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COVID-19 and psychosis risk: real or delusional concern?
ハイライト
- ウイルスと免疫機能は、遺伝学的・疫学的研究を通じて、精神病と関連している。
- COVID-19における精神病の症例を、報告例や過去の前例の分析を通じて批判的に評価している。
- 潜在的な感染症、感染後、神経発達の原因を探っている。
- COVID-19精神病の神経生物学的・心理社会的機序の解明が急務である。
要旨
過去のパンデミックからの歴史的疫学的視点と最近の神経生物学的証拠が感染症と精神病を結びつけていることから、COVID-19が精神病の発症に重大なリスクをもたらすとの懸念につながっている。しかし、これらの懸念は正当化されているのだろうか、それとも単なるセンセーショナリズムなのだろうか？
本稿では、COVID-19の急性または感染後の症状としての精神病について、SARS-CoV-2と精神病リスクに関する現在のエビデンスを批判的に評価する前に、精神病の発症におけるウイルス感染と免疫系との歴史的な関連性をより広くレビューする。
現在までに感染者で報告された42例の精神病の症例をレビューする。胎内感染がその後の神経発達や精神医学的リスクに及ぼす潜在的な影響について議論する。
最後に、COVID-19の神経学的および精神医学的症状と精神病性障害の病因についての現在の理解を踏まえ、神経生物学的および心理社会的メカニズムの可能性を評価するとともに、感染症の原因となる病原性の役割を説明する上での多くの課題を明らかにした。
1. 序論
精神病は、主に妄想、幻覚、無秩序な思考、言動、行動によって特徴づけられる多くの病因を持つ、非常に破壊的な症候群である(1)。COVID-19パンデミックが始まって以来、COVID-19に関連したと思われる精神病の症例報告やシリーズが出現している。COVID-19との関連性の性質と強さを批判的に評価する必要性が高まっている（図1）。
図1. 他のウイルスの知見に基づくCOVID-19精神病の潜在的なメカニズム
BioRender.comで作成されたEllul et al 2020年（98）より引用。
COVID-19パンデミックの前から、精神医学の分野では、ウイルスが心神喪失、より具体的には統合失調症のような精神病性障害を引き起こす可能性があるという古典的な仮説に新たな関心が寄せられていた。この再評価は 2010年代に精神病研究における「炎症性の転換」という文脈で行われた(2)。これは、主要組織適合性複合体（MHC）内の統合失調症リスク遺伝子座やB細胞の発生に関与する遺伝子座に焦点を当てたゲノムワイドな関連研究(3)、補体経路の遺伝子座を含む可能性のある遺伝子座(4)、そして脳に誘導された自己免疫（例：N-メチル-D-メチル-D-メチルなど）が認識されたことによって、一部が促進された。 N-メチル-D-アスパラギン酸[NMDA]受容体など）が自己免疫性脳炎症候群の一部として精神病を引き起こす可能性があり、場合によってはそれ自体が通常中枢神経系のウイルス感染によって引き起こされるという意味で「感染後」である可能性があるという認識によって（[5], [6], [7]）。
同時に、大規模でよく管理された疫学的データから、精神病性障害を発症するリスクと、
- a)重度の感染症による入院または治療歴(8,9)、
- b)重度の感染症の回数(10)、
- c)自己免疫疾患の存在(11,12)、
- d)妊娠中の母体感染(13)
との間に明確な関連があることが明らかになってきた。さらに、感染の時間性との関係も観察されており、感染診断後すぐに精神病性障害の新たな診断を受けるリスクが最大となっている(8,9)。
さらに、病原体特異的IgG反応によって示されるウイルスへの曝露に焦点を当てた血清疫学的研究では、単純ヘルペスウイルス、エプスタインバーウイルス、サイトメガロウイルス、インフルエンザ、トキソプラズマ・ゴンドイを含む多数のウイルス性および非ウイルス性病原体への曝露が、精神病のリスク(14,15)、または小児期の精神病体験(16)や精神病に関連した認知機能障害(17)を含む関連現象のリスクに関与していることが示唆されている。
感染症と精神病の関連性を示唆する文献は何世紀にもわたってあるが(18,19)、17～18世紀の「インフルエンザの精神病」の議論にまで遡ると、特定の、主に呼吸器感染症が急性精神病と時間的に関連していることが認識されていた(20)。
最も注目すべきは、1918年から 1919年にかけてのスペインでのインフルエンザ大パンデミックの間およびその後に、数百例の急性インフルエンザ後精神病が報告されたことである。これは、ほぼ同時期にパンデミックしたリーサルギカ脳炎とは異なる現象であり、精神病を含む様々な神経精神症状を呈する症候群であり、これもインフルエンザ後の病因を持っていた可能性がある。
Karl Menningerの著作は特に明確である。彼は、インフルエンザ感染後数週間で統合失調症のような精神病を呈した患者のコホートを記述しており、より一般化した意識障害やせん妄の一部として精神病症状を呈した患者との区別には細心の注意を払っている（[21], [22], [23]）。Menningerは、数十年前の1889-92年のロシアのインフルエンザ大パンデミック時にインフルエンザに感染した後に最初のエピソードを経験したスペイン風邪の後に精神病を発症した1人の患者についても記述している。1918年の患者を5年以上にわたって観察した結果、統合失調症のような症状を呈していた患者の多くが完全に回復していたことにMenningerは驚愕した。
同様の急性精神病は、その後のインフルエンザのパンデミックの後に記述されており、実際にインフルエンザのワクチン接種後のいくつかのケースでも記述されている(20)。もう一つのパンデミックウイルスであるHIVへの感染は、統合失調症と急性精神病の両方のリスクの増加と関連していることが認識されている(24)。
これとは対照的に 2009年のH1N1パンデミックの間およびその後に報告された精神病の数が相対的に少ないことに注目すべきである(25)。文献には最小限の症例しか記載されていないが、H1N1のサーベイランス研究では、主に感染による神経学的転帰に焦点が当てられており、精神症状の検査はあまり行われなかった(26,27)。
1957年のアジアインフルエンザパンデミック期に生まれた子供は精神病発症のリスクが高いことが実証された後（28)1980年代および1990年代には、多くの疫学的および血清疫学的研究が、胎内でのウイルス曝露と精神病発症との関連性の本質を明らかにしようと試みられてきた（29,30）。
母体免疫活性化（MIA）モデルでは、炎症性の「ヒット」にさらされた妊娠中の母親の子供は、複数の解剖学的、生理学的、行動学的領域にわたって異常を発症するリスクが高いことが確実に実証されており、その多くは精神病性障害のヒトにおける観察に類似している（31）。
以上のことから、パンデミック急性呼吸器ウイルス感染症であるCOVID-19は、急性に、あるいは感染後の症状として、あるいは神経発達の妊娠関連の危険因子として、精神病を引き起こす可能性があることが示唆されている。興味深いことに 2011年の研究では、2つの季節性コロナウイルス、HKU1とNL63への曝露が精神病発症リスクの増加と関連していることが明らかになった（32） – この研究は再現されたことがない（同じグループは、コロナウイルスの血清陽性と気分障害の既往との関連を記述しているが（33）。最近のシステマティックレビューとメタアナリシスでは、RogersらはSARSとMERS患者の0.7%に急性躁病および/または精神病と診断されたと報告しているが、そのほとんどはコルチコステロイドの使用に起因しているようである。幻覚や迫害的イデオロギーを含む個々の精神病症状について報告した他の研究では、これらの感染症の急性期では2%から5%、急性期以降では最大4.4%の割合で報告されているが、これらの重篤な病気の急性期の混乱度が高いことを考えると、精神病症状の割合が高い一般的なせん妄の一部としてこのような精神病症状が発生した可能性がある(34,35)。
2. SARS-CoV-2 感染症
歴史的なパンデミックの後、精神病の発生率は明らかに増加しているが、精神病とSARS-CoV-2との関連を示すデータはまだ比較的限られている。感染者における原発性精神病性障害の報告は出てきているが、サンプル数が少ないことと、潜在的な交絡因子への注意が不十分であることの両方が問題となっている。このセクションでは、COVID-19と精神病との関連を示す現存する文献をレビューし、現象学的または機序論的に関心のある症例報告や大規模な症例シリーズに焦点を当てる（表1参照）。
表1. SARS-CoV-2感染患者およびパンデミック関連ストレスを有する患者における精神病または精神病症状の報告例。
| 調査 | 設計 | SARS-CoV-2感染 | 特定の人口 | 精神病の症例（n） | 平均年齢 | 男女 | 精神病の詳細 | 過去の精神病歴 | 他の情報 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Oca Rivas et al（42） | 症例報告 | n | 医師;医療従事者（＃文脈に応じて | 1 | 60 | 1/0 | 家族への感染についての執拗な妄想 | nil | |
| Huarcaya-Victoria et al（43） | 症例報告 | n | – | 1 | 38 | 0/1 | 家族を傷つける被害妄想と命令幻覚 | nil | |
| Zulkifli et al（95） | 症例報告 | n | – | 1 | 31 | 1/0 | COVID-19パンデミックに関連する極度のストレス | nil | |
| ダゴスティーノ（44） | ケースシリーズ | n | – | 6 | 53.3 | 3/3 | 3人は感染の身体的妄想を持っていた | nil | |
| Moideen et al（76） | 症例報告 | n | 抗NMDA-R抗体（CSF） | 1 | 17 | 1/0 | 発熱、尿失禁、不明瞭で一貫性のない発話、過活動、気分の不一致、睡眠の低下の2週間の病歴。精神病は免疫療法で改善しました。 | nil | 抗NMDA-RAbsによる新たに発症した精神病。COVID-19パンデミックに関連する重大なストレスも報告されています |
| パナリエッロ他（75） | 症例報告 | y | 抗NMDA-R抗体（CSF） | 1 | 1/0 | 思考の混乱、被害妄想、幻聴 | 物質使用の背景（カンナビノイド、コカイン、フェンシクリジン） | 免疫療法で臨床的に改善 | |
| コレア-パラシオ他（96） | 症例報告 | y | – | 1 | 43 | 1/0 | COVID-19身体症状の約2週間後に精神病を発症し、コルチコステロイドでも治療されていた | nil | コカイン誤用の歴史 |
| Noone et al（47） | 症例報告 | y | – | 2 | 41.5 | 1/1 | 重度の精神病と躁病 | nil | |
| Rentero et al（52） | ケースシリーズ | y | – | 報告されていない | – | – | 参照の思考と構造化された妄想を特徴とする精神病症状。併存する急性せん妄の患者に注意することは、せん妄が解消した後も精神病のままでした。 | nil | |
| フェランド他（53） | ケースシリーズ | y | – | 3 | 32.3 | 2/1 | 全員が新しく最近発症した重度の不安、興奮、妄想、無秩序な思考を持っていました。COVID-19の身体症状はありませんでした。 | n = 2は既存の精神疾患を持っていた | 存在する他の交絡因子：ホームレスと薬物乱用 |
| スミスら（51） | 症例報告 | y | 医師;医療従事者（＃文脈に応じて | 1 | 36 | 0/1 | 呼吸器症状に続く不眠症と被害妄想 | nil | |
| パラら（55） | ケースシリーズ | y | – | 10 | 54.1 | 6/4 | すべての患者は、妄想（50％が高度に構造化されていた）、方向/注意障害（60％）、幻聴および幻聴（それぞれ、40％および10％）を示しました。 | nil | 80％で、精神病はCOVID-19の最初の体細胞症状の2週間以上後に現れ、2週間未満で解消しました。 |
| Varatharaj et al（57） | ケースシリーズ | y | – | 10 | – | 新たに発症した精神障害、病歴があるかどうか不明？ | 神経認知（認知症のような）障害とは区別され、新しい気分（感情）障害。若い患者でより一般的です。 | ||
| Iqbal et al（56） | ケースシリーズ | y | – | 9 | – | 精神病または躁病の患者の半数は、過去の精神病歴がなく、せん妄の同時診断もありませんでした。RESP POVから無症候性だったのはいくつですか？ | |||
| Subramanyam et al（54） | ケースシリーズ | y | 産後 | 3 | 23.3 | 0/3 | 3〜7日間、2人の患者で、精神病症状がCOVID-19に関係していました | nil | |
| チャンドラら（45） | ケースシリーズ | n | 産後1人の患者 | 2 | 29 | 0/2 | 1人の患者は、家族の神がCOVID-19で彼女を呪ったと信じていましたが、もう1人の患者は、SARS-CoV-2に感染している自分の赤ちゃんに執着していました。 | nil | |
| Lu et al（97） | 症例報告 | Y | – | 1 | 51 | 1/0 | 誇大妄想、早朝の目覚め、興奮しやすいがイライラする躁病エピソード。常に警戒していた。 | nil | CSF中のSARS-CoV-2IgG陽性、ただしPCR陰性。 |
| Lim et al（85） | 症例報告 | y | – | 1 | 55 | 0/1 | 最初のせん妄とそれに続く持続的な華やかな精神病：被害妄想、複雑な幻覚、カプグラ現象が40日間続いた。 | nil | 血清腫瘍壊死因子（TNF）-αの上昇。 |
特定の病原体への感染と症状との間の因果関係を確立するには、ブラッドフォード・ヒル基準(36)で運用されている実質的な証拠的閾値が必要である。神経精神疾患におけるSARS-CoV-2の真の役割を評価する際には、現在、いくつかの複雑な問題がある。
つまり、この特定の時期にこの特定のプレゼンテーションでは、ウイルスが直接病原性を持っているのか、それとも重篤な患者集団に蔓延する炎症反応の後遺症を観察しているのか(37)、あるいは明らかな関連性は、ストレスの増大、物質乱用、社会経済的苦境など、より因果関係が深く、確立された精神病の原因を覆い隠している可能性があるのであろうか？
神経学的症状を呈する患者の脳脊髄液中のウイルスRNAの報告がいくつかあり(38,39)、試験管内試験および生体内試験での神経侵襲性の明確な証拠(40)があるにもかかわらず、大多数の患者ではウイルスが中枢神経系にアクセスしているという明確な証拠はない(41)。
隔離された病棟や個人用保護具（PPE）は「通常の」社会的交流を著しく制限し、コルチコステロイド、鎮静剤、麻酔薬などの医薬品はすべて神経精神医学的な副作用をもたらす可能性があり、これらはすべて精神病理学の原因となる可能性がある。
このパンデミックが継続するにつれ、エビデンスベースの強さは間違いなく拡大していき、重要なことに、縦断的なコホート研究によって、SARS-CoV-2が精神病理学に及ぼす真の影響と潜在的な基礎的メカニズムを明らかにしていくことになるであろう。
3. 急性反応
3.1. 事例報告
このパンデミックで最初に報告された精神病は、COVID-19によるものではなく、感染をテーマにした精神病的な内容を持つパンデミック関連のストレスに対する反応である可能性が高いと説明されている。これらには、感染し、その後に自分や家族を殺すことへの強迫的な恐怖を持つ医療従事者の報告が含まれていた（42）が、脱力化、思考ブロック、妄想思考へと発展していた。もう一つの例は、精神医学的な既往歴のない38歳の高機能の女性で、歯科医の不適切なPPEのためにウイルスに感染したのではないかという懸念から急性精神病性障害を発症したというものである(43)。彼女の精神状態は最終的には、自分がウイルスに完全に支配されているという認識にまで悪化した; 彼女はその後、指令幻覚に従っている間に家族に危害を加えようとすることに成功しなかった。いずれの場合も、精神病は治療後すぐに治まった。より大きな研究では、このパンデミックでの話題に関する妄想的内容の形成について報告されている。6つの精神病の最初のエピソードのイタリアの症例シリーズでは、3人の患者がウイルスに感染しているという身体的妄想を報告している(44)。このような内容の形成もまた、産後に発生しており、Chandraらは、感染していないにもかかわらず、自分の赤ちゃんがSARS-CoV-2に感染したという迫害性幻聴に苦しんだ母親の事例を報告している(45)。逸話ではあるが、これらの事例は、ストレスが精神疾患の発症に不可欠な役割を果たす可能性があることを浮き彫りにしている。数多くの脆弱な人々が、社会的孤立から実存的な脅威に至るまでの急性のストレス要因を持つ、前例のない社会的状況に置かれている。限られた疫学的証拠は、昨年と比較して初回エピソード精神病（46）が25%増加していることを示唆しているが、この集団レベルの研究では、パンデミックに関連した妄想の形成からウイルス感染との関連性まで、初回エピソード精神病の原因因子を分離することはできなかった。
精神病性障害はSARS-CoV-2に感染した患者でも報告されている(47,48)が、これらの最も初期の症例や因果関係の主張を検討する際には、慎重な精査が必要である。おそらく最も重要なことは、問題となっている「精神病」がそれ自体が症候群として発生し、その症状が誤って精神病と呼ばれたのではなく、確立された生理学的原因（例えば、低酸素症や敗血症に伴うせん妄）を伴うより広範な精神状態の変化の一部として発生した1つまたは2つの「精神病的」症状（例えば、幻覚や妄想）を反映しているという説得力のある事例があるかどうかを評価するために注意を払わなければならないことであろう（49）。これはCOVID-19に関連したせん妄が臨床的に関心がないからではなく、せん妄には精神病症状が非常に多くみられるからである(34,35)。重要な問題は、SARS-CoV-2に生物学的に特異的なプロセスがあるのかどうか、感染した人を特別に精神病に陥れやすいのかどうかということである。大まかな原則として、重度の呼吸器疾患がない場合や呼吸器症状がない場合、あるいはせん妄が臨床的に明確に除外されている（すなわち注意障害がない）場合に報告され、血液ガスや電解質の障害、敗血症、および人為的な原因が除外されている場合には、COVID-19と精神病がそれ自体の症候群として関連していることを示す最も説得力のある根拠となりうる。
Smithらは、症状のあるSARS-CoV-2感染者で、個人的にも家族的にも神経精神疾患の既往歴のない患者に精神病を発症した最初の詳細な症例を報告している。彼らは、呼吸器症状とCOVID-19の診断に続く不眠症と持続性妄想の臨床経過を報告した。血清炎症性マーカーは軽度の上昇のみで、神経画像検査（CTとMRI）と腰椎穿刺（LP）はともに正常であった。せん妄スクリーニングも陰性であった。入院2週間で改善し、地域でのリスペリドン中止にもかかわらず無症状のままであった(51)。
3.2. ケースシリーズ
スペインの症例シリーズでは、数人の感染者で新たに発症した精神病が強調されているが、具体的な臨床的詳細は明らかにされていない(52)。一方、アメリカの症例シリーズでは、感染中に精神病を発症した3人の患者が報告されているが、一部には精神医学的既往歴がある(53)。出産後の集団でも症例が報告されており、インドの症例シリーズでは、3人の感染した母親が出産後に短い精神病エピソードを発症したことが報告されている。これらの患者はSARS-CoV-2に感染していたが、無症状であった。患者のうち2人はウイルスに関する局所妄想を形成し、1人は医療従事者が自分の赤ちゃんに感染させようとしていると信じ、もう1人はスタッフが自分がCOVID-19を広めていると信じているという急性の被害妄想を抱いていた(54)。
パンデミックが拡大するにつれて、報告されている証拠の強さも大きくなっていた。最も明確な証拠のいくつかは、レトロスペクティブなデザインではあるが、神経精神症状の大規模な症例シリーズから得られたものである。Parraらは、精神病症状を有する16人の患者について報告し、6人のせん妄の可能性を除いた後、10人の患者が体性COVID-19の症状の約2週間後に初発の精神病を発症したと報告している(55)。これらの患者には、個人的または家族的な精神医学的既往歴や薬物乱用歴のある患者はいなかった。すべての患者は妄想を呈していたが、60%の患者には錯乱/注意力症状も認められた。著者らは、「せん妄の診断基準を完全に満たしている」患者を除外したと述べているが、記載されている患者の50%が最近ITUで治療を受けた患者であることに注意することが重要である。また、これらの患者では、錯乱症状よりも妄想の方が長く持続していたと述べている。それにもかかわらず、疫学研究では、精神病の発症と感染症との間に用量依存性の関係があることが示されており(8)、さらに、H1N1インフルエンザ感染後のいくつかの統合失調症様症状でも同様の間隔が観察されていることを考えると、精神病の発症時間は興味深いものである(21)。しかし、他の多くの報告と同様に、この症例シリーズの患者のうち何人かは治療薬を服用しており、これがこの関連性を混乱させた可能性があることに注意すべきである。他の大規模な症例シリーズでは、SARS-CoV-2感染が確認された無症状の患者において、初回エピソードの精神病の発生率が高いことが報告されている。Iqbalらは、COVID-19の診断と同時に精神病を発症した9例を報告している（56）。興味深いことに、躁病や精神病を呈した患者の半数（9/18）に精神医学的既往歴がないことが報告されている。
入院患者を対象とした英国全体のサーベイランス研究であるコロ神経研究からの最初の報告では、臨床的詳細を完全に把握している125人の患者のうち、34人に精神状態の変化がみられ、そのうち10人は主治医である神経精神科医または精神科医が独自に認めた新規発症の精神病であったことが報告されている(57)。これらは、神経認知（認知症様）障害を有する6例、新発気分（情動）障害を有する4例など、コホート内の他の神経精神疾患とは区別された。興味深いことに、高齢者の全身性感染症患者におけるせん妄の発生率は十分に報告されているにもかかわらず、COVID-19を特に使用した場合、これらの新規発症精神病はコホートの若いメンバーである生産年齢の成人でより頻繁に見られた。
4. COVID-19と関連する神経学的スペクトルは、報告されている精神病との関連性の根底に
あるメカニズムを示唆しているか？
COVID-19患者の症状については、現在のところ、感染に関連した急性精神症状の真の発生率や原因について確信を持つに足る十分な詳細が存在しない。原発性精神病は比較的まれなようであるが、脳症と脳炎の両方が感染者ではより頻繁に報告されている(50,57,58)。精神状態の変化は入院患者の5%で報告されており(59)、重症患者ではより顕著である(50)。140人の患者を対象とした前向きコホート研究では、Helmsらは84%の患者でせん妄および/または神経学的検査の異常を報告している(50)。脳波とMRIの特徴は一貫していなかったが、様々な異常が認められた。
このような精神状態の変化を引き起こす原因として、低酸素性脳損傷、重度の敗血症、全身性の高炎症を背景としたサイトカインストームなど、いくつかの基礎的なメカニズムが提唱されている(60)。現在のところ、これらの精神状態の変化が重篤な疾患による脳症なのか、それとも直接の神経侵入による脳炎なのかを解明することは不可能である。
COVID-19の併用を背景にした脳炎の報告は文献で多数報告されているが（38,61,62)これらの報告の中で脳脊髄液中のウイルスRNAに関連したものは非常に少ない（38）。PCR陰性の脳脊髄液では、抗SARS-CoV2抗体の髄腔内合成がPCR陰性例で有用であることがますます認識されてきているため、神経実質感染を必ずしも排除するものではない(63)。さらに、ウイルスによる直接的な神経細胞の侵入がないからといって、COVID-19が他のメカニズムを介して神経精神病症候群を引き起こすことを排除するものではない(36)。
COVID-19の神経精神医学に関する最も熱心に議論されている（そして過大評価されている可能性がある）問題の一つは、ウイルスがニューロトロピズムを引き起こす可能性があることである。アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）受容体は、いくつかの重要なウイルスの侵入ポイントの一つであるが、脳は他の臓器と比較してACE2の内皮発現が相対的に減少している(60)。しかし、ACE2はオリゴデンドロサイトで発現しており、証拠が増えるにつれ、受容体の発現低下が必ずしも神経細胞における感染性の向上レベルを妨げるわけではないことが明らかになってきている(64)。髄液研究では、COVID-19患者にウイルスRNAが存在することはまれであることが確認されている(41)が、いくつかの症例でウイルスRNAが分離されている(39,65)。死後の研究では、神経組織へのウイルス浸潤が起こる可能性があることも実証されている(66)が、これらの所見は脳血管系におけるウイルス血症を反映している可能性が高い。真の神経浸潤の同定には、蛍光in situハイブリダイゼーションなどのより感度の高い技術が必要である。
いくつかの試験管内試験研究では、SARS-CoV-2が神経細胞に直接浸潤する可能性があることが実証されている(67,68)が、その知見はさらにマウス脳でも再現されている(40)。また、遺伝子探索の「in silico」手法により、SARS-CoV-2と相互作用する可能性のある遺伝子のタンパク質-タンパク質相互作用ネットワークの仮説が立てられている(69)。SARS-CoV-2の前臨床モデル化は困難であり、外部的に有効な十分な重症度を捉えたマウスモデル（Ki-ACE2トランスジェニックマウスモデル）が登場したばかりである（70）。重要なことは、多くの感染症に関連した神経症状と同様に、急性神経栄養障害の浸潤は、ウイルスが神経精神疾患を引き起こす唯一のメカニズムではないということである。
ギラン・バレー症候群（GBS）（71）や急性播種性脳脊髄炎（72）など、古典的な「感染後」自己免疫疾患がSARS-CoV-2感染と関連している。抗神経抗体によって引き起こされると考えられている自己免疫性脳炎のグループについては、この10年間で関心が高まっており、そのうちのいくつかは精神病にも関連しており、最も一般的な抗体はNMDA-Rを標的とするものである。さらに、そのような自己抗体は、受動的および能動的移植動物モデルの両方で精神病様の表現型を引き起こすことが示されている(73,74)。
2020年5月には、NMDA-R脳炎とSARS-CoV-2を併発した患者が報告された。彼には重大な薬物使用歴（カンナビノイド、コカイン、フェンシクリジン）があったが、他の精神医学的既往歴はなかった。2回目の脳脊髄液サンプルでNMDA-R抗体が認められ、免疫療法で状態が改善したと報告された。他のグループでは、COVID-19と免疫療法反応性精神病（76)新規発症の難治性てんかん（77)およびNMDA-R脳炎のより典型的な症状を呈する患者の脳脊髄液 NMDA-R抗体が報告されている（77）。興味をそそる症例シリーズでは、重度のSARS-CoV-2感染と様々な神経症状を有する11人の患者の脳脊髄液自己抗体が報告されている（78）。軸索損傷のマーカーであるニューロフィラメント光の増加が、特別に検査された7人の患者のすべてで認められた。抗YoおよびNMDA-Rを含む血清自己抗体がコホート全体で高頻度に認められた。これらの未同定の抗体は疾患の原因となり、治療可能である可能性がある。COVID-19を発症した以前は健康だった男性にもカタトニアを発症した症例が報告されている(79)。最初の脳脊髄液サンプリングでは、確立された抗神経抗体の証拠はなかったが、患者は重度の自律神経不安定症を呈して悪化した;自己免疫性脳炎の疑いでプラスマフェレーシスによる治療を受けた。免疫組織化学検査の結果，患者の血清および初期の脳脊髄液検体から，いくつかのマウスニューロン蛋白に対するIgG自己抗体が検出された。治療後の脳脊髄液におけるIgG免疫反応は顕著に低下しており、SARS-CoV-2感染に伴う自己免疫性脳炎に起因する新しい、しかし治療可能な精神病理の形態を示唆している可能性があると考えられた。神経細胞の自己抗体関連中枢神経系症候群は、排他的または優勢に精神疾患を呈することがよく知られており(80)、COVID感染後の文脈でこのような「自己免疫性精神病」(5)が発生する可能性がある。日常診療で検査されている従来の中枢神経系自己抗体に加えて、SARS-CoV2感染に関連した精神病が中枢神経系抗原に対する新規自己抗体の発現と関連しているかどうかを評価するためには、さらなる研究が必要である。
いくつかのケースでは、示唆的な用語にもかかわらず、関連するメカニズムが不明なままである。例えば、精神病を伴う「急性麻痺性脳症」は、COVID-19の診断と呼吸器症状の発症から2週間後に精神医学的既往歴のない55歳の女性に報告されている(58)。彼女は奇妙な儀礼的行動と妄想的思考を示し、幻聴も報告した。神経画像検査と脳脊髄液は正常であり、精神病は急性の錯乱状態を過ぎても十分に持続した。抗精神病薬を含む3週間の治療の後、彼女は落ち着いた。
関連する可能性のあるメカニズムの1つは、重症COVID-19（および興味深いことにH1N1インフルエンザ）患者の一部で観察される、いわゆる「サイトカインストーム」に関係していると考えられる。原発性精神病性障害の症例では炎症性サイトカインの上昇が認められるという実質的なメタ分析的証拠があり、特定のサイトカインを標的とする薬物は精神病を引き起こす可能性がある（[81], [82], [83], [84]）。55歳女性の比較的軽度のCOVID-19肺炎が消失した後に精神病になった1例では、精神病リスクと関連しているIL-6は正常であったが、末梢性TNF-αの増加が認められた(85)。髄液サイトカインは測定されなかったが、これはCOVID-19と関連していると考えられる精神病の症例において、将来的に興味深い戦略となるかもしれない。これらの所見は、生得的な脆弱性因子を反映したものとして理解されるようになるかもしれない。生命を脅かすSARS-CoV-2患者659人を対象とした遺伝子配列解析の結果、インフルエンザウイルスに対するTLR3およびIRF7依存性のI型インターフェロン免疫を制御する遺伝子において、まれな機能喪失バリアントが濃縮されていることが明らかになった。著者らは、これらの脆弱性は最も重症の患者の3.5%に見られたと推定しているが、これは中枢神経系に影響を及ぼす免疫原性プロセスとは対照的に、ウイルス複製の制御に障害があることを反映している可能性が高い。
5. 胎内曝露の神経発達への影響
COVID-19が縦断的に影響を与える前例となる可能性のある精神病研究の1つの領域は、胎内での出来事と子供の神経発達との関連である。統合失調症は神経発達の起源に根ざしており（86)自閉症スペクトラム障害や発達遅滞などの古典的な神経発達障害と幅広い遺伝的基盤を共有している（87）。障害の豊かな子孫率と関連していると報告されているストレス因子には、最近の死別や家族の病気（88)および母親の感染（89）が含まれている。
いくつかの横断的研究では、SARS-CoV-2感染を併発した（90）妊婦と併発していない（91）妊婦の産科コホートが報告されている。これらの研究では、母親のストレス、健康不安、社会行動的相互作用に顕著な変化が見られた（91,92）。あるコホートでは、不安と抑うつのレベルがパンデミック前のグループと比較して有意に高く、胎児への影響については外挿はできないが、これが子孫の神経発達に懸念を与えるという重要な前例がある（88）。いくつかの研究では、SARS-CoV-2を発症した群と発症していない群の母親の不安と抑うつの中央値（GAD-9,PHQ-9）にそれぞれ有意差がないことが報告されているが、両群とも感染症の上昇パターンに倣って不安が上昇していることが示されている（90）。これらの母親の不安は多面的であり、ウイルスに感染することへの不安や、妊娠中に十分なケアやサポートを受けられないことなどが挙げられた。多くの国では、いまだにすべての医療環境で厳格な社会的距離を採用しており、母親は隔離された状態でしか予約や検査に参加できない。母親たちは、早産や子供の構造的異常を引き起こす感染症に関連した大きな不安を報告している(92)。
縦断的な研究がなければ、感染した母親と感染していない母親の間に生まれた子供の健康状態を評価することは困難である。統合失調症の母親感染が最も強く関与しているインフルエンザのようなウイルス(20)でさえも、ウイルス病原体が直接胎盤に移動したという限られた証拠しかない(93)。したがって、これらの疫学研究で見られる効果は、ASDのような他の神経発達障害にもリンクされているプロセスのグループである母親の免疫活性化の結果であると提案されている(94)。動物モデルにおける最近の進歩はまた、感染したマウスのマウスの子孫における神経認知障害にこれらの仮説をリンクすることができた、一般的な精神疾患（94）の特徴化されたエンドフェノタイプに一致させることができるそのような障害。これは、遺伝的素因や心理社会的要因と一緒に精神病を発症するリスクを高める可能性がある「炎症性のヒット」として概念的に可視化されている。母体の免疫活性化は、直接神経発達を損なうことによって、または精神病のための環境リスクに子孫を素因づけることができる行動表現型につながる障害神経発達によって、複数の潜在的な軌跡を介して精神病につながることが示唆されている。
6. 因果関係と将来の方向性のためのケース
SARS-CoV-2のパンデミックは、急速に進化する臨床像をもたらしている。それにもかかわらず、感染した患者がさまざまな精神神経症状を呈することがすでに明らかになっている。しかし、基礎となる病理学的メカニズムは確立されておらず、文献の多くはまだ概念的なものであり、今回のパンデミックにおける小規模な研究や以前のパンデミックウイルス感染症の研究から推定されたものである。利用可能な証拠のレビューから明らかなように、COVID-19/精神病との関連は、因果関係を確信を持って決定するために必要な強さ、一貫性、特異性、時間性のブラッドフォード・ヒル基準を満たしていない。感染の強さやウイルス負荷と精神病の重症度との間に生物学的な勾配があることを示す証拠はまだ乏しいが、この関連性には生物学的な妥当性があることがわかっている。それにもかかわらず、比較的まれな結果に関して因果関係を立証することはより困難であり、関連する文献は今後も指数関数的に増加していくであろう。さらに、過去のパンデミックとの類似性や、SARS-CoV-2感染が脳や行動に与える影響を評価する実験的研究の可能性から、継続的な研究への関心と資金提供が必要である。
感染した患者の神経精神医学的症状（特に精神病）を検討する際には、いくつかの考慮事項が必要である。
第一に、医学的にも心理社会的にも、人為的要因の重要性は無視できない。前者については、コルチコステロイドやキノロンなどの治療法による神経精神医学的副作用を評価すべきであり、後者については、パンデミックによって誘発された心理社会的ストレス、および一般の人々とPPEで不慣れな医療スタッフが直面する孤立した患者の両方が直面している孤立感を評価すべきである。
第二に、COVID-19患者の大多数は軽症であり、神経精神医学的症状を示さない。文献には、重症患者や入院患者の選択バイアスが臨床症状の中で最も重篤な方にあることが明らかである。
最後に、これまで体系的に評価されてこなかったパンデミックの規模と感染者数に関する考察がある。パンデミック中に感染者で精神病（あるいは他の神経精神医学的後遺症と考えられるもの）がより頻繁に起こるとしたら、これは単に、ほとんどすべての呼吸器系ウイルス感染症のまれな合併症であり、感染者数の増加によってその発生率が劇的に上昇しているからではないであろうか？これは、スペイン風邪と2009年のH1N1パンデミックの両方に関連した精神病の発生率との間の重要な違いである可能性がある。しかし、他の感染症と比較してCOVID-19の精神病の「真の」罹患率を明らかにすることは些細なことではない。
7. 結論
歴史的なパンデミックからの証拠は、特にウイルス性呼吸器病原体への感染が、感染患者の統合失調症様疾患の危険因子であることを強く示唆している。
しかし、このパンデミックで生まれた子供の神経発達に胎内感染がどのような役割を果たすのかということは、数年間経過しなければ明らかにならないだろう。どのような病原性メカニズムが神経精神医学的な関連性を促進しているのかはまだ解明されていないが、以下のうちの1つまたは多くである可能性が高いと考えられる。
- 1)神経細胞の直接のウイルス感染
- 2)感染後の神経細胞の自己免疫
- 3)凝固障害による血管障害
- 4)蔓延する重篤な病原体や重篤な疾患による全身性（例：炎症性）の影響
1918-19年とは異なり、精神神経科学と疫学は現在、10年以上にわたって精神医学という学問分野を悩ませてきた疑問に答えるためのツールを備えている(21,22)。感染者の縦断的研究や、新たに発症した精神病における血清疫学的研究（抗体価の測定など）と、精神病に関連するパラダイムを用いた機械論的研究や動物学的研究を組み合わせることで、因果関係を解明するのに役立つかもしれない。COVID-19パンデミックの悲劇を背景に、障害を持つ精神疾患をより深く理解する機会が生まれるかもしれない。