ（組換え抗ヒト化抗ヒトIL-6受容体モノクローナル抗体）の単独または異なるクラスの薬剤との併用もまた、臨床試験中であり、臨床的な改善が示されている（Girija er al)。 現在、SARS-CoV-2に対して利用可能なワクチンはないが、新たに配合された複数のワクチンの有効性を試験するための臨床試験が進行中である;しかしながら、これには開発に時間がかかるであろう。
Hoffmann氏らが実施した試験管内試験（in vitro）研究では、SARC-CoV-2は、肺のヒトACE2受容体と相互作用して細胞内への侵入を促進することが知られているSタンパク質のプライミングのために、細胞性セリンプロテアーゼ（TMPRSS2）に依存していることが明らかになった。本研究では、メシル酸カモスタットを用いてTMPRSS2を阻害することで、試験管内試験（in vitro）試験で細胞の感染を抑制することが示された。
さらに、SARC-CoV-2ウイルスはまた、エンドソームシステインプロテアーゼであるカテプシンBおよびL（CatB/L）をSタンパク質のプライミングに利用することも明らかにされた（Hoffmann er al)。 Wangらは、SARC-CoV-2（2019-nCoV）の臨床分離物を用いて、FDA承認の5つの薬剤、すなわちリバビリン、ペンシクロビル、ニタゾキサニド、ナファモスタット、クロロキン、および2つのよく知られた広スペクトル抗ウイルス薬であるレムデシビル（GS-5734）およびファビピラビル（T-705）の抗SARC-CoV-2の有効性を評価した。
アフリカ緑猿腎臓細胞（Vero E6）を、これらの薬剤の異なる濃度の存在下でSARC-CoV-2に曝露した。細胞上清中のコピー数推定によりウイルス負荷を定量するためにRT-PCR法を用いた。これらの薬剤のうち、アデノシンアナログであるレムデシビルおよびクロロキンは、アフリカ緑猿腎臓細胞（ベロE6、両薬剤）およびヒト肺癌細胞（Huh-7、レムデシビルのみ）のSARC-CoV-2による感染をブロックするのに非常に有効であることが見出された（Wang et al 2020）。
クロロキン（クロロキン）およびヒドロキシクロロキン（ ヒドロキシクロロキン）は、初期エンドソーム（EE）からエンドリゾソーム（EL）へのSARS-CoV-2の輸送を阻害することにより、ウイルスゲノムの放出をブロックすることが示されている。
さらに、クロロキンはエンドソームのpHを上昇させることが知られており、その結果、エンドソームの成熟を阻害し、最終的にはSARC-CoV-2の輸送および放出に失敗する。 ヒドロキシクロロキンはまた、COVID-19患者におけるプロ炎症性サイトカインの産生を停止させることも提案されている（Liu et al 2020）。
精油（エッセンシャルオイル）は、モノテルペン、セスキテルペン、およびフェニルプロパノイドを含む多様なクラスの揮発性フィトケミカルの複雑な混合物からなる。数多くの研究者がエッセンシャルオイルの抗菌、抗真菌、抗酸化、抗ウイルス特性を研究していた。これらのエッセンシャルオイルは、インフルエンザウイルス（IFV）、ヒトヘルペスウイルス（HSV）、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、黄熱病ウイルス、および鳥インフルエンザなどの多種多様なウイルスに対して活性であることが分かっている（MaおよびYao2020）。
HSV（-1および-2）は、ヒトにおいて多くの生命を脅かす疾患を引き起こすことが知られており、免疫不全患者における死亡率の主要な原因の一つである。HSV-1は口腔内や表皮の病変を主に引き起こし、HSV-2は性感染症の一つである性器ヘルペスを引き起こす。Schnitzlerらが行った試験管内試験（in vitro）研究では、レモンバームオイルがHSV-1およびHSV-2ウイルスのペスト形成を用量依存的に抑制することが示された。
さらに、より高い濃度では、それはウイルス感染性をほぼ完全に廃止した（Schnitzler et al 2008）。illicium verum、Melaleuca alternifolia、Leptospermum scoparium、およびMatricaria recutitaから得られたエッセンシャルオイルを用いた前処理は、アシクロビル感受性および耐性HSV染色体の感染力を阻害することが明らかになり、エッセンシャルオイルの抗ウイルス性が非常に高いことが示された（Schnitzler er al)。 様々な植物種から得られたエッセンシャルオイルの液状および蒸気状の抗IFV特性を試験管内試験（in vitro）技術を用いて研究した。
シトラス・ベルガミア、ユーカリ・グロブルス、およびそれらの単離された化合物であるシトロネロールとオイゲノールから得られたエッセンシャルオイルの蒸気は、迅速な抗IFV作用を示した。一方、液体の形態では、Cinnamomum zeylanicum、Citrus bergamia、Cymbopogon flexuosus、およびThymus vulgarisから得られたエッセンシャルオイルは、他のものと比較して、3.1 µL/mLで100%の阻害活性を示すなど、より優れた抗IFV作用を示した。また、蒸気状のエッセンシャルオイルは上皮細胞の単分子膜に対しても安全であることが判明した。
研究は、蒸気形態のエッセンシャルオイルは、インフルエンザに苦しんでいる人々に利益をもたらす可能性があると結論づけた（VimalanathanおよびHudson 2014）。オレガノから得られるカルバクロールおよびその異性体チモールは、HIV-1エンベロープ膜からのウイルスコレステロールの枯渇を介してウイルス宿主細胞の融合を阻害することが示されており、このようにして宿主系へのウイルスの侵入をブロックしている（Mediouni et al 2020）。
エッセンシャルオイルの親油性のために、これらはウイルスエンベロープの脂質二重層にインターカレートする可能性を持っている。その後、膜の流動性が変化し、高濃度では膜が破裂することさえある（Wink 2020）。エッセンシャルオイルが抗ウイルス作用を誘導する主なメカニズムは、遊離ウイルスへの直接作用、ウイルスの付着、浸透、細胞内複製、宿主細胞からの放出に関与するステップの阻害、および重要なウイルス酵素の阻害である(Ma and Yao 2020; Schnitzler er al)。 2010)。
エッセンシャルオイルの多様な抗ウイルス作用を考慮して、COVID-19に対する有効な治療法として、エッセンシャルオイルの製造者／供給者によって様々な主張がなされてきた。これに関連して、エッセンシャルオイルの抗SARC-CoV-2効果を確認するための研究活動が行われてきた。今回のレビューでは、COVID-19に対するエッセンシャルオイルの有益な効果について、利用可能な科学的情報をまとめた。
検索方法
研究の選択基準
今回のレビューでは、COVID-19の予防・治療に寄与すると考えられる精油について、正確かつ包括的な情報を提供している。利用可能なすべての情報は、PubMed (www.pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)、ScienceDirect (www.sciencedirect.com)、Google Scholar (www.googlescholar.com)、SciELO (SciELO) (www.scielo.org)、Cochrane library (www.cochranelibrary.com/)、臨床試験データベース (www.clinicaltrials.gov)を含むさまざまな科学的情報源の電子検索によって収集された
。研究データベースは、伝統的に使用されている精油の抗 SARC-CoV-2 特性を対象とした査読付き学術誌、書籍、論文、学位論文、各種特許、補足報告書を網羅している。著者らは、関連する研究を見つけるために、以下のキーワードを選択した。”精油」、「抗ウイルス」、「COVID-19」、「SARC-CoV-2」、「気管支拡張」、「免疫調節」、「抗炎症」、「コロナウイルス」。これらの用語は単独で、またはブール演算子（”and”、”or”、”not”）を用いて組み合わせて使用された。
SARC-CoV-2に対する抗ウイルス活性が科学的に確立された試験管内試験（in vitro）、ドッキングモデル、または臨床試験での抗ウイルス活性を有する精油を報告対象として選定した。他のウイルスに対する抗ウイルス活性を有し、SARC-CoV-2に対する科学的根拠がないエッセンシャルオイルは除外された。
結果と考察
エンベロープされたウイルスは精油に敏感に反応することが知られており（Schnitzler et al 2010）、この研究の基礎となった。
ユーカリ油
ユーカリ（Eucalyptus globulus）から得られるエッセンシャルオイルは、伝統的に咽頭炎、気管支炎、副鼻腔炎を含む様々な呼吸器疾患の治療に使用されている。ユーカリ油とその活性成分である1、8-シネオールは、異なる薬剤によって誘発される気道の平滑筋収縮を減少させることにより、筋弛緩効果を示すことが示されている（Bastos et al 2009; Coelho-de-Souza et al 2006）。
さらに、臨床研究では、シネオール（ユーカリから抽出されたもの）の吸入は、抗炎症作用（サイトカインの放出を阻害することで）と鎮痛作用を示すことが示されており、したがって、COPDや喘息患者に効果的に使用することができる（Juergens er al)。 ユーカリ油は、包帯型ムンプスウイルス（MV）および単純ヘルペスウイルス（HSV-1およびHSV-2）を含む様々なウイルス株に対して試験管内試験（in vitro）抗ウイルス活性を有することが報告されている（Lau er al)。
Brochotらはまた、ユーカリ精油とその活性成分である1、8-シネオール（ユーカリプトール）のインフルエンザA（H1N1）ウイルスに対する抗ウイルス活性を試験管内試験（in vitro）アッセイで報告している。精油と1、8-シネオールの両方が、遊離インフルエンザAウイルスを不活化し、ウイルスのエンベロープ構造を破壊することが提案された(Brochot er al)。 2017)。1、8-シネオールはまた、HSV-2ウイルスに対してマウスを保護することも示されている（Bourne et al 1999）。
呼吸器系ウイルスに対するユーカリ油およびユーカリプトールの抗ウイルス活性を確立したことから、複数の研究者が、試験管内試験（in vitro）アッセイおよび分子ドッキング技術を用いて、SARC-CoV-2に対するユーカリ油およびその有効成分の抗ウイルス効果を探索することを試みてきた。Sharma氏らは、分子ドッキング技術を用いて、ユーカリ油の有効成分の1つであるジェンソンのウイルスプロテイナーゼ（Mpro/3CLpro）に対する効果を調べた。
得られたデータは、ジェンセンノンがALA7、PRO52、TRP207、LEU29、TRY126、およびPRO184との疎水性相互作用、M4、V18、L30、D10、およびT16との水素結合相互作用、およびLYS3、ASP34、ARG38、およびHIS163とのイオン性相互作用を介してMproと複合体を形成することを示した（Sharma and Kaur 2020a）。Sharmaらはまた、ユーカリ油のもう一つの活性成分である1、8-シネオール（ユーカリプトール）の抗プロテイナーゼ効果を分子ドッキング技術を用いて予測した（プレプリント）。
得られたデータは、1、8-シネオールがMproと結合し、ウイルスの繁殖を阻害することを示している。Mpro/ユーカリ油複合体は、それぞれ疎水性相互作用、水素結合相互作用、および強いイオン性相互作用を形成することが示された（Sharma and Kaur 2020b）。しかし、ジェンソン/1、8-シネオールのSARC-CoV-2プロテイナーゼに対する有効性を確認するためには、試験管内試験（in vitro）酵素アッセイや動物モデルが必要であることが示唆されている。これら2つの化合物のうち，1、8-シネオールは様々な呼吸器疾患に対する薬理学的効果がより広範囲に研究されている（Juergens er al)。
1、8-シネオール（ユーカリプトール）は、Vicks VapoRub™の成分の一つであり、鼻に塗布したり、温水中の蒸気として吸入したりすると、鼻の鎮痛効果があることが知られている。
Juergens氏らは、ステロイド依存性気管支喘息患者を対象に、1、8-シネオールの有効性を確認するために二重盲検臨床試験を実施した。長期試験のデータによると、1、8-シネオールを投与された喘息患者では、プラセボ対照群に比べてステロイド投与量が36%減少した。1、8-シネオールは重度の喘息患者において、気管支抗炎症作用があることが示唆されている(Juergens er al)。 2003)。
最近のレビューでは、ドイツで行われた、鼻副鼻腔炎、気管支炎、COPD、および喘息を含む急性および慢性呼吸器疾患を有する患者を対象とした多数の多施設、二重盲検、および無作為化臨床試験において、ユーカリプトール（1、8-シネオール）の好ましい安全性および有効性プロファイルがそれぞれ強調されている（Juergens et al 2020）。
Meradらが行った研究では、COVID-19陽性患者のほぼすべてが肺の異常を有することが示されている。SARS-CoV-2に対する異常で過活動性の炎症反応は、COVID-19患者における疾患重症度および死亡の主要な原因であることが提案されている。この過活動性炎症状態は、循環サイトカインレベルの上昇、深遠なリンパ球減少症、および肺および心臓、脾臓、リンパ節、腎臓を含む他の臓器における実質的な単核細胞浸潤と関連している。
患者で観察された全身性サイトカインプロファイルは、IL-6、IL-7、および腫瘍壊死因子（TNF）などのサイトカインおよび他の多くの炎症性プロサイトカインの産生の増加を示した（MeradおよびMartin 2020）。肺の炎症および感染症に応答して単球およびマクロファージのリクルートに対するユーカリ油およびユーカリ油処理の効果を研究するために、様々な試験管内試験（in vitro）およびex vivo研究が実施された。
これらの研究のデータは、ユーカリ油とその有効成分であるユーカリプトールの両方の顕著な免疫調節特性を実証している。両方の処置は、単球およびマクロファージからのプロ炎症性サイトカインの放出を減少させたが、それらの貪食性は止められなかった（Juergens et al 2020; SadlonおよびLamson 2010）。
ユーカリプトールはまた、粘液溶解性および気管支拡張性を有することが知られている(Juergens er al)。 2020)。興味深いことに、ユーカリ油はまた、殺菌特性を有し、様々な器具やフィルター装置上のウイルスの増殖を抑制することが示されている（Usachev et al 2013）。
以上のように、前臨床試験と臨床試験の両方から得られたデータは、ユーカリ油とその有効成分であるユーカリプトールがCOVID-19の予防と治療に有望な治療法であることを示している。したがって、この点では、さらなる研究が緊急に必要とされている。
ガーリックオイル
ニンニクは古くから風邪やインフルエンザなどの感染症の治療薬として使用されていた。ガーリック精油をGC-MS法で化学分析した結果、18種類の化合物が同定され、そのうちアリルジスルフィド（28.4%）、アリルトリスルフィド（22.8%）、アリル（E）-1-プロペニルジスルフィド（8.2%）、アリルメチルトリスルフィド（6.7%）、ジアリルテトラスルフィド（6.5%）がガーリック精油の主成分として同定された。
17種類の化合物について、ACE2タンパク質およびSARC-CoV-2のウイルスメインプロテアーゼ（Mpro/6LU7）に対する活性を調べた。ACE2はウイルスの宿主細胞への侵入に関与し、Mproはウイルスの複製に関与している。
研究された17の化合物はすべて、ウイルスプロテアーゼと同様に宿主タンパク質（ACE2）との相互作用を示し、ニンニク油がCOVID-19患者を治療するために大きな可能性を持っていることを示した（Thuy er al)。 ウイルス誘発性酸化ストレスは、ウイルスのライフサイクルだけでなく、ウイルス性疾患の発症においても重要な役割を果たしている。
これは、核内因子エリスロイド2p45関連因子2（Nrf2）を含む宿主抗酸化経路の活性化につながる（Lee 2018）。Nrf2転写因子は、抗ウイルス作用に関与する様々な遺伝子の発現を制御することが知られている（McCord et al 2020）。McCordらが行った研究では、PB125®化合物による強力なNrf2活性化が、ヒト肝臓由来HepG2細胞におけるACE2およびTMPRSS2 mRNA発現をダウンレギュレートしたことが示された。
これらのタンパク質はいずれも、SARS-CoV-2の宿主細胞への侵入に重要な役割を果たすことが知られている。さらに、ヒト初代肺動脈内皮細胞をPB125®で処理すると、COVID-19の重症化に伴う「サイトカインストーム」で同定されたサイトカインの大部分の発現を制御する36の遺伝子がダウンレギュレーションされた。
著者らは、Nrf2の活性化がCOVID-19患者のサイトカインストームの強度を有意に減少させる可能性を示唆した（McCord et al 2020）。ニンニクの活性成分の1つであるジアリルスルフィド（DAS）は、肺MRC-5細胞においてNrf2の活性化を誘導することが示されている。
核への転座後の活性化されたNrf2は、p38/ERKシグナリング経路を誘発し、したがって、酸化ストレス誘発肺損傷を予防することが示唆されている（Ho et al 2012年;Patel et al 2018）。
したがって、これらのドッキングおよび試験管内試験（in vitro）研究に基づいて、ニンニク精油およびその単離された成分、特にDASは、ウイルスの宿主細胞への侵入を防止するだけでなく、犯人プロ炎症性サイトカインの分泌を減少させる分子抗酸化経路を活性化する可能性を有することが提案されている。
E，E）-α-ファルネセン、（E）-β-ファルネセン、及び（E，E）-ファルネソール
Silva氏らが行った研究では、主要なウイルスプロテアーゼ（Mpro）、エンドリボヌクレアーゼ（SARS-CoV-2 Nsp15/NendoU）を含む異なるSARC-CoV-2タンパク質に対する171種類の精油成分の効力をスクリーニングした。分子ドッキング技術を用いて、ADP-リボース-1-ホスファターゼ（SARS-CoV-2 ADRP）、RNA依存性RNAポリメラーゼ（SARS-CoV-2 RdRp）、スパイクタンパク質（SARS-CoV-2 rS）、およびヒトアンジオテンシン変換酵素（hACE2）タンパク質を作製した（Silva er al)。 2020).
スクリーンされた171の化合物のうち、(E、E)-α-ファルネセン、(E、E)-ファルネソール、および(E)-ネロリドールは、SARS-CoV-2 Mproとのより良好な結合を示し、これらの精油成分が単独でおよび混合物で与えられた場合、ウイルスの複製を阻害することができることを示した。SARS-CoVのエンドリボヌクレアーゼである非構造タンパク質15（Nsp15）は、ウイルス感染の成功に必要である（Bhardwaj er al)。
(E、E)-α-ファルネセン、(E)-β-ファルネセン、(E、E)-ファルネソール、および(E)-ネロリドールは最高の結合スコアを示した。RNA複製はRNAウイルスのRNA依存性RNAポリメラーゼ（RdRp）によって触媒され、ウイルスの複製に重要なステップであり、したがって、抗ウイルス化学療法の実行可能なターゲットとなっている（Shuai er al)。 RdRpに対する最高のドッキングスコアは(E、E)-ファルネソールで得られた。
SARS-CoV-2スパイクタンパク質は、宿主細胞上に存在するアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）タンパク質との相互作用を介してウイルス細胞のヒト細胞への付着を助け、この界面は、SARS-CoV-2 rSのヒト呼吸器細胞への結合を防止するための有望なターゲットとなっている（Zhang er al)。
ヒトACE2との最も良好な結合は、α-ブルネセン、エレマンチン、(E、E)-α-ファルネセン、(E)-β-ファルネセン、(E、E)-ファルネソール、(E)-ネロリドール、β-セスキペランドレン、および(Z)-スピロエーテルでそれぞれ観察された。
SARS-CoV-2スパイク蛋白質の場合、(E)-酢酸シンナミル、エレマンチン、(E、E)-α-ファルネセン、(E、E)-β-ファルネセン、(E、E)-ファルネソール、ギ酸ゲラニルでは、それぞれ比較的良好な結合が観察された。
全体として、(E、E)-α-ファルネセン、(E)-β-ファルネセン、(E、E)-ファルネソールは、標的タンパク質とのより良好な結合力を示した。これらの植物化学物質は、COVID-19の治療に使用することができる様々な植物から得られる精油中に可変量で存在するが、確立された前臨床試験および臨床試験からのデータが必要である。
アネトール、シンナムアルデヒド、カルバクロール、ゲラニオール、酢酸シンナミル、L-4-テルピネオール、チモール、およびプレゴネ
Kulkarni氏らが行ったin silico研究では、SARC-CoV-2のスパイク（S）タンパク質のS1（受容体結合ドメイン、RBDとも呼ばれる）サブユニットを阻害するために、多様な植物科に存在する様々なエッセンシャルオイルの有効性が評価された。S1タンパク質は、宿主ACE2受容体との相互作用に関与していることが知られている。
in silico試験の結果、評価されたエッセンシャルオイルの中で、アネトール、シンナムアルデヒド、カルバクロール、ゲラニオール、シンナミルアセテート、L-4-テルピネオール、チモール、ピュレゴンがSタンパク質のS1サブユニットを阻害する可能性が高いことが明らかになった。シンナムアルデヒドは、他の化合物と比較して、より好ましい結合特性を有することが判明した（Kulkarni er al)。
Elfikyによって行われた別の分子ドッキング研究は、COVID-19およびSARS CoV RNA依存性RNAポリメラーゼ（RdRps）に対するシンナムアルデヒドおよびチモキノンの活性を評価した。得られたデータは、両化合物がRdRpsとの結合親和性が低いことを示した（Elfiky 2020）。合わせて、シンナムアルデヒドは、SARC-CoV-2の付着をブロックする可能性があることが提案されている。
しかしながら、これを確立するためには、さらなる試験管内試験（in vitro）および生体内試験（in vivo）での研究が必要である。リポ多糖（LPS）誘発急性肺損傷（ALI）マウスモデルにおけるシンナムアルデヒドの保護効果は、Huangらによって評価された。シンナムアルデヒドを投与すると、マウスの肺湿乾比と肺水腫が顕著に減少することが示された。
また、シンナムアルデヒドは気管支肺胞液中の好中球、マクロファージ、総細胞数を有意に抑制した。シンナムアルデヒドでの治療は、TNF-α、IL-6、IL-13およびIL-1βなどの炎症性サイトカインのレベルをそれぞれ減少させた（HuangおよびWang 2017）。
このデータは、上記のin silico研究の所見と共に、COVID-19におけるシンナムアルデヒドの有益な役割の可能性についての手掛かりを与えるが、その有効性を確立するためには、詳細な試験管内試験（in vitro）および生体内試験（in vivo）研究が必要である。
オイゲノール、メントール、およびカルバクロール
Silvaらは、分子ドッキング技術を用いて、エッセンシャルオイルの主要成分であるオイゲノール、メントール、およびカルバクロールのSARC-CoV-2の標的となる様々なタンパク質に対する抗SARC-CoV-2効果をスクリーニングした。
ドッキングスコアは、これらの化合物が、それぞれSARC-CoV-2スパイクタンパク質、メインプロテアーゼ（Mpro）、RNA依存性RNAポリメラーゼおよびヒトACE-2タンパク質に対して結合親和性を有することを明らかにした（Silva er al)。
Kumarらによって実施された別のin silico研究は、SARC-CoV-2メインプロテアーゼ（Mpro）に対するカルバクロールの結合能を評価し、それがMproを阻害する可能性を有し、従ってウイルス複製を停止させることができることを示した（Kumar et al 2020）。
メンソールを豊富に含む植物抽出物は、何世紀にもわたって呼吸器系疾患の治療のためにアジアの伝統医学で使用されてきた。メンソールは、三叉神経終末に位置する寒さに敏感な受容体（CMR1）との特異的な相互作用により、鼻炎に伴う鼻づまりや慢性閉塞性肺疾患に伴う呼吸困難の感覚を緩和することが報告されている（Eccles 2003）。
また、メントールはラットモデルにおいて、胃腸保護、抗炎症、免疫調節特性を有することが示されている。メントールによる治療は、治療されたラットにおいて、プロ炎症性サイトカイン、すなわちインターロイキン-1、インターロイキン-23、および腫瘍壊死因子-α（TNF-α）のレベルを有意に低下させることが見出された（Bastaki er al)。 2018; Rozza er al)。 2014）。
オイゲノールは、それぞれHSV-1およびHSV-2に対して抗ウイルス活性を有することが示されている（BenenciaおよびCorrèges 2000）。加えて、それは抗炎症特性を有し、リポ多糖類（LPS）誘発急性傷害から肺を保護することが示されている。
オイゲノールによる治療はまた、肺への白血球のリクルートを抑制し、プロ炎症性サイトカイン（IL-6およびTNF-α）の発現をダウンレギュレートすることが判明した（Barboza et al 2018）。
Gamesらが実施した生体内試験（in vivo）試験では、エラスターゼ誘発性肺気腫マウスモデルにおいて、カルバクロールを含む3つの化合物の効果を評価した(Games et al 2016)。その結果、カルバクロールの投与により、気管支肺胞の肥大、マクロファージのリクルート、気管支肺胞液中のIL-1β、IL-6、IL-8、IL-17のレベルが低下することが示された。
また、カルバクロールを投与したマウスでは、肺炎や肺気腫が対照群に比べて有意に減少した。さらに、カルバクロールは、HSV-1、アシクロビル耐性単純ヘルペスウイルス1型、ヒト呼吸器合胞体ウイルス（HRSV）およびヒトロタウイルス（RV）に対して抗ウイルス活性を有することも報告されている（Kamalabadi et al 2018; Pilau et al 2011）。
要約すると、in silicoおよび生体内試験（in vivo）動物モデルのデータは、COVID-19の治療におけるオイゲノール、メントールおよびカルバクロールの潜在的な役割についての手掛かりを与えるが、これらのエッセンシャルオイルの抗SARC-CoV-2効力を評価するための更なる研究が必要である。図1は、これらのエッセンシャルオイルの宿主呼吸器系およびウイルスと宿主の肺細胞に対する効果を示している。
図1
エッセンシャルオイルの抗SARC-CoV-2作用とその補完的なヒト呼吸器への作用の提案
エッセンシャルオイルのメーカー/販売者の主張と現在の研究の限界
精油とその有効成分の抗SARC-CoV-2能力に関する予備的な科学的証拠の断片が出現した後、様々な精油販売会社や抽出会社が自社の精油含有製品のCoVID-19に対する有効性を主張していた。これらの主張は直ちに米国食品医薬品局（FDA）などの当局から注目され、これらの主張を持つ精油を販売している企業に警告書が発行された。
米国医薬品評価研究センター（Center for Drug Evaluation and Research、 USA）からある企業に警告書（MARCS-CMS 605752）が出され、ユーカリ種、シナモン、クローブ、乳香、ジンジャー、グレープフルーツ、レモングラス、ローズマリー、ティーツリー、ラベンダーから得られた精油の抗コロナ効果に関する資料の撤回を求められた。
別の警告書(MARCS-CMS 607753)は、「ノーベルローレル」という名前の製品の免疫増強と抗コロナ作用を含む抗ウイルス作用を主張する会社に発行された。これらの販売者以外にも、FDAは診断薬などについて虚偽の主張をしている様々な企業に対して書簡を発行している(https://www.fda.gov/consumers/health-fraud-scams/fraudulent-coronavirus-disease-2019-COVID-19-products)。
精油の使用に関連したもう一つの問題は、過敏症反応である。ピネンやリナロールを含む精油は、アレルギー患者の季節性喘息や鼻炎を含む多種多様な呼吸器合併症を引き起こすことが知られている（Gibbs 2019）。さらに、一部の個人は、エッセンシャルオイルの特定の成分に対して過敏性／アレルギー性であり、曝露時に接触性皮膚炎を含む広範囲のアレルギー反応を発症する可能性がある（Burfield 2000）。
結論と今後の推奨事項
CoVID-19は、世界的な健康に対する非常に深刻な脅威として浮上している。残念ながら、SARC-CoV-2とその炎症性合併症に対する有効性が臨床的に示されている薬剤は非常に少ない。現在，さまざまな用途が記載されている薬剤が，支持療法としてさまざまな組み合わせで試されている。
精油には抗炎症作用、抗酸化作用、免疫調節作用、抗ウイルス作用があることが知られており、SARC-CoV-2に対する活性が提案されている。しかしながら、これらの精油に関する既存の情報は非常に予備的なものであり、クレームの大部分は、コンピュータ支援ドッキングおよび予備的な試験管内試験（in vitro）研究から得られたデータに基づいている。
この点で、SARC-CoV-2に対する精油の安全な投与量と臨床的有効性を確立するためには、十分に計画された試験管内試験（in vitro）試験および生体内試験（in vivo）試験が必要である。さらに、エッセンシャルオイルの複数の薬理学的特性を考慮すると、このウイルス性疾患とそれに伴う合併症と闘うために、薬物動態学的および薬力学的特性が確立されているエッセンシャルオイルを合成薬と併用するアプローチが提案されている。