COVID-19とヒトの自然免疫システム

強調オフ

自然免疫

サイトのご利用には利用規約への同意が必要です

COVID-19 and the human innate immune system

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7885626/

Published online 2021 Feb 16

Joachim L. Schultze1,2,3,∗ and Anna C. Aschenbrenner1,2,3,4

要旨

重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)の人類への侵入は,医療上および経済上の重大な危機である。SARS-CoV-2に対抗するためには、人間の免疫システムの最初の防御ラインである自然免疫が中心的な役割を果たしている。ここでは、ヒトの自然免疫系とSARS-CoV-2との相互作用についての概念的枠組みを示し、パンデミックの最初の年に得られた臨床観察結果と実験的知見を結びつける。SARS-CoV-2によって引き起こされるコロナウイルス感染症2019(COVID-19)で観察された不均一な疾患経過の主な原因は、ヒトの自然免疫系成分のばらつきであるという証拠をレビューする。COVID-19を標的とした診断マーカーや治療戦略を開発するためには、自然免疫に関与する細胞や可溶性メディエーターに観察される病態生理学的メカニズムをより深く理解することが必要である。しかし、そのためには、今のところ遅れている事象の因果関係を考慮した追加研究も必要である。

キーワード

COVID-19,SARS-CoV-2,パンデミック、自然免疫、インターフェロン、ウイルス性敗血症、免疫抑制細胞、単球、顆粒球、遺伝学、訓練された免疫

はじめに

重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)(Kim et al 2020,Wu et al 2020,Yao et al 2020,ZhangとHolmes 2020)によって引き起こされる新型コロナウイルス感染症(COVID-19)(Berlin et al 2020,Gandhi et al 2020)は、かなり異質な疾患であると言える。疾患の経過は、主に無症状で軽度の経過から、症状のある患者の10~20%に見られるより重度で重篤な経過まであり、多くの異なる器官系が様々な組み合わせで関与し、症状が変化するため、致死的なリスクがかなりある(Gupta er al 2020)(Box 1 )。

このような疾患の不均一性には、ウイルス自体、環境、および宿主が関与している可能性がある(Morens and Fauci, 2020)。パンデミックの最初の9ヶ月間に得られた何千ものウイルスの配列から、これまでに確認された数多くの変異(Candido et al 2020,Oude Munnink et al 2020)は、ウイルスの遺伝子の多様性、遺伝子の進化、感染性の変化、または共病因が、感染性や致死性に寄与している可能性を示唆しているが、COVID-19で観察された疾患の不均一性にはあまり寄与していない。

多くの変異は感染力を低下させるが、SARS-CoV-2のスパイクタンパク質のウイルス変異株D614Gは感染力を増加させた(Li er al 2020)。最近、イギリス(B.1.1.7)と南アフリカ(B.1.1.351)で出現した2つのクローンも同様に感染力を高めていた。しかし、全体的に見て、病気の不均一性にウイルスが主に関与しているという証拠はほとんどなく、病気の経過や転帰に影響を与える要因としては、宿主環境が残されている。

季節性、その他の自然災害、環境悪化、公衆衛生インフラの質、国家機関によるガバナンスなどの環境要因が社会全体の疾病負担に影響を与えるという証拠はあるものの(Han er al)。 SARS-CoV-2に対するT細胞やB細胞による長期にわたる適応免疫が広く存在していないことを示唆している(Morens and Fauci, 2020)。これは 2009年のインフルエンザ・パンデミックでは、高齢者の発症率が非常に低かったことと対照的であり、同様のインフルエンザ・ウイルスに以前からさらされていたため、集団レベルで部分的に防御されていたことを示している(Xu er al)。

このように、パンデミックしているコロナウイルスに対する適応免疫反応による相互防御が、若年層の軽度な疾病経過の一因となっている可能性がある(Lipsitch et al 2020)。SARS-CoV-2に対する効果的な免疫反応は、顆粒球、単球、マクロファージなどの自然免疫系(Box 1)と、T細胞やB細胞などの適応免疫系(SARS-CoV-2に対する適応免疫についてはSette and Crotty [2021]を参照)という、免疫系の両輪を必要とする。

病気の重症度や転帰の決定における自然免疫系の役割は、最近の遺伝学的知見(van der Made et al 2020;Severe COVID-19 GWAS Group et al 2020;Zhang et al 2020a)ウイルスタンパク質と宿主因子との相互作用マップ(Gordon et al 2020)または高解像度の単一細胞オミックス分析(Chua et al 2020;Schulte-Schrepping et al 2020)によって支持されている。

ここでは、自然免疫系に重点を置いてパンデミックの脅威の宿主とウイルスの相互作用を決定するための概念的枠組みを提供し、COVID-19における自然免疫系に関する重要な知見を強調し、最も優先される未解決問題に関するさらなる研究の道筋を提案する。

BOX1

疾患の重症度、自然免疫系、システム医療の定義
COVID-19の疾患重症度カテゴリー。各国のカテゴリーに加えて、WHOの疾患重症度カテゴリーが広く使われている。ここでは、軽症、中等症(主に肺炎を特徴とする)重症(重度の肺炎を伴う)重症(急性呼吸窮迫症候群[ARDS]および/または敗血症および/または敗血症性ショックを伴う)を主なカテゴリーとしている。特に重症・重篤な疾患では、急性肺塞栓症、急性冠症候群、急性脳梗塞、ギラン・バレー症候群などの多くの合併症が報告されている。自然免疫系、自然免疫細胞、そして自然免疫。免疫系は、Tリンパ球やBリンパ球などの適応免疫系と、顆粒球、単球、マクロファージ、NK細胞などの自然免疫系に分けられるが、その他にも樹状細胞、自然リンパ系細胞、マスト細胞など多くの自然免疫系細胞が存在する。すべての生物種の大部分は自然免疫系を持っているが、従来の適応免疫系は顎のある脊椎動物に限られている。ほとんどの免疫反応には、自然免疫系と適応免疫系の両方が関与しており、それぞれ自然免疫と適応免疫を引き起こすが、免疫反応に両腕がどの程度採用されるかは、刺激によって異なる。

システム医学。この総説では、システム生物学的アプローチを医学研究や診療に導入することをシステム医学と呼んでいる。例えば、COVID-19のような疾患における免疫系などの器官系の役割に関する仮説は、(I)臨床研究、(II)計算機によるマルチスケールモデリング、(III)集団および個々の患者レベルでの(1)発症メカニズム、(2)疾患の進行と寛解、(3)治癒と疾患の拡大、(4)治療効果と有害事象の実験的検証、という繰り返しの循環プロセスによって答えが導き出される。システム医学の目標を達成するためには、高解像度、ハイスループット、ハイコンテントの技術、特にオミックス技術がよく使われる。システム医学の長期的な目標は、患者の健康に測定可能な改善をもたらすことである。

宿主の免疫反応とウイルスの相互作用の概念化

現在のパンデミックを完全に生物学的な観点から見て、人類の大部分がコロナウイルスファミリーの他のウイルスに対して広範な交差反応を起こさないと仮定すると(Braun et al 2020,Grifoni et al 2020,Mateus et al 2020)SARS-CoV-2のヒト集団への導入は、過去100年間で最大の進化的出来事の1つである(Morens and Fauci 2020,Morens et al 2020)。このような進化の実験において、自然免疫系は、SARS-CoV-2に対する防御において非常に特別な役割を割り当てられなければならない(Amor et al 2020;Mantovani and Netea 2020;Vabret et al 2020)。自然免疫の重要な部分は、ウイルスに感染した細胞の自律的な反応であり、これは、ウイルス侵入のための受容体および共受容体の生物学に影響され(Hoffmann et al 2020,Wu et al 2020,Yao et al 2020)また、ウイルスのライフサイクルを決定するすべての細胞メカニズムに影響される(Cyranoski 2020)。SARS-CoV-2パンデミックでは、ウイルスは遺伝子変異株の群れとしてヒト集団に遭遇し、感染とウイルス複製のプロセスはまだ大きな遺伝子変化を受けている可能性があり、それによって特定のウイルス変異株が進化上の優位性を獲得する可能性がある。これらのプロセスは本格化しており、より多くの人が感染すると加速する(Callaway, 2020; Cyranoski, 2020; Korber er al)。 したがって、感染者をモニターして、主に感染細胞や隣接する自然免疫細胞との初期の相互作用によって引き起こされる、ウイルスに対する免疫反応のごく初期の段階で、潜在的な変化がないかどうかを確認することが重要になる。

概念的には、宿主の重要な防御機構を考慮する際には、新しいウイルスが種と最初に相互作用する際に関連する可能性のあるすべてのパラメータを考慮することが重要だ(図1)。ウイルスと宿主の間の相互作用のほとんどのステップは、相互作用の結果を記述するために必要な属性またはパラメータの正規分布に従うことを念頭に置くと、臨床的に観察される疾患の経過が非常に不均一であることは全く驚くべきことではない(Berlin et al 2020;Gandhi et al 2020)。例えば、感染細胞によるインターフェロン応答の誘導は、低、中、高応答者を含む集団において正規分布に従うかもしれないが、それによって異なる大きさの細胞応答が誘発され、その結果、非常に異なる下流効果(例えば、自然免疫系において)が生じる。図1では、ヒト集団の中で、環境的要因と遺伝的要因の両方により、特に不均一な結果になりやすいと思われる重要な自然免疫機構を示している。したがって、感染性、ウイルスの拡散、病気の経過、さらには長期的な転帰に対する自然免疫系の役割を明らかにするための取り組みにおいて、これらの機構に注目すべきである。自然免疫系とウイルスの相互作用をこのように概念化することで、最初に最も重要なステップに焦点を当てることができ、その後、大規模な研究で検証することができると考えている。

図1 宿主の免疫反応とウイルスの相互作用を概念化したもの

自然免疫に重点を置いた病態生理に影響を与える5つのフェーズの疾患の軌跡に沿って提案された研究分野。特定の分野に取り組むために適用することが示唆されている方法論は、色分けされた円で表されている。これらは、COVID-19に関する既報の研究で頻繁に用いられている方法を反映している。これはほんの一例であり、完全なものであるとは言えない。全体的なコンセプトは、適応免疫系や他の器官系にも拡張可能である。CyTOF, cytometry by time of flight, mass cytometry; ELISA; OLINK, plasma proteome by proximity extension assay; scRNA-seq, single-cell RNA sequencing; seq, sequencing; WGS, whole genome sequencing.

これから説明するように、仮説主導型のシステム医学的アプローチ(Box 1)は、ウイルスと宿主の免疫系との相互作用における最も重要かつ可変的なステップを迅速に明らかにし、それをさまざまな臨床表現型に結びつけることで、患者のより良い層別化を可能にし、治療法の導出を促進する可能性が非常に高いと言える(Rajewsky et al 2020)。

SARS-CoV-2の侵入口

宿主の自然免疫反応の主な決定要因は、ウイルスのセルトロピズムと、自然免疫反応を回避する能力によって決まる(Morens and Fauci, 2020)。SARS-CoV-2が同定され(Hoffmann et al 2020,Wu et al 2020,Yao et al 2020)SARSコロナウイルス(SARS-CoV)との密接な関係に基づいて(Coronaviridae Study Group of the International Committee on Taxonomy of Viruses 2020)SARS-CoVの表面受容体(Li et al, 2003)の表面受容体であるアンジオテンシン変換酵素2(ACE2)が、SARS-CoV-2の主要な細胞侵入口にもなっていることがすぐに明らかになった(Hoffmann et al 2020)。SARS-CoV(Matsuyama et al 2010)と同様に、SARS-CoV-2は、Sタンパク質のプライミングに細胞内セリンプロテアーゼTMPRSS2を用いる。最近では、ニューロピリン1(NRP1)が、特にACE2の発現量が少ない細胞において、侵入のための重要な補因子として同定された(Cantuti-Castelvetri er al)。 また、フーリンを含むいくつかの他のプロテアーゼも補因子として示されている(Ou er al 2020)。

SARS-CoV-2ウイルス侵入関連遺伝子の細胞型特異的発現マップがないため、Human Cell Atlas(HCA)Lung Biological Networkは、健康なヒトのドナーから採取した複数の組織からの単一細胞RNAシーケンスデータ(scRNA-seq)での発現を解析することにより、体内でのACE2とTMPRSS2のパンデミックを調査した(Sungnak er al 2020)。SARS-CoV-2感染の高い有効性にとっておそらく最も重要なのは、鼻腔上皮細胞、特に2種類の杯細胞と繊毛細胞のサブセットにおいてACE2とTMPRSS2が高い共発現を示しており呼吸器系のすべての細胞の中で最も高い発現を示していることである(図2 A)。興味深いことに、これらの上皮細胞には、抗ウイルス免疫反応の初期段階に関与する遺伝子が多く共発現しており、これらの特殊な鼻腔細胞が、ウイルスの初期感染や拡散、さらにはクリアランスにも重要な役割を果たしている可能性が示された。肺では、ACE2とTMPRSS2の発現は、主に肺胞上皮タイプII細胞で確認されている(Qi er al 2020; Zou er al 2020)。TMPRSS2はACE2よりも広範囲に発現しており、呼吸器系、角膜、食道、回腸、大腸、胆嚢、総胆管で同時発現している細胞が確認されたが(Sungnak er al)。 これらの研究を、世界中の多くのグループから得られた数十種類のscRNA-seqデータセットを含む、さらに大規模なデータセットに拡張することで、scRNA-seqに基づくメタデータ解析の威力が明らかになった(Muus er al 2021)。ここでは、性別、年齢、喫煙歴などの臨床リスク因子が、ウイルス侵入に関連する遺伝子の発現レベルに与える影響を予測することも可能であった。HCA Lung Biological Networkの2番目の研究では、初期の知見を霊長類やマウスの組織に拡大し、鼻杯分泌細胞、肺タイプII肺細胞、回腸吸収性腸細胞でACE2とTMPRSS2が共発現していることを示した(Ziegler et al 2020)。ACE2がインターフェロン刺激遺伝子(ISG)であることを示唆する初期の報告とは対照的に、より最近の証拠では、ACE2自体ではなく、デルタACE2と名付けられたACE2の切断型がISGであることが示された(Onabajo er al)。 デルタACE2は、SARS-CoV-2のスパイクタンパク質にも結合せず、カルボキシペプチダーゼとしても機能しない。

図2 SARS-CoV-2のトロピズム、感染、自然免疫系への警報機能

(A) 鼻腔および上下気道内の細胞を介したSARS-CoV-2の主な侵入部位。

(B) SARS-CoV-2が細胞に感染する際の分子的な決定要因。

(C) SARS-CoV-2は、エンドソームのTLR3やTLR7などの外来RNAを認識するPRRや、細胞質のRIG-IやMDA5に認識される可能性が高い。遺伝学的研究、機能的・臨床的観察、相互作用マッピング、CRISPRスクリーンなどから得られた知見に基づいて予測される下流のシグナル伝達イベント。SARS-CoV-2由来のタンパク質と細胞内メカニズムとの相互作用、あるいは相互作用マッピング由来の情報の場合は、ウイルスと宿主タンパク質との直接的な相互作用の検出。ORF3bはI型IFNを抑制することが機能的に決定されたが、直接の標的は特定されていない(Konno er al 2020)。ACE2,アンジオテンシン変換酵素2,IFNAR1,インターフェロンα/β受容体α鎖、IκB、κBの阻害剤、IKKα/ꞵ/γ/ε、IκBキナーゼα/ꞵ/γ/ε、IRAK1/4,インターロイキン1受容体関連キナーゼ1/4。IRF3/7/9,インターフェロン制御因子3/7/9,ISG、インターフェロン刺激遺伝子、MDA5,メラノーマ分化関連タンパク質5,RIG-I-like receptor dsRNA helicase enzyme; MyD88,骨髄分化一次応答88,NAP1,NF-κB-活性化キナーゼ関連タンパク質1,NRP1,ニューロピリン1,NSP、SARS-CoV-2の非構造タンパク質。ORF、SARS-CoV-2のオープンリーディングフレーム、p50/65,NF-κBの2つのサブユニット、RIG-1,レチノイン酸誘導性遺伝子I、二本鎖RNAを認識する細胞質のパターン認識受容体である。RIP1,受容体相互作用セリン/スレオニンキナーゼ1,SARS-CoV-2,重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス,STAT1/2,転写の信号伝達物質および活性化物質1/2,TAB1/2,TGF-β活性化キナーゼ1結合タンパク質1/2,TAK1,TGF-β活性化キナーゼ(MAP3K7にコードされる)TBK1,TANK結合キナーゼ1。TLR3(Toll様受容体3,CD283)TLR7/8(Toll様受容体7と8の複合体、TLR7はそれぞれCD287とCD288としても知られている)TMPRSS2(膜貫通型プロテアーゼ、セリン2)TRAF3/6(TNF受容体関連因子3/6)TRIF(TIRドメインを含むアダプター誘導型インターフェロンβ)TYK2(チロシンキナーゼ2)UNC93B1(Unc-93ホモログB1)。


新たに開発したViral-Trackと呼ばれる計算パイプラインを適用することで、軽度ではなく重度の疾患経過をたどるCOVID-19患者の気管支肺胞洗浄液(BALF)サンプルの単一細胞トランスクリプトームからウイルスRNAが検出され(Bost et al 2020)肺での感染の進行が異なることが示唆された。ウイルスRNAが最も強く濃縮されていたのは、繊毛や上皮の前駆細胞であった。ウイルスRNAは、マクロファージのサブセット(SPP1+マクロファージ)でも検出された(Bost et al 2020,Chua et al 2020)。これらの骨髄系細胞が直接感染しているのか、あるいはこれらの細胞がウイルスRNAを運ぶ細胞性物質を貪食したのか、さらなる調査が必要である。試験管内の単球由来のマクロファージおよび樹状細胞(DC)は、SARS-CoV-2の感染に感受性があるが、これらの細胞はウイルスの複製を支持しないため、感染は頓挫する(Yang et al 2020a)。興味深いことに、潜在的な共感染が臨床表現型や疾患の転帰を決定する可能性も示唆されており、COVID-19の重症患者の1人でBALFの単球とヒトメタニューモウイルスの共感染が確認され(Bost et al 2020)このような共感染がCOVID-19の重要な疾患経過を少なくとも部分的に説明するのではないかと推測されている。しかし、これらの重要な、しかしまだ予備的な知見を検証するためには、より大規模な研究が早急に必要である。

SARS-CoV-2の標的となる可能性のある自然免疫細胞や、気道以外の臓器や組織での感染を媒介する細胞の役割については、まだ情報が少ない。口腔内では、上皮細胞以外の細胞にACE2,TMPRSS2,フーリンが発現しているという証拠はほとんどない(Sakaguchi er al 2020)。さらに、SARS-CoV-2が網膜(de Figueiredo et al 2020)や脳(Song et al 2021)にアクセスする際に自然免疫細胞が果たす役割については、両器官でウイルスが発見されているにもかかわらず、その証拠はないとされている。同様に、ヒト胎盤はSARS-CoV-2の感染に対して非常に感受性が高いが、第1期の合胞体栄養芽細胞と第2期の卵外栄養芽細胞を含む非免疫細胞のみがACE2とTMPRSS2を発現しており、ウイルスの細胞標的として同定されている(Ashary et al 2020)。興味深いことに、他のコロナウイルスファミリーメンバーの受容体(ANPEPとDPP4)といくつかのプロテアーゼ(CTSL、CTSB、フーリン)は、第一期および第二期を通じて胎盤内で一様に発現しており、ウイルスの出芽と複製に必要な遺伝子も同定されたことから、胎盤は生産性の高い感染に対して脆弱な標的であることが強く示唆されている(Ashary er al 2020)。しかし、臨床観察によると、感染した母親から胎児へのウイルスの垂直感染を示す証拠はなく(Islam et al 2020)母親の免疫反応が保護的な役割を果たしていることが主張されており、さらなる研究が必要である。

興味深い発見は、患者が特に重度のCOVID-19において血小板の過活動の兆候を示すことを考慮すると、血小板上でのACE2とTMPRSS2の発現である(Zhang er al 2020b)。SARS-CoV-2またはそのスパイクタンパク質を試験管内試験で曝露すると、血小板の凝集、密な顆粒の放出、活性化マーカー(PAC-1,CD62P)のアップレギュレーション、血小板の拡がり、血栓の引き込みが増強された。さらに、このウイルスは、凝固因子の放出、炎症性サイトカインの分泌、および白血球と血小板の凝集体の形成を促進し、これらは、重度のCOVID-19で観察される血栓塞栓症の合併症につながる重要なメカニズムである可能性がある(Ackermann et al 2020,Gupta et al 2020,Zhang et al 2020b)。CD147(BSG)を含む他の受容体がウイルスの侵入を促進するかどうかはまだ不明である。CD147は広く発現しており、受容体の発現とウイルス量は相関していないようである(Bost et al 2020)ことから、CD147がSARS-CoV-2の主要な侵入受容体であることは否定される。

これらを総合すると、自然免疫細胞がSARS-CoV-2の生産的感染の主要な標的であるという証拠はまだほとんどない。重症のCOVID-19患者の肺やBALFから採取したミエロイド細胞にウイルスRNAが検出されたことから、感染細胞由来の細胞物質の貪食など、いくつかの説明が可能であるが、さらなる評価が必要である。同様に、血液中の血小板がウイルスのスポンジの役割を果たしているかどうかも不明であり、血液検体からウイルスがほとんど検出されないにもかかわらず、多くの臓器に感染している理由を説明できるかもしれない。

感染後のサイトカインの変化と自然免疫細胞の反応

免疫系への警告-認識、インターフェロン応答、免疫回避

コロナウイルスでは、受容体結合後にエンドサイトーシスを介して細胞に侵入し、続いてウイルスRNAが細胞質に放出され、ウイルスタンパク質が産生され、二重膜小胞上にウイルス複製・転写複合体が形成されるという共通のパターンが確立されている(Snijder er al 2020)。SARS-CoV-2については、ウイルスの侵入メカニズムがよく確立されているが(Shang er al 2020)以下のステップはまだ完全には解明されていない。同様に、SARS-CoV-2の認識に関与するパターン認識受容体(PRR)もまだ直接は解明されていない。他のコロナウイルスの知見に基づくと、エンドソームに存在するToll様受容体3(TLR3)やTLR7(Mazaleuskaya et al 2012年)あるいは細胞質センサーであるレチノイン酸誘導遺伝子1(RIG-I)やメラノーマ分化関連遺伝子5(MDA5)(Sa Ribero et al 2020)が、外来ウイルスのRNAを認識することが最も有力な候補である(図2B)。これらのPRRはすべて、シグナルカスケードを介してつながり、強力なインターフェロン応答を引き起こす。RIG-IとMDA5は、下流のアダプターであるミトコンドリア抗ウイルスシグナル伝達タンパク質(MAVS)をミトコンドリア上で活性化し、続いて腫瘍壊死因子受容体関連因子3(TRAF3)を活性化する。TRAFファミリーメンバー関連の核因子κB(NF-κB)活性化結合キナーゼ1(TBK1)とNF-κBキナーゼ-εの阻害剤(IKK)が活性化され、「マスターレギュレーター」であるIRF3とIRF7がリン酸化される。その後、タイプI IFNや多数のISGの転写が誘導される(Loo and Gale, 2011)。TLR3とTLR7の下流でも、同様のシグナルカスケードが知られている(図2C)。分泌されたタイプI IFNは、インターフェロン受容体(IFNAR)を介してシグナルを送り、ヤヌスキナーゼ1(JAK1)とチロシンキナーゼ2(Tyk2)のスイッチを入れ、STAT1,STAT2,IRF9を活性化し、これらは複合体を形成して核に移動し、ゲノム上のインターフェロン刺激応答要素(ISRE)に結合する。様々な抗ウイルス機能を持つ何百ものISGが誘導され、ISGによる更なる増幅ループを引き起こす可能性がある。重要なのは、IFNの反応はかなり異質なものであるということである。反応する細胞の状態(例えば、その代謝状態または一般的な活性化状態に関する)に応じて(Talemi and Höfer, 2018)少なくとも部分的には確率的であり(Rand et al 2012; Wimmers et al 2018)異なる細胞型および微小環境の間で変化し、振幅および動態に関する個体間の不均一性を示す(Patil et al 2015)。IFN応答の過剰活性化と過小活性化の両方が宿主にとって有害であるため、IFN応答を微調整する能力は非常に重要だ(Mesev et al 2019)。これらの微調整メカニズムの役割は、COVID-19の文脈ではまだ詳細に扱われていない。

IFNシステムの複雑な制御を念頭に置くと、COVID-19におけるタイプIFN応答のダイナミクスを理解することが重要である。細胞株を用いた試験管内試験感染モデルでは、SARS-CoV-2は低いI型およびII型IFNしか誘導せず、その結果、中程度のISGと、IL1B、IL-6,TNF、および多くのケモカイン(CCL20,CXCL1,CXCL2,CXCL3,CXCL5,CXCL6,CXCL16)を含む独特の炎症性サイトカインシグネチャーしか誘導しなかった(Blanco-Melo et al 2020)。患者を対象とした初期の研究では、I型IFNは、疾患の重症度に関係なく検出されないか(特にIFNβ)または主に重症の患者に由来する血漿では低レベル(IFNα)であることが報告された(Hadjadj et al 2020)。これらの観察結果は、COVID-19患者の末梢血単核細胞(PBMCs)においてI型IFNをコードする遺伝子が発現していないことや、血液由来の免疫細胞におけるISG発現の初期の一過性の波が、肺由来と思われるIFNαの初期のバーストと相関していることを示すことによって、さらに拡大された(Arunachalam et al 2020)。自然免疫系の細胞、特に単球におけるISG発現の初期の一過性の波も、scRNA-seqによって決定された(Schulte-Schrepping et al 2020)。縦断的な分析により、軽度から中等度のCOVID-19では、IFNαとIFNλの初期のピークとその後の減少が確認されたが、重度の患者では特に2週目にレベルがさらに上昇した(Lucas er al 2020)。重症患者におけるI型IFNの動態は、SARS-CoV-2感染のマウスモデルにおける知見と一致しており、I型IFNは生体内でSARS-CoV-2の複製を制御しないが、病理学的反応の重要なドライバーであることを示している(Israelow er al)。

免疫回避戦略として、SARS-CoV-2はIFNシステムに拮抗する多面的な戦略を用いており、初期のCOVID-19研究では、不十分なI型IFN応答による臨床的結果が認識されていた(Acharya et al 2020,Blanco-Melo et al 2020,Sa Ribero et al 2020)。IFNの抗ウイルス作用を打ち消す少なくとも10種類のSARS-CoV-2タンパク質が同定されている(図2C)。SARS-CoV-2由来の非構造タンパク質16(NSP16)は、グローバルなmRNAスプライシングを抑制し、細胞内ヘリカーゼ受容体によるウイルスRNAの認識を低下させ、NSP1は、mRNAエントリーチャネルで18SリボソームRNAに結合することにより、グローバルなmRNA翻訳の阻害をもたらし、NSP8およびNSP9は、細胞膜へのタンパク質輸送を妨害し、これら3つのメカニズムはすべて独立して、罹患した細胞によるタイプIFN産生の低下をもたらす(Banerjee et al, 2020; Gordon et al 2020)。さらに、NSP13はTBK1と、NSP15はNRDP1(JAK2関連サイトカイン受容体の分解とエクトドメインの脱落のバランスを制御するE3ユビキチンリガーゼ)と、ORF9bはTOMM70(ミトコンドリア外膜の重要な受容体)と相互作用していることが示唆された。ORF6はKPNA2またはIFN誘導性のNUP98-RAE1核輸出複合体のいずれかと結合している。これらの複合体は、IRF3,IRF7,STAT1などの炎症性転写因子の核内移行に関与しており、このメカニズムはインフルエンザを含む他の多くのウイルスが標的としており、IFNシグナルに拮抗する(Gordon er al)。 , 2020; Xia et al 2020)。さらに、ORF3b、ORF6,NSP1,またはNSP13がタイプIFNの活性化に対抗する活性を持つことが機能テストによって裏付けられ、その中でも特にORF6はSTAT1およびSTAT2のリン酸化とSTAT1の核転位を抑制した(Konno et al 2020; Lei et al 2020; Xia et al 2020)。

蓄積された証拠は、SARS-CoV-2が複数の段階でI型IFNシステムを標的にしていることを示しており、それによって、免疫システム内の抗ウイルス性と炎症誘発性の自然免疫系および適応免疫系の防御機構の間で十分に調整された相互作用を強く妨害している。SARS-CoV-2に対する初期IFN反応の性質を明らかにするためには、より詳細な縦断的プロファイリングと疾患の重症度による層別化を用いた研究が必要である。SARS-CoV-2感染の初期段階におけるこの微妙なバランスを個々の患者ごとにさらに解明することは、患者をよりよく層別化し、患者に合わせた治療法を可能にすることで、重篤な疾患経過の基礎となる免疫病理の発症を防ぐために重要であると考えられる(Lee and Shin, 2020)。

サイトカインストーム」から「免疫抑制」への次のフェーズ

概念的には、サイトカイン、ケモカイン、成長因子、抑制因子、ホルモン、代謝物などの可溶性因子は、自然免疫細胞に局所的および全身的に影響を与える。自然免疫細胞は、可溶性メディエーターの送り手と受け手の両方の役割を果たしている。可溶性因子は、自然免疫細胞が骨髄から血液中に放出されたり、炎症や感染を起こした組織に動員されたり、局所的な運動や機能に影響を与えたりすることで、疾患の経過を左右する重要なメディエーターである。COVID-19では、これらの因子の組み合わせ、タイミング(キネティクス)濃度(ダイナミクス)が、細胞の反応や相互作用の指針となる(図3)。

図3 COVID-19の病状経過における可溶性メディエーター

自然免疫系の可溶性メディエーターの役割を取り上げた多くの観察研究によって確立された原理をまとめたもの。赤色は重症(重篤で致死的な)疾患の経過、黄色は軽度から中等度の疾患の経過を示している。(1)病気の動態を判断するために、「症状が出てからの日数」という言葉が使われるようになってきた。この用語については、感染してから最初の症状が出るまでの時間だけでなく、解釈にもばらつきがあることを考慮する必要があり、このことはグラフの色が薄くなっていることからもわかる。(2および3)COVID-19の時間的位相は、すべての研究で同じように定義されているわけではない。しかし、大多数の研究では、「早期」(2)は発症後10日までの期間、「後期」(3)は発症後約11~25日までの期間を表している。(4)の入院は、具体的なデータであることから、当初は入院を用いていた。しかし、ウイルス感染から入院までの期間は大きく異なるため、入院を起点とした縦断的な研究の比較は困難である。(5) 経時的なウイルス検出レベルは、Lucas et al 2020)で報告された知見に基づいてまとめた。(6) ほとんどの患者ではウイルス感染の時期が不明であるため、初期の局所的な自然免疫反応を臨床の場で捉えることは非常に難しい。しかし、重症のCOVID-19と軽症のCOVID-19とでは、この反応の大きさや正確な動態はまだ議論されていない。(7) 局所的な自然免疫反応(主に上・下気道)。ケモカインに加えて、いくつかの報告では炎症性メディエーターについても言及されている。それ以降の時期のデータはまだ少ない。(8-10) 軽症(8)、中等症から重症(9)、または重症のCOVID-19患者(致命的な転帰を含む)(10)の血漿または血清中の可溶性マーカーについて、主に第1週目の終わりと第2週目の初め、第1週目の終わりと第2週目の初め、およびそれ以降の時点で、それぞれ最も多く言及されている。無症候性のSARS-CoV-2感染症では、サイトカインのレベルが低いことが示されている(Long er al 2020)。研究デザインや方法論によっては、すべての研究ですべてのマーカーがすべての時点で測定されているわけではない。

初期の段階では、COVID-19,特に重篤な疾患経過は、これまで「サイトカイン・ストーム」またはサイトカイン放出症候群(CRS)と呼ばれてきた感染症に対する免疫反応の不適応な誘導と関連している可能性が示唆されていた(Mulchandani et al 2021,de la Rica et al 2020)。多くの観察研究をまとめると、現在のモデルでは、SARS-CoV-2が呼吸器系のACE2を介してII型肺細胞に侵入し、ウイルスが急速に複製されると同時に、IL-1,IL-6,CXCL8,TNFなどのサイトカインのレベルが上昇して炎症状態になることが示唆されている(Cao, 2020; Lucas er al)。 この知見は、単球由来のマクロファージでは試験管内試験で再現されたが、DCでは再現されなかったことから、これらの細胞が炎症性サイトカインの主要な供給源である可能性が示唆された(Yang er al 2020a)。重症・重篤な患者の自然免疫細胞で上昇した炎症性遺伝子は、主にNF-κB経路に属していた(Hadjadj et al 2020)。NF-κB依存性の炎症性メディエーターの蓄積は、肺における病原性の炎症性好中球およびマクロファージの蓄積を誘発し、BALFにおけるより高い炎症性サイトカインおよびケモカイン(CCL2,CCL3,CCL4,およびCXCL10)をさらに永続させることができる(Xiong et al, 2020)だけでなく、循環系でも(IL-1,IFNγ、IL-17,TNF、IP-10,MCP-1,G-CSF、GM-CSF、IL-1RA、CCL2,CCL3,CCL5,CCL8,CXCL2,CXCL8,CXCL9,CXCL16)(Blanco-Melo et al, 2020; Hadjadj et al 2020; Huang et al 2020; Wang et al 2020a; Wu and Yang, 2020; Yang et al 2020b)。これは特に発症後2週目に顕著であり、重症患者ではより顕著であった(Lucas et al 2020)。その結果、特に肺において過剰な炎症反応および免疫反応が起こり、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)肺水腫、上皮細胞のアポトーシス、そして最終的には血管障害および多臓器不全に至る(Berlin et al 2020;Gandhi et al 2020)。重篤な疾患におけるサイトカインの上昇は、アラニンアミノトランスフェラーゼ、乳酸脱水素酵素、C反応性タンパク質(CRP)フェリチン、およびD-ダイマーを含む臨床検査パラメータの上昇を伴う。これらの炎症メディエーターの一部、特にIL-6とTNFの生物活性は、血液由来の細胞におけるトランスクリプトミクスによって検証されており、循環する免疫細胞におけるIL-6とTNFの応答シグネチャーが対応して上昇していることが示されている(Hadjadj et al 2020)。この炎症性亢進状態における炎症性細胞死は、TNFとIFNγの同時上昇が、重度のCOVID-19における組織損傷と死亡率を引き起こすパイロトーシス、アポトーシス、ネクローシス(PANoptosis)を誘発するのに十分であるとされている(Karki er al 2021)。特に軽度の患者ではIFNγレベルが高く、IFNγとIL-10の同時アップレギュレーションはCOVID-19のもう一つの特徴である(Hadjadj et al 2020)。

重症のCOVID-19における免疫病理を表現するために、サイトカインストームという言葉がすぐに使われるようになった。その後、サイトカインストームやCRSがCOVID-19患者の免疫反応を正しく反映しているかどうか、批判的な声が上がっており(Sinha et al 2020)観察されたIL-6レベルの上昇は、例えば敗血症性ショックや他の原因によるCRSに比べてかなり低いことが指摘されている(Kox et al 2020,Monneret et al 2021)。しかし、縦断的なプロファイリングにより、IL-6を含む多くのサイトカインの濃度が動的に変化することも明らかになり(Lucas et al 2020)この新しい疾患の病理学的特徴を時間的に検討することの重要性が強調された。一方、サイトカインストームの定義は、敗血症を超えて、絶対的なサイトカイン濃度にかかわらず、COVID-19を含む、全身の炎症だけでなく二次的な臓器機能障害をもたらす循環サイトカインが上昇したすべての炎症状態を含む状態に拡大している(Fajgenbaum and June, 2020; Mangalmurti and Hunter, 2020)。サイトカインストームにおける免疫過剰活性化のさらなる特徴の一つは、炎症の解決に失敗することである(Fajgenbaum and June, 2020)。重症のCRSには、免疫抑制的な自然免疫細胞が共存していることを考えると(Remy et al 2020,Schulte-Schrepping et al 2020)重症のCOVID-19における免疫病理の正確な用語は、依然としてさらなる調査が必要である。免疫逸脱を伴う複合ウイルス性敗血症は、現在の代替記述として提案されている(Riva er al 2020)。

子どもたちはSARS-CoV-2感染時には何も症状が出ないか、軽い症状しか出ないことが多いが、まれに感染後1~2カ月で子どもの多系統炎症症候群(MIS-C)を呈することがある。炎症マーカーの上昇、発熱、多臓器不全などの症状は、成人の急性重症COVID-19や、小児の血管炎である川崎病と重なるが、MIS-Cは、循環サイトカインプロファイルやT細胞コンパートメントの構成など、両者とは異なる免疫学的特徴を有している(Carter et al 2020,Consiglio et al 2020,Gruber et al 2020)。病因はまだ不明であるが、自己抗体の出現が報告されている(Consiglio et al 2020; Gruber et al 2020)。

古典的なケモカインやサイトカインとは別に、患者の循環系に存在する可溶性メディエーターが、重篤なCOVID-19の病態の新たな側面を示す全身性エフェクターを特定し、新たなバイオマーカーや治療標的となる因子を見つけるために、オミックスアプローチで調査されている。また、血漿中のプロテオミクスおよびメタボローム研究では、キヌレニンなど、これまで免疫抑制に関連すると報告されてきた分子が重症患者では上昇しており、一方で多くの脂質が減少していることが明らかになった(Shen et al 2020,Su et al 2020)。COVID-19でキヌレニンやその他の潜在的な免疫抑制分子が実際にそのような機能を発揮しているかどうかは、さらなる機能テストが必要である。脂質、特にスフィンゴ脂質、グリセロリン脂質、コリン、およびその誘導体の大幅な喪失は、自然免疫細胞、特に単球由来の細胞の免疫機能(シグナル伝達、成長調節、サイトカイン分泌、細胞移動、接着、アポトーシス、老化、および炎症反応など)の喪失に寄与している可能性がある。炎症を抑制することが知られているFETUBやCETPなどの脂肪酸代謝に関わるタンパク質は、化学走性を抑制するPI6と同様に血清中で減少していた(Shu et al 2020)。もう一つの重要なメディエーターのクラスは、ウイルス感染に対する免疫反応の初期状態に関与する急性期タンパク質(APP)である。CRPおよびアラメリンS100A8/A9に加えて(Schulte-Schrepping et al 2020;Silvin et al 2020年。2020)血清アミロイドA-1(SAA1)A-2(SAA2)A-4(SAA4)血清アミロイドP成分(SAP/APCS)α-1-アンチキモトリプシン(SERPINA3)が重症のCOVID-19で上昇していることが判明した(Shen et al 2020;Shu et al 2020)。同様に、補体系の構成要素および調節因子(補体6,補体因子B、プロペディン、カルボキシペプチダーゼN触媒鎖)の上昇は、初期の自然免疫活性化メカニズムとしての補体活性化を指摘している(Shen er al 2020)。血小板減少症に加えて、血小板由来のケモカインであるプロプラプレットベーシックプロテイン(PPBP;マクロファージ由来成長因子とも呼ばれる)と血小板因子4(PF4)がCOVID-19では減少していた(Shen er al 2020)。COVID-19における代謝産物の調節と免疫メディエーターとの間には、インターフェロンを介したアミノ酸代謝の低下による別の相互作用があるかもしれない(Shen er al)。

これらの知見を総合すると、特にウイルス性敗血症としてよくまとめられる重症のCOVID-19では、より複雑な宿主-病原体間の相互作用が生じており、炎症性メディエーターのアップレギュレーションは、脱線した自然免疫反応の一部分に過ぎないことが裏付けられる。

自然免疫細胞のコンパートメントの変化

組織内に存在する免疫細胞がウイルス感染を認識すると、局所的な自然免疫反応が起こり、ウイルスの排除を目的とした自然免疫細胞がさらに集められる(図4)。SARS-CoV-2の主な侵入口である上気道での感染を処理し、ウイルスのクリアランスを管理し、その結果として活発な免疫反応を解消することは、肺へのウイルスの拡散と肺損傷を防ぐための重要な側面である(Newton er al 2016)。

図4 COVID-19における細胞の変化

描かれているのは、COVID-19に関連した自然免疫細胞の変化であり、共通の疾患特性(中列)や、軽度または重度の疾患経過に関連したもの、また、部位(局所的なものと全身的なもの)や時間によって層別されている。ISG(インターフェロン応答遺伝子)Mac(マクロファージ)mDC(骨髄性樹状細胞)NKG2A(キラー細胞レクチン様受容体C1(KLRC1)にコードされるNK細胞受容体(CD159a))pDC(形質細胞樹状細胞)SPP1(骨ポンチンをコードする分泌リン酸化蛋白質1)。TGF-B2,トランスフォーミング成長因子β2,TIM3,T cell immunoglobulin and mucin domain-containing 3(A型肝炎ウイルス細胞受容体2,HAVCR2としても知られる)TREM2,triggering receptor expressed on myeloid cells 2。


SARS-CoV-2感染に対する局所的な粘膜免疫反応は、上気道における細胞および転写の変化(Chua et al 2020)だけでなく、肺の下部、より遠位の部分を評価するBALFにおける変化(Liao et al 2020)によって特徴づけられている。COVID-19患者は一般的に、感染した上皮細胞のケモカイン(CXCL1,CXCL3,CXCL6,CXCL15,CXCL16,CXCL17など)の分泌に伴い、自然免疫細胞、特に好中球や単球が鼻咽頭粘膜に流入することが予想された。重症の患者は、ケモカインとケモカイン受容体のレベルが上昇し、組織内の好中球の著しい増加を示した(Chua et al 2020)。さらに、重症患者の肺では炎症性マクロファージが確認され、顆粒球や単球のさらなる動員と分化を促進することで過剰な炎症に寄与している可能性がある(Chua et al 2020,Liao et al 2020)。さらなる機能解析は行われていないため、重篤な患者の好中球に加えて、これらの活性化された浸潤単球由来のマクロファージが、ウイルス侵入部位で典型的な食細胞の機能を発揮することができるかどうか、また組織の損傷にどの程度寄与するかは、まだ決定されていない。さらに、循環器系の免疫細胞は同じ患者から調査されていないため、循環器系で観察された変化が、肺のようなウイルス負荷や感染が高いことが知られている臓器における患者ごとの変化を反映しているかどうかも不明である。

重症患者のBALFでは、好中球とナチュラルキラー(NK)細胞の数が増加し、樹状細胞とT細胞の割合が低下しているのが特徴であるが、中等症患者のBALFでは、クローン的に増殖したCD8+T細胞が認められた(Liao et al 2020)。重症患者で増加した単球/マクロファージのコンパートメントをさらに分析すると、マクロファージの亜集団は、解決に向けた免疫調節機能を示す一方で、プロフィブロート遺伝子であるTREM2,TGFB2,SPP1の発現を示していた(Liao et al 2020)。

SARS-CoV-2の初期の局所呼吸器感染では、血液中の循環細胞に変化が生じ、特に自然免疫系のコンパートメントに変化が見られる。循環好中球の増加とリンパ球の減少は、重症COVID-19の特徴として評価されている(Hadjadj et al 2020,Mathew et al 2020,Qin et al 2020,Schulte-Schrepping et al 2020)。

軽度のCOVID-19患者は、インターフェロン刺激遺伝子シグネチャーを有するHLA-DR hi CD11c hi炎症性単球が循環していることが特徴的であったが、重度の症例では顕著な量の循環する好中球前駆体が現れ、緊急骨髄造血を示すとともに、機能不全でCD274(PD-L1)を発現する成熟好中球が存在していた(Schulte-Schrepping er al 2020)。さらに、非古典的な単球の消失だけでなく、MHCクラスIIの発現をダウンレギュレートした機能不全のS100hi古典的単球の出現は、敗血症で見られる免疫麻痺を想起させる重度のCOVID-19と関連していた(Arunachalam et al, 2020; Giamarellos-Bourboulis et al 2020a; Kuri-Cervantes et al 2020; Schulte-Schrepping et al 2020; Silvin et al 2020; Su et al 2020; Wilk et al 2020)。さらに、重症のCOVID-19では、巨核球と赤血球のレベルの上昇が確認され、関連する発現モジュールは死亡率と相関していた(Bernardes er al 2020)。COVID-19患者の好中球は、活性化および好中球細胞外トラップ(NET)形成に関連する発現プロファイルを示し(Aschenbrenner et al 2021,Schulte-Schrepping et al 2020)さらにex vivoでのNET形成の増加も認められた(Middleton et al 2020)。これらの知見は、NET形成が免疫血栓症の種となり(Veras et al 2020)血小板と好中球が相互に作用して血栓形成を促進することができるため、重度のCOVID-19で頻繁に見られる血栓性合併症および凝固障害と密接に関連している(Klok et al 2020)。興味深いことに、IFNαの主な供給源である形質細胞性DC(pDC)は、COVID-19患者では循環中の存在量が減少しているだけでなく(Kuri-Cervantes et al 2020)機能も低下していることから、感染初期に上昇した血漿レベルのタイプIFNの供給源が肺であることが示唆されている(Arunachalam et al 2020,Lucas et al 2020)。循環している自然免疫細胞のシングルセル・トランスクリプトミクスは、すべてのCOVID-19患者における一般的なIFN応答を強く支持しており、強い時間的要素を持っている(Lee et al 2020,Lucas et al 2020,Schulte-Schrepping et al 2020,Wilk et al 2020)。

循環好中球の増加に加えて、リンパ球減少が重度のCOVID-19の特徴として確認されており(Guan et al 2020,Huang et al 2020)好中球/リンパ球比の上昇が疾患の重症度のバイオマーカーとして紹介されている(Kuri-Cervantes et al 2020,Lagunas-Rangel 2020,Liu et al 2020,Qin et al 2020)。B細胞およびT細胞のコンパートメントにおける存在量および機能的変化は、このレビューの一部ではなく、他の場所でより詳細に議論されているが(Sette and Crotty, 2021)NK細胞も影響を受ける(Giamarellos-Bourboulis et al 2020a; Hadjadj et al 2020; Kuri-Cervantes et al 2020; Zheng et al 2020a)。重症のCOVID-19症例では、循環するNK細胞の量が減少しており、また、機能的に疲弊した表現型に関連するNKG2Aの表面発現が増加しており、通常、ウイルス感染細胞と戦うために必要な刺激に応じて低レベルのサイトカインを産生していることが明らかになった(Zheng er al 2020a)。NK細胞の細胞毒性(PRF1)やDNA複製(DDIT4)の増加、NF-κBシグナルの阻害(COMMD6)の減少は、COVID-19からの回復と関連していた(Su et al 2020)。回復期の患者を対象とした初期の研究では、NK細胞の頻度が増加していることが報告されている(Ni et al 2020,Rodriguez et al 2020)。

循環している顆粒球のサブセットについては、重症のCOVID-19では好酸球の増加が認められ(Lucas et al 2020)また、肺好酸球を思わせるCD62L+好酸球サブ集団の初期の一過性の増加も認められたが、ARDSの発症や重症患者の急激な臨床悪化におけるこれらの炎症性細胞の潜在的な役割については、さらなる評価が必要である(Rodriguez et al 2020)。COVID-19では好塩基球が減少していることが判明しており(Laing et al 2020)これは体液性応答との相関性が指摘されている(Rodriguez et al 2020)。

重度のCOVID-19で観察される適応免疫系の免疫逸脱は、HLA-DRlo単球が適切な抗原提示を阻害するなど、自然免疫細胞で観察される免疫抑制表現型と直接関連している可能性があり、また、抑制的な好中球亜集団におけるPD-L1の発現は、リンパ球のアポトーシスを誘導することでリンパ球減少をサポートしている可能性がある(Schulte-Schrepping et al 2020)。さらに、従来のDCにおけるコスティミュレーター分子の欠如は、T細胞の活性化の機能障害に寄与し、受容体結合ドメインおよびヌクレオカプシドタンパク質に特異的なT細胞応答を遅延させる可能性がある(Zhou et al 2020b)。興味深いことに、自然免疫細胞、特に単球とDCの細胞性免疫調節不全は、疾患の重症度に関係なく回復期にも持続するようである(Files et al 2021,Zhou et al 2020b)。さらに、好塩基球は体液性免疫反応の増強に関与していることから(Denzel et al 2008年)COVID-19における自然-適応クロストークの別の手段を構成しているかもしれない。

このことは、SARS-CoV-2に対する適応免疫応答にも同様の違いがあることを示している(Sette and Crotty, 2021)。初期の局所的な自然免疫反応に続いて、全身的な免疫反応成分が発生することは、細胞の変化が軽症と重症の間で劇的に異なるにもかかわらず、病気の重症度とは無関係のようである。さらに、このウイルスに対してどのような自然免疫反応が起こるかは、感染後の非常に早い段階で決定されるようである。そのため、より多くのコホートを用いたフォローアップ研究により、異なる反応と臨床結果を説明する分子メカニズムを明らかにすることが急務である。なぜなら、これらの研究により、重症、重篤、致命的な疾患経過を防ぐための新たな薬剤標的が発見される可能性があるからである。しかし、我々は、異なる分子メカニズムがすべて有害な臨床経過に収束する可能性があると考えている。

疾患の重症度に影響を与える因子

SARS-CoV-2に対する免疫反応に影響を与える遺伝的要因

致命的な症例の中に健康な若年者が含まれているという臨床観察から、宿主の遺伝が病気の感受性と重症度に寄与している可能性が示唆された(Ovsyannikova et al 2020)。いくつかの国際的なコンソーシアム(COVID-19 Host Genetics Initiative [COVID-19 Host Genetics Initiative, 2020]やCOVID Human Genetic Effort [Casanova et al 2020])では、ゲノムワイド関連解析(GWAS)や全ゲノム配列解析(WGS)によって遺伝的感受性に取り組んでいる。他のウイルス感染症の感受性を推測するために同定されたシグナル伝達経路は、COVID-19にとっても重要であるかもしれないと推測された(Ovsyannikova er al)。 スペインとイタリアで行われた初期のGWASでは、呼吸不全を伴うCOVID-19患者の遺伝的感受性遺伝子座として、第3染色体上の遺伝子群が同定された(Severe COVID-19 GWAS Group er al)。 これらの知見は、COVID-19 Host Genetics Initiative(COVID-19宿主遺伝学イニシアチブ 2020)およびGenetics of Mortality in Critical Care(GenOMICC)GWAS(Pairo-Castineira et al 2020)によって確認された。第3染色体上のCOVID-19リスク遺伝子座には、CCR9,CXCR6,XCR1,CCR1,CCR2などの免疫遺伝子が集まっている。比較ゲノム解析の結果、このCOVID-19リスク遺伝子座はネアンデルタール人から受け継がれ、南アジアでは約50%、ヨーロッパでは約16%の人が保有していることが強く示唆された(Zeberg and Pääbo, 2020)。CCR1は、いくつかのケモカイン(CCL3,CCL5,CCL7,CCL23)の受容体であり、そのうちのいくつかはCOVID-19の重症度に応じて発現の変化を示す(Chua er al 2020)。さらに、マウスにおけるCCR1のノックアウトは、この受容体が過剰な炎症反応から保護し(Gerard et al 1997年)ウイルスや真菌への感受性を低下させることを支持している(Blease et al 2000)。GenOMICC研究から、COVID-19の重症患者は、抗ウイルス防御機構に関与する2つの遺伝子であるIFNAR2とOAS2の遺伝的変動と関連していることが提案されている。また、DPP9,TYK2,CCR2は、これまで宿主主導の炎症性肺損傷に関連する3つの遺伝子であり、このうちIFNAR2,DPP9,CCR2はトランスクリプトームワイド関連研究でも明らかにされている(Pairo-Castineira er al)。 なお、これらのGWASではまだ因果関係が明らかになっておらず、オッズ比もかなり低かったことから、これらの遺伝子座では遺伝の影響は軽微であると考えられる。

COVID Human Genetic Effortコンソーシアムは、重症のCOVID-19患者のゲノム配列を決定し、軽症の患者と比較した。彼らは、他のウイルス感染症、特にインフルエンザに対する遺伝的感受性と関連する経路内の遺伝子を重視し、TLR3,IRF7,およびIRF9経路において、重症COVID-19の病状経過と関連する、主に機能喪失型の変異を13個同定した(Zhang et al, 2020a)(図5 )。IRF7欠損患者のpDCは、SARS-CoV-2に感染してもタイプIFNを産生せず、TLR3,IRF7,IFNAR1が欠損している患者の線維芽細胞はSARS-CoV-2に感染しやすかったことから、細胞の自律的な自然免疫機構が機能していないことが示唆された。また、重症患者におけるTLR3,IRF7,IFNAR1の欠損率は3.5%と推定された。これらの結果は、遺伝子型と表現型の間に因果関係があることを強く示唆しており、SARS-CoV-2に対する防御においてIFN型が重要な役割を果たしていることを裏付けている。I型IFNシステムの役割は、重症のCOVID-19患者の10%以上に先天的なI型IFN免疫不全のB細胞自己免疫表現型が存在することが確認されたことにより、さらに強調された(Bastard et al 2020)。IFN型に対する自己抗体は男性に多く見られたことから、重症COVID-19患者に男性が多いことの一因になっているかもしれない。このような免疫現象を理解することで、プレシジョン・メディスンのアプローチで患者の層別化が進み、これらの患者に対して、プラスマフェレーシス、プラスマブラスト枯渇、または組換え型IFNによる早期治療などの治療オプションを調整できるようになるであろう。

図5 COVID-19感受性の遺伝的要因は、自然免疫系の中心的役割を支持している

今回取り上げた研究では、SARS-CoV-2の認識に関与する分子や、十分に組織化された強固なI型IFN反応に重要な下流のシグナル伝達分子に、いくつかの機能喪失変異がすでに確認されている。機能低下変異が確認された遺伝子は、ピンクの太字でピンクの円で示されている。また、先天的なIFN免疫不全の自己免疫表現も描かれている。略語については、図2の凡例を参照。

別のアプローチでは、重度のCOVID-19のために集中治療室(ICU)に入院した若い家族(35歳未満)を持つ2つの家族で遺伝的分散分離分析を行うことにより、X染色体のTLR7の変異株を遺伝的感受性因子として同定した(van der Made et al 2020)(図5)。両家とも、TLR7の変異により、TLR7のリガンドであるイミキモドでPBMCを刺激すると、IRF7,IFNB1,ISG15などの下流遺伝子の発現が低下した。その結果、IFNγの産生も減少した。

以上の結果から、TLR3,TLR7,I型およびII型IFN反応は、SARS-CoV-2の感染を制御する重要な免疫メカニズムであることが明らかになった。現在、これらの変異株を評価することで、将来的に重症のCOVID-19を発症するリスクの高い人を特定するためのリスクスコアに組み込むことができるかどうか、また、患者を層別化して予防策や新しいメカニズムに基づく治療策を講じるための臨床試験に利用できるかどうかについて、継続的な研究が行われている。

年齢、炎症性疾患、COVID-19

年齢は、重症・重篤・致死的なCOVID-19の主要な臨床リスク因子である(Richardson et al 2020,Williamson et al 2020)。気道におけるACE2やTMPRSS2などのSARS-CoV-2侵入因子の発現は加齢とともに増加することがわかっているが(Muus et al 2021)SARS-CoV-2のRNAレベルが若年者、成人、高齢のCOVID-19患者の間で異なるという証拠は今のところなく(Jacot et al 2020)高齢者の重篤な疾患経過を促進しているのは宿主の免疫反応であることを示している。加齢に伴う自然免疫系の変化が、COVID-19の好ましくない転帰に関係している可能性がある。高齢者では、樹状細胞(pDCを含む)や恒常的な肺胞マクロファージの数が減少し、パターン認識受容体のレベルも低下する(Shaw et al 2013)。これは、ウイルス感染に対する炎症性サイトカイン応答の乱れと組み合わされたタイプIFN生産の減少を伴う(Canaday et al 2010,Molony et al 2017)。IFNに対する自己抗体は高齢者集団に優先的に見られるため、このことは、COVID-19重症肺炎の症例の約10%において、年齢が主要な臨床的危険因子であることの因果関係を説明するものである(Bastard et al 2020)。

免疫系の自然免疫と適応免疫の両方に見られる加齢に伴う変化の影響は、コロナウイルス感染の状況下でいくつかの動物モデルで調査されている(Channappanavar and Perlman, 2020; Pence, 2020)。高齢のマカク(Yu et al 2020)およびハムスター(Imai et al 2020)では、SARS-CoV-2感染は、若い動物と比較して、より重篤な呼吸器疾患および致命的な肺炎と関連している。SARS-CoVを用いた実験から、高齢動物の自然免疫反応が特に変化していることが、重篤な疾患経過に寄与していると推測されている(Smits et al 2010,Zhao et al 2011)。

全身的に見ると、加齢した自然免疫系は、重症のCOVID-19のもう一つの特徴である骨髄形成の増加、すなわち、循環中の好中球や単球を含む骨髄系細胞と組織中の炎症性マクロファージの数が増加することを共有している(Ho er al)。 すべての主要な骨髄系細胞について、感染性組織への移動、貪食、プロスタグランジンの産生、または硝酸やスーパーオキシドの産生を含む細胞機能の低下または逸脱は、加齢とともに確立されている(Shaw et al 2013)。これらすべての変化が特に強く現れていることから、inflammaging(インフラメージング)いう言葉が作られた(Boren and Gershwin, 2004; Franceschi er al)。 inflammagingは、IL-6,TNF、CXCL8,CCL2,CRP、およびPLA2GD(group IID secretory phospholipase A2)を含む循環中の炎症性メディエーターのレベルの上昇を特徴とする慢性的な無菌性の炎症と考えられており、これらは、今度は、ミエロイドDCおよびpDCの数および機能の低下と直接関連している(Frasca and Blomberg, 2016)。この炎症状態を誘発する要因としては、DNA損傷、エピジェネティックな変動の増大、ミトコンドリアDNAの放出、加齢に伴う腸内細菌叢の漏出、持続的なウイルス感染(例:サイトメガロウイルス)または細胞性免疫老化など、数多くの要因が示唆されている(Cheung et al 2018,Cunha et al 2020,Franceschi et al 2017)。

inflammaging由来のシグネチャーを用いて、COVID-19患者の免疫細胞で観察された転写変化は、老化表現型を彷彿とさせることが示された(Schulte-Schrepping et al 2020,Zheng et al 2020b)。inflammagingは、心血管疾患、糖尿病、がん、自己免疫疾患、またはアルツハイマー病を含む加齢に伴う炎症状態の重要なリスク要因であるため(Boren and Gershwin, 2004; Frasca et al 2017)COVID-19の最も重要な分子リスク要因の1つであると考えられる。この設定では、炎症性単球の増加とIL-6などの多くの炎症性メディエーターのベースラインレベルの上昇に伴う骨髄系コンパートメントの機能不全(Shaw et al 2013)により、COVID-19の間に開始された自然免疫反応は、既に存在する免疫系の不均衡を炎症性で機能不全の状態に向かってさらに悪化させるという仮説が立てられる。最近の研究では、年齢がCOVID-19中に存在する炎症性メディエーターに影響を与えることが示された(Angioni er al)。 ここでは、CXCL8,IL-10,IL-15,IL-27,およびTNFが、年齢、より長い入院期間、およびより重度の疾患経過と正の相関を示した。機能不全の免疫細胞が多数確認されたことから、高齢者の重症化は、宿主の自然免疫が損なわれているというよりも、むしろ調節不全が原因であると推測される。

自然免疫細胞の適応。訓練された免疫力の役割?

自然免疫の適応の特殊な形態は、免疫記憶の誘導(訓練された免疫とも呼ばれる)であり(Netea et al 2020a)BCGワクチン接種(Giamarellos-Bourboulis et al 2020b;Moorlag et al 2020)および単球のβグルカン刺激(Dos Santos et al 2019;Kleinnijenhuis et al 2012)で最もよく特徴づけられる。原理的には、自然免疫細胞およびその前駆体をBCGまたはβ-グルカンのいずれかに曝露すると、それらの再プログラム化につながり、ウイルスを含む他の病原体に対する異種防御が誘発される(Arts er al 2018)。

COVID-19の文脈では、訓練された免疫は、SARS-CoV-2感染の場合、特に重篤な疾患経過のリスクが高いグループにおいて、自然免疫系のホメオスタシス状態をより良好な結果に向けて適応させるための手段であるかもしれないと仮定されている(Netea er al 2020b;O’Neill and Netea 2020)。小児期のBCGワクチン接種の影響に関する初期のレトロスペクティブ研究では、SARS-CoV-2感染対策に有益な役割を果たしたかどうかに関して矛盾した結果が出ている(de Chaisemartin and de Chaisemartin, 2020; Escobar er al)。 しかし、パンデミックの第一波から得られたより最近の疫学的観察によると、Mycobacterium spp.への曝露またはBCGワクチン接種のいずれかが原因でツベルクリン感受性試験が陽性の人の有病率は、COVID-19の発生率と逆相関していることが示されている(Singh er al 2020)。訓練された免疫とCOVID-19からの防御に因果関係はないが、このような相関関係をきっかけに、訓練された免疫が自然免疫系をSARS-CoV-2感染に対してより好ましい反応に適応させるかどうかを検討する無作為化臨床試験が開始された(Netea et al 2020b;O’Neill and Netea 2020)。2020年後半には、COVID-19に対するBCGワクチン接種の防御効果を評価する21件の新規開始試験と、旧来のBCGワクチンをさらに発展させたVPM1002を評価する3件の試験が、https://ClinicalTrials.gov(accessed 2021/01/19)に登録された(Nowill and de Campos-Lima, 2020)。最初の結果は2021年の半ばに期待されている(M. Netea, personal communication)。この文脈では、訓練された免疫の誘導によって、炎症性サイトカイン(IL-1,IL-6,TNF)の産生の可能性を高めることができるかどうかを見ることも重要である(Kleinnijenhuis et al, )あるいは、訓練された免疫が自然免疫細胞を再プログラムし、感染後数時間の間にこれらの細胞がより強力に反応することで、ウイルス性敗血症の悪循環への道を断つことができるのかどうか(Netea er al 2020b; O’Neill and Netea, 2020)。重症のCOVID-19において自然免疫細胞が抑制的な表現型にリプログラミングされるのを防ぐための分子メカニズムを明らかにするために、さらなる研究が早急に必要である。

バイオマーカーとしての免疫パラメータ

COVID-19の診断、モニタリング、予後の予測、治療法に関する重要な臨床的疑問に対応する新たなバイオマーカーを発見するには、免疫反応の細胞性または可溶性メディエーターを評価するハイスループット、高解像度、高含有量の技術が理想的である。しかし、COVID-19に関連する様々な研究では、様々な組み合わせの可溶性因子が評価されており、包括的なアプローチを選択した研究はわずかしかない(Messner et al 2020; Su et al 2020)。

サイトカインやケモカインを含む血漿タンパク質のマルチオミクス解析により、COVID-19の軽症と中等症が区別されたことから(Su er al)。 ニューヨークのマウントサイナイヘルスシステムによる研究では、COVID-19患者1,484人の血清中の4つのサイトカイン(IL-6,CXCL8,TNF、IL-1β)を評価したところ(Del Valle et al 2020)COVID-19患者ではTNF、IL-1β、IL-6が上昇しており、TNFとIL-6は疾患の重症度と致命的な転帰の独立した予測因子であることが判明した。別の研究では、オロソムコイド-1/α-1-酸糖タンパク質-1(ORM1)オロソムコイド-1/α-1-酸糖タンパク質-2(ORM2)フェツイン-B(FETUB)コレステリルエステル転送タンパク質(CETP)など、11種類の血漿タンパク質の機械学習に基づく分類器を作成し、疾患の転帰を決定・予測した(Shu et al 2020)。他にも、致死率や回復を予測するために、免疫メディエーターを含むいくつかの分類法(Lucas et al 2020)が開発されており、循環器系からの免疫パラメータが臨床で活用できることをさらに示している。現在進行中および将来の研究では、提案されている多くのバイオマーカーのうち、どのバイオマーカーが診断、病気の予後の予測、または治療効果に最も適しているかを検討する必要がある。このことは、層別化された治療法の開発を考える上で非常に重要だ(Buszko er al)。

免疫逸脱を標的とした治療法

COVID-19の治療法や予防法に関しては、3つの主要なコンセプトが浮かび上がってく。

  1. 抗ウイルス剤によってウイルスとその細胞のライフサイクルを標的にすること、
  2. 感染後の疾患症状を予防または緩和することができるワクチンを開発すること、
  3. 重篤で致死的な疾患結果を回避または緩和するために免疫反応の逸脱を標的にすること

である(Riva er al 2020; Vabret er al 2020)。自然免疫系を標的とすることは、この3つの分野すべてにおいて役割を果たす可能性がある。

抗ウイルス剤は、直接作用型抗ウイルス剤と間接作用型抗ウイルス剤に分けられ、それぞれウイルス自体や宿主細胞のタンパク質の分子やメカニズムを標的とする。SARS-CoV-2はI型IFNシステムに拮抗するため、この細胞防御システムを強化する薬剤は、初期の自然免疫反応を改善する可能性がある。IFNシステムに遺伝的欠損がある患者(Zhang et al 2020a)にはIFN療法が有効であるが、これらの欠損の自己免疫的表現型を持つ患者(Bastard et al 2020)には有効ではなく、十分に早期に提供されれば有益であるかもしれない(Hadjadj et al 2020;Wang et al 2020b)。現在、20以上の臨床試験が、タイプIFN治療の有効性(https://www.clinicaltrials.gov, accessed 2021/01/19)を評価している(Wang et al 2020b; Zhou et al 2020a)、最適なタイムウィンドウ、およびIFN治療の利点とリスクを比較している。また、IFNλ(III型IFN)のように、上皮細胞上の受容体のみを標的とし、I型IFNのような広範な効果を持たない代替薬(Prokunina-Olsson et al 2020)も臨床評価中である。その他、ウイルスの細胞侵入をブロックする間接的な抗ウイルス剤(例えば、TMPRSS2などのプロテアーゼを標的としたもの)も、潜在的な治療法として示唆されているが(Kaur er al 2021)臨床効果の決定的な証拠はまだない。抗ウイルス剤のタンパク質相互作用マッピングにより、翻訳に影響を与える抗ウイルス剤や、SARS-CoV-2のNSP6およびORF9cの細胞内相互作用パートナーであるシグマ-1およびシグマ-2受容体を調節する抗ウイルス剤など、さらに有望な抗ウイルス剤のセットが明らかになった(Gordon er al 2020)。

mRNAワクチンを利用した第3相ワクチン試験の結果に基づき(Anderson et al 2020,Polack et al 2020)米国、英国、イスラエル、欧州連合で2種類のワクチンが承認され 2020年後半から数百万人がワクチン接種を受けている。適応免疫系と自然免疫系の加齢に伴う変化を考慮すると、最も驚くべき発見は、高齢者集団におけるこれらのワクチンの効率が同様に高いことである。この予想外の成功には、誘発された免疫反応のメカニズムや分子レベルでのさらなる評価が必要である。なぜなら、この種のワクチン接種によって免疫系の加齢に伴う変化がどのように克服されるかについての洞察が得られるかもしれないからである。

3つ目の戦略は、重篤で致命的な疾患を回避または軽減するために、免疫反応の逸脱を標的とすることである。多くの治療戦略の出発点は、重篤な疾患における炎症性亢進状態である(Tang et al 2020; Wang et al 2020a)。驚くことではないが、IL-6,IL-1,IFNγ、IL-1R、TNF、CXCL8,GM-CSF、GM-CSF受容体、またはIL-37などのサイトカインを標的とした試験が報告されており、また、ケモカインシグナル伝達(例えば、CCR1,CCR2,およびCCR5を介して)の破壊を達成して、自然免疫細胞の肺への明白なリクルートを防止しようとする戦略も報告されている(Wang et al 2020a)。COVID-19にはこのような不均一性があるため、ある薬剤がある環境では有効であっても、別の環境では効果がない場合がある。例えば、炎症亢進に関連するIL-6を阻害しようとする大規模臨床試験では、一貫性のない結果が報告されている(Huang and Jordan, 2020)。抗IL-6抗体であるtocilizumabを評価した無作為化臨床試験(Stone er al 2020)では、中等症の患者では挿管や死亡を防ぐ効果についてのメリットはなかった。一方、重症患者では、ICU入室後2日間にtocilizumabを投与した患者で院内死亡リスクが低下しており(Gupta et al 2021)これは以前の試験でも報告されている(Huang and Jordan 2020)。IL-6を標的とすることは、特定の臨床環境において、あるグループの患者にとって有益である可能性をまだ否定できない。このことは、いくつかの小規模な研究で有益な効果が報告されているアナキンラによるIL-1の標的化についても同様かもしれないが(Iglesias-Julián er al)。

単一のエフェクター分子を標的とすることが、COVID-19に関連する免疫逸脱を崩壊させる上で効率的であるかどうかは、進行中の臨床試験の報告を待つ必要がある。これらの経路のいくつかを同時に標的にすることで(例えば、ヤヌスキナーゼを阻害することで)このような制限を克服できるかもしれない(McCreary and Pogue, 2020; Wu and Yang, 2020)。初期の臨床試験では、JAK阻害剤であるバリシチニブの使用により、IL-6,IL-1β、およびTNFの血清レベルの低下が示され(Bronte et al 2020)肺マクロファージにおける炎症性サイトカインの産生、および肺への好中球の動員が抑制された(Hoang et al 2021)。これらの有望な結果を検証するためには、無作為化臨床試験を開始する必要がある。また、カリクレイン・キニン系を標的としたicatibant(van de Veerdonk et al 2020)や、凝固系を標的としたC5aおよびC3aに対する抗体(Mastellos et al 2020)は、臨床症状を改善し、死亡率を低下させる新たな選択肢として導入されている。さらに、これらの治療戦略は、重度のCOVID-19において、抗IL-6や抗IL-1などの免疫療法との併用が検討されるかもしれない。

COVID-19患者由来の血中免疫細胞のリバース・トランスクリプトミクスにより、重症のCOVID-19患者のサブグループに対して、幅広い抗炎症薬であるデキサメタゾンやその他のコルチコステロイドが有効である可能性が予測された(Aschenbrenner et al 2021)。実際、デキサメタゾンは、無作為化臨床試験において28日死亡率を低下させる、特に重症経過の患者において有益であることが示された(RECOVERY Collaborative Group et al 2021,Tomazini et al 2020,WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies(REACT)Working Group et al 2020)。さらに、薬物反応の分子予測は、患者の層別化に続く精密医療アプローチの道しるべとなるかもしれない。

まとめと展望

COVID-19に関する貴重な記述的・相関的情報が、パンデミックの最初の数ヶ月間に集められた(図6 )。COVID-19は、少なくとも5つのフェーズに分けることができる(図1)。まず、呼吸器のACE2+上皮細胞への感染から始まり、感染した細胞の自律的な防御機構が起こる。第2段階の局所的な免疫反応の段階では、SARS-CoV-2がIFNシステムを攻撃するため、非典型的で不均一なタイプIFN反応が特徴的である。重症のCOVID-19を中心としたNF-κB関連の炎症遺伝子の発現上昇と組み合わせたI型IFN反応の不均一性の制御について、さらなるメカニズムの解明が急がれる。臓器の関与、臨床症状の大きさ、この病相の長さは非常に多様であり、自然免疫の不均一性が臨床の不均一性と因果関係があるかどうかについても、さらなる研究が必要である。ここで、COVID-19の自然免疫に関する性差を考慮し(Takahashi et al 2020)分子的に特徴づける必要がある。これは、COVID-19ではまだ十分に詳しく研究されていないNK細胞、自然リンパ系細胞、マスト細胞、好塩基球、好酸球などの自然免疫細胞の潜在的な役割についても同様である。

図6 現在の知識、展望、未解決の問題のまとめ

恒常性に戻る可能性(回復期)だけでなく、疾患が慢性化する可能性(「Long COVID-19」)も含め、COVID-19の様々な段階における細胞や臓器の関与を記述する確立された疾患経過。COVID-19の病気の経過は、病気の重症度を時間経過とともに異なる色の曲線で表している。SARS-CoV-2に対する自然免疫反応に関する主要な未解決問題と今後の課題は、図の下部にある5つのフェーズに沿って概説されている。

COVID-19に関する知識、特にSARS-CoV-2感染に対する自然免疫に関する知識をさらに深めるためには、各病相における重要な問題を解決するために、今後の研究を調整する必要がある。感染時に自然免疫反応が不完全になるリスクのある人や局所免疫をよりよく判定するためには、遺伝的知見(Zhang et al 2020a)に加えて、環境条件マイクロバイオーム、粘膜感染、炎症老化、免疫老化、併存疾患など)を統合したリスクスコアを開発し、SARS-CoV-2に対するファーストラインディフェンスが不十分であることを予測する必要がある。疾患の初期段階で測定可能なパラメータは、ウイルス性敗血症の転帰を予測するのに有用であろう。最近の試みでは、小規模な研究でこれを検討しているが(Bernardes et al 2020,Del Valle et al 2020,Shu et al 2020,Silvin et al 2020)しかし、力を合わせて、提案された早期予測因子のいくつかに取り組み、ハイコンテント、ハイスループット、高解像度の技術を活用した大規模な多施設試験で検証すること(Arunachalam et al 2020,Su et al 2020)が、COVID-19を体系的に研究するための次のステップとなる。特に、局所的な反応から全身的な反応への移行期やウイルス性敗血症の際の分子免疫機構をより深く理解することは、新規治療法を導入するための前提条件となる。例えば、既に慢性閉塞性肺疾患(COPD)を患っている患者がウイルス性敗血症に罹患した場合の悪循環は、肥満の人に見られる疾患経過とは異なる可能性があり、そのため別の治療法が必要になるかもしれない。縦断的なサンプリングを行う大規模な観察的検証研究によって、COVID-19の分子サブタイプが十分にカバーされることになり、その後、動物モデルを用いたメカニズム研究によって裏付けられる必要がある(Mulchandani er al 2021)。

さらに、未知の割合の患者が、非常に不均質な症状を伴う慢性疾患であるLong COVID-19と呼ばれる病気を患っていることを示唆する証拠が蓄積されている(Marshall, 2020)。その中には、慢性疲労症候群(Salisbury, 2020)や、認知機能の低下、うつ病、さらには神経変性に至るまでの精神疾患のスペクトラムが含まれる(Taquet er al)。 これらの患者に治療の選択肢を提供するためには、Long COVID-19の異質性とその基礎となる分子メカニズムについてのより良い説明を確立する必要がある。急性COVID-19で見られた免疫の逸脱が、これらの患者でどのように拡大したり、さらに発展したりするのかを見るのは興味深いことである。この異質な症候群に関わるメカニズムを解明するためには、Long COVID-19に罹患している患者の十分な数の登録を行うことが重要であろう。

この記事が役に立ったら「いいね」をお願いします。
いいね記事一覧はこちら

備考:機械翻訳に伴う誤訳・文章省略があります。
下線、太字強調、改行、注釈や画像の挿入、代替リンク共有などの編集を行っています。
使用翻訳ソフト:DeepL,ChatGPT /文字起こしソフト:Otter 
alzhacker.com をフォロー