COVID-19とパーキンソン病・パーキンソニズムとの関連性の可能性:Bench to Bedside

強調オフ

Long-COVID/後遺症Neuro-COVID

サイトのご利用には利用規約への同意が必要です

COVID-19 and possible links with Parkinson’s disease and parkinsonism: from bench to bedside

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33574316/

デイビッド・スルザー、アンジェロ・アントニーニ、ヴァレンティーナ・レタ、アンナ・ノルドヴィグ、リチャード・J・スメイン、ジェームズ・E・ゴールドマン、オサマ・アル・ダラハマ、ルイジ・ゼッカ、アレッサンドロ・セッテ、ルイジ・ブバコ、オリンピア・ムーチ、エレナ・モロ、アシュリー・S・ハームズ、ヤキアン・シュー、スタンリー・ファーン、K・レイ・チャウドゥリ

要旨

本Viewpointでは、新型コロナウイルス感染症(COVID-19)/重症急性呼吸器症候群-コロナウイルス-2(SARS-CoV-2)の脳内感染に関する基礎科学と臨床の視点からの洞察を、特にパーキンソン病に焦点を当てて論じている。主なポイントは、ウイルスが中枢神経系の神経細胞に入るのか、アストロサイトに入るのか、ミクログリアに入るのかという中心的な問題に神経病理学的な研究では答えが出ていないこと、ウイルスを発現する脳血管細胞の種類が特定されていないことなどが挙げられる。

現在のところ、ウイルス侵入の主要な受容体であるアンジオテンシン変換酵素2(ACE2)がヒトの神経細胞やアストロサイトで発現しているという明確な証拠はないが、炎症によってACE2の発現が活性化される可能性があり、健康な脳と感染した脳を比較することが重要である。

1918年のインフルエンザパンデミックや鳥インフルエンザとは対照的に,COVID-19では脳症の報告がなかなか出てこず、パーキンソン病の報告は今のところ1例を除いて文書化されていない。

我々はCOVID-19を有するパーキンソン病患者の臨床治療のためのコンセンサスガイドラインを推奨する。

パーキンソン病を引き起こしたり悪化させたりするウイルスの役割は現時点では考えにくいが、特定の運動症状や非運動症状の悪化が報告されており、回復後の観察、特に低汗症が持続する患者の観察が重要である。

序論

過去20年以上にわたり、インフルエンザ、重症急性呼吸器症候群(SARS)中東呼吸器症候群(MERS)を含む新規のウイルス性伝染病が、人獣共通感染症を介して出現している1,2,3,4,5,6。これらの疾患を治療するための治療法は、もしあればほとんどなく、重大な死亡率を誘発する可能性がある7,8。2019年には、COVID-19として知られる新型コロナウイルスのアウトブレイクが中国で報告され 2020年5月の時点で229カ国に広がっている9。

SARS-CoV-2として知られるこのコロナウイルスは、大型エンベロープ型の非分節型ポジティブセンスRNAウイルス10である。SARS-CoV-2ウイルス、特にそのスパイク(S)タンパク質が細胞と接触すると、その侵入を助ける多くの宿主タンパク質(ウイルス受容体として知られている)に結合する10。

症状

SARS-CoV-2は、その関連家族であるSARS-CoVやMERS-CoVと同様に、当初は咳、呼吸困難、発熱、その他の上・下気道系の症状を特徴とする呼吸器疾患として発症する11。 しかし、COVID-19は、他の多くの臓器やシステムへの広がりにより、他の様々な症状や臨床症状を伴う11。

現時点では、COVID-19から回復したすべての被験者は、Sタンパク質を含む特定のウイルスエピトープを認識するT細胞を発達させているように見える12。多くの感染者が軽度または全く効果を示さないことを含む、症状や重症度の驚くほど広い範囲は、SARS-CoV-2と交差反応する先行コロナウイルス感染に対応して以前に開発されたT細胞の交差反応性に起因する可能性があり 2019年以前に血液サンプルから検査された個人のほぼ半数がそのような細胞を持っていることは驚くべきことである12。また、消化管を経由するなど感染経路が異なることで、異なる症状が生じる可能性もある13。

疫学的および公衆衛生学的研究では、SARS-CoV-2への感染はすべての人口統計に影響を与えるが、高齢の虚弱な対象者14,特に併存疾患を持つ者だけでなく、黒人、アジア人、少数民族(BAME)の対象者にも不均衡な形で重大な意味合いを持つことが示されている(https://www.england.nhs.uk/coronavirus/workforce/addressing-impact-of-COVID-19-on-bame-staff-in-the-nhs/)。ポリオのようないくつかのウイルス性疾患は、一般的に若年者にとってより危険であるため、これは必ずしもウイルス性疾患の場合とは限らない15。SARS-CoV-2感染が高齢の虚弱な対象者に特に病原性があるという印象は、特に英国、イタリア、米国、および他の多くの国の居住用在宅患者における高い死亡率によって確認されている16,17。さらに、糖尿病、肥満、既往の内臓疾患、高血圧、男性性18,19など、他の併存疾患や因子がより重篤な感染症と関連している。糖尿病、肥満、心疾患などの慢性炎症を持つ患者では、サイトカインストームが起こりやすくなることが示唆されている20。英国と米国で報告されている高齢の BAME 被験者における高死亡率の原因は、糖尿病、高血圧、肥満などの併存疾患や社会的剥奪が関与していることが示唆されているが、依然として不明である(https://www.england.nhs.uk/coronavirus/workforce/addressing-impact-of-COVID-19-on-bame-staff-in-the-nhs/)。

感染者の大半は軽度または中等度の症状を示し、入院の必要はないが、重度の患者では入院が必要であり、重度の呼吸困難のために挿管が必要な場合もある21。COVID-19の他の重篤な結果としては、急性腎障害、播種性血管内凝固に類似した凝固障害22,血栓症23,およびCOVID-1924に関連する可能性のある小児多系統炎症性症候群として知られる小児における新たに認められた感染後の症候群が挙げられる。これらの各症候群の後遺症は、多臓器不全を引き起こす可能性がある11,25。

COVID-19と診断された患者のかなりの数が、広範な神経学的結果を報告している26,27,28,29,30,31,32。神経学的症状には、中枢(疲労、頭痛、錯乱、脳卒中33,めまい、失神34,痙攣、食欲不振、および不眠症)35,36,37,38,末梢(無呼吸、老衰、ミオクローヌス39,神経障害性疼痛、および筋痛)26,35,40,複合中枢-末梢(ギラン・バレー症候群41)および腸神経系(下痢13)の機能不全に関連するものが含まれる。下痢を含むいくつかの消化管症状は、小腸上皮および結腸におけるウイルス受容体ACE2およびSタンパク質のプライミングに関与するセリンプロテアーゼ、膜貫通型セリンプロテアーゼ2(TMPRSS2)の発現に関連している可能性がある42。

COVID-19に感染した患者の65%が低呼吸と老衰43を報告しており、これは嗅神経、舌神経、舌咽神経(図1)を介してシナプスを介した感染が呼吸器感染の二次的な経路で広がっている可能性を示唆している(図1)。現在、英国政府によってCOVID-19の症状として公式に認められており、上気道症状を伴わない「無症候性」保菌者のサインである可能性がある。

図1:SARS-CoV-2の中枢神経系への可能性のある侵入経路と潜在的な細胞内影響

 

SARS-CoV-2が脳の血管系に侵入したことを示す証拠はあるが、脳実質にSARS-CoV-2が侵入したことを示す証拠は現時点ではほとんどない:この問題は、現在進行中の剖検研究の結果により明らかになるであろう。ウイルスが神経細胞やアストロサイトに存在するかどうかにかかわらず、神経変性疾患の特徴であるタンパク質のミスフォールディングにつながる炎症に対する細胞内反応を介して、脳細胞に複数の影響を及ぼす可能性がある。


英国ロンドンの病院でCOVID-19が確認された43例の最近のレビューでは、パーキンソニズムや低睡眠や老衰の割合は報告されていないが、脳症、炎症性中枢神経系症候群、虚血性脳卒中、末梢神経障害を含む特定の神経学的症状の出現が示唆された44。

我々や他の研究者は以前に、パーキンソン病(パーキンソン病)患者におけるCOVID-19,特に特に脆弱な可能性のある進行パーキンソン病の高齢者や虚弱者の患者におけるCOVID-19に関する懸念を指摘している45,46。

ウイルスとパーキンソン病の歴史的側面

風邪の原因となるコロナウイルスOC43および229Eに対する抗体の脳脊髄液(脳脊髄液)中への存在とパーキンソン病との関係が、現在のパンデミックの約20年前にStanley Fahnらによって報告されたことは驚くべきことである47。先行するコロナウイルスは、小児を含む神経学的症状と脳脊髄液浸潤を示すことが時折報告されている48。

病歴から、ウイルス感染とパーキンソン病との関連性を支持する観察がなされている51。最もよく知られている例は、191852年のスペイン風邪(インフルエンザAウイルスH1N1)の大パンデミックと重なった脳炎性リーサルギカの発生時に観察された脳炎後パーキンソニズムである。しかし、100年が経過した現在でも、リーサルギカ脳炎の原因は謎に包まれたままである53。また、脳梗塞後パーキンソン病発症におけるインフルエンザA型ウイルスH1N1の因果関係は確認されていない52が、インフルエンザA型ウイルス感染と一過性パーキンソン病発症との関連が報告されている54。特に、鳥インフルエンザは多くの生存者にパーキンソニズムをもたらした55。エプスタインバー、日本脳炎、コクサッキー、西ナイル、西洋馬脳筋炎、ヒト免疫不全ウイルスなどの他のウイルス感染症は、一過性またはまれに永久的なパーキンソニズムの発症と関連しているが、そのほとんどは神経炎症の誘発および/または低酸素性脳障害の誘発によるものである51,54(表1)。さらに、単純ヘルペス1型、エプスタインバー、水痘帯状疱疹、C型肝炎、インフルエンザAウイルスへの過去の感染は、長期的にパーキンソン病発症のリスクを高める可能性があることが議論されている証拠である54。パーキンソン病の発症に関与する遺伝子変異が発見された後、「ウイルス仮説」は一般的に無視されてきたが、感受性の高い患者における神経変性過程の末梢的誘因として作用する「環境」因子の役割は、ますます認識されるようになってきている56。

表1 ウイルス性パーキンソン病の発症に関与するメカニズム。

SARS-CoV-2受容体と細胞内取り込み

コロナウイルススパイク蛋白質の細胞受容体として作用する蛋白質、特に糖蛋白質の多様性がある57。

SARS-CoV-2は、SARS-CoVとゲノムの70〜80%を共有し、MERS-CoVとはより小さいが有意な相同性を有する58。この相同性は、細胞感染のためのウイルス受容体として作用する形質膜タンパク質への付着点であるSタンパク質58にまで及んでいる。Sタンパク質は、SARS-CoVおよびSARS-CoV-2については、細胞性セリンプロテアーゼであるTMPRSS259であると報告されている細胞性プロテアーゼによって切断されるプライミングステップを必要とすると考えられている。

ウイルスの結合がどのようにしてウイルスの細胞内エンドサイトーシスにつながり、最終的にはRNAの翻訳、転写、およびウイルスの複製につながるのかを決定するために費やされた広範な研究については、ここではレビューしない。

現時点では、SARS-CoV-2の細胞内蓄積に関与する主なタンパク質は、アンジオテンシン変換酵素2(ACE2)27,60,61であり、アンジオテンシンIIをアンジオテンシンに変換する酵素であると考えられている。ACE2はまた、SARS-CoV62,63を含むいくつかの他のコロナウイルスの受容体としても作用する。体内および脳内におけるACE2の分布については後述する。

最近のin-silico研究64,65では、ACE2に加えて、第二のメカニズムがSARS-CoV-2の細胞内エンドサイトーシスを可能にしている可能性が示唆されている。MERS-CoVと同様に、またSARS-CoVとは対照的に、SARS-CoV-2はシアル酸残基に対して高い結合親和性を示すようであり、これは結合のための追加の候補を提供する。シアル酸残基は、神経細胞を含む多くの細胞型の形質膜タンパク質上に存在し、上気道で非常に高度に発現している。

シアル酸残基がSARS-CoV-2受容体としての役割を果たしていることを示唆するin-silicoの報告から得られた予測を検証するために、(1)シアル酸残基と相互作用する抗ウイルス剤であるラクトフェリン66の治療的使用の有効性、(2)現在進行中のDAS181の臨床試験(https://clinicaltrials. gov/ct2/show/NCT04324489)シアル酸を切断してウイルスアクセスを遮断するように設計された薬剤、(3)SARS-CoV-2感染の脱落パターンはSARS-CoV感染とは異なり、シアル酸受容体が主要な役割を果たす「標準的な」インフルエンザ66の脱落パターンに近いこと、(4)バイオインフォマティクス研究では、in silico研究で同定された領域に近い領域でSタンパク質がシアル酸グリカンに結合していることが報告されている65,67。我々の知る限りでは、シアル酸とマウス肝炎ウイルス68およびアデノウイルス69の神経毒性との関連が示唆されているが、神経系におけるSARS-CoV-2相互作用のためのこの代替経路に関する研究は公表されていない。

SARSウイルスの受容体として作用するレクチンCD209L(L-SIGNとしても知られている)を含む、ウイルスの受容体の有力な候補がさらに存在する62,70。これは、神経系および追加の組織の両方で分析されるべきであり、他の示唆されたコロナウイルスの候補受容体と同様に、そのほとんどが高電荷を持ち、グリコシル化されている57。

COVID-19ウイルスの潜在的な神経トロピズム

現時点では、脳内のSARS-CoV-2についてはほとんどわかっていない。しかし、SARS患者の死後の研究では、中枢神経系(CNS)組織にウイルス粒子が存在することが示唆されている71,72。

COVID-19で死亡した27人のSARS-CoV-2の局在を調べた最近の論文では、36%が脳内でSARS-CoV-2のRNAとタンパク質のレベルが明らかに低いことが示されたが、細胞の局在や検査した領域は報告されておらず、シグナルは脳実質内には存在していない可能性がある73。第二の研究では、12の脳サンプルのうち4つのサンプルでSARS-CoV-2 RNAが検出されたと報告されているが、この場合も脳実質細胞からのシグナルではない可能性がある74。

現時点では、SARS-CoV-2が脳実質細胞に侵入するという証拠はほとんどないが、ウイルスが脳実質細胞に侵入する方法は複数ある75。前臨床動物研究(Natoli er al)。76にレビューされている。 76)では、ヒトACE277を過剰発現するトランスジェニックマウスにSARS-CoVを経鼻接種した後、あるいはヒトジペプチジルペプチダーゼ478を過剰発現するマウスにMERS-CoVを接種した後、SARS-CoVおよびMERS-CoVは、おそらく嗅神経を経由して脳に侵入し、視床および脳幹を含む中枢神経核に到達する可能性があることが報告されている。しかし、これらのマウスはウイルス受容体を過剰に発現しており、これらの報告は通常の感染経路をモデル化したものではないことに注意が必要である。

ラットやブタでは、他のタイプのコロナウイルス(血球凝集性脳脊髄炎ウイルス(HEV)79,80,81や鳥感染性気管支炎ウイルス(IBV、鳥コロナウイルスとしても知られている)82など)のシナプス間移動が試験管内試験と生体内試験の両方の研究で報告されている。

コロナウイルスは血行性またはリンパ系を介して中枢神経系にも到達する可能性があるが、疾患の初期段階ではその可能性は低いと考えられる。

中枢神経系内でのSARS-CoV-2 RNAの存在の一つの可能性のあるメカニズムは、末梢性ウイルス感染に伴うサイトカインストームによる血液脳関門(BBB)の破壊である。炎症および/または腫瘍壊死因子(TNF)やインターロイキン1ベータ(IL-1beta)などのSARS-CoV-2ウイルス感染に関連した炎症性サイトカインがBBB破壊を媒介することはよく知られている83。この破壊は、免疫細胞やウイルス粒子の浸潤を可能にする神経変性疾患で観察されるような長期的なものか、一過性のもので、脳炎を引き起こす84,85のいずれかである。

現時点で数百万人のSARS-CoV-2感染者がいる一方で、脳炎の可能性を示唆する報告は数件しかなく、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)によって評価された脳脊髄液中のCOVID-19ウイルスの証拠を示す報告は2件のみであることに注目したい。このことは、血流中に高負荷のウイルスが存在し、重度の炎症があっても、COVID-19ウイルスは直接的な神経刺激性を示すことはなく、むしろ炎症を媒介とする脳反応を引き起こすようであることを示唆している86。

脳内のSARS-CoV-2受容体の存在

ACE2は、いくつかの他のペプチドを切断することに加えて、血管収縮剤アンジオテンシンIIを血管拡張剤アンジオテンシン(1-7)に切断する新規なカルボキシペプチダーゼとして2000年に同定された87。ACE2は膜貫通型タンパク質であり、それ自体が膜貫通領域の近くで切断され、それによって可溶性形態がウイルスと結合する可能性が高いことから、抗ウイルス活性を有する可溶性形態に “排出 “される88,89。血漿膜ACE2は、紛らわしいことに、しばしば「ACE2受容体」と呼ばれているが、これは、その通常の機能に加えて、このタンパク質がウイルスの受容体として作用することができることを伝えることを意図したものであり、ACE2の受容体ではない。

ACE2 はヒト組織で広く発現しており90 、マクロファージを含む炎症性シグナルによって増加するようである91。しかし、ヒト脳実質でのACE2発現を支持する証拠は、脳血管での明確な発現とは対照的に、依然として不十分である92。ACE2がストレス誘発性の防御応答経路93,94,95として機能する可能性があり、その発現が心疾患や神経疾患に臨床的に利用される可能性があることを示す広範な文献があるが、ここではレビューしない。

特に、ACE2 の発現はいくつかの動物モデルで中枢神経系のニューロンで実証されている96,97 が、ヒト中枢神経系のニューロンにおける ACE2 の存在は十分に確立されておらず、特定の脳領域やニューロン、アストロサイト、ミクログリア、免疫細胞、血管細胞のタイプについても十分に特徴づけられていない。

ACE2 プロモーターは 5 つの低酸素応答性エレメントを有しており、低酸素は HIF1A に依存しないメカニズム98 を介して ACE2 をアップレギュレートする可能性があるが、低酸素が脳細胞で ACE2 をアップレギュレートするかどうかはまだ決定されていない。

脳ACE2の存在、そしておそらくCD209Lやシアル酸残基を持つ分子の存在を、対照者と炎症が強い人の両方で比較することは非常に重要である。ACE2を含むこれらの「受容体」のいくつかの発現は、インターフェロン99などのサイトカインやその他の炎症反応90によって増強され、興奮毒性100によって調節される可能性がある。

Human Protein Atlasによると、ACE2は正常なヒトの脳では検出されないが、マウスの脳では低量であることが示されている(https://www.proteinatlas.org/ENSG00000130234-ACE2/tissue)。前述のように、ヒト脳組織の免疫細胞化学研究では、ACE2がヒト脳組織の血管系の非神経細胞に存在することが示されている92が、この研究では受容体を発現する正確な細胞タイプは定義されていない。単細胞トランスクリプトーム解析のプレプリントでは、マウスの異なる脳領域におけるACE2 mRNAのレベルの違いが示唆されている101。別の論文では、オリゴデンドロサイトにおけるACE2とTMPRSS2の共発現を示唆する単細胞および1核RNAシーケンスデータセットのメタ解析を特徴としている102。しかし、中枢神経系での蛋白質の共発現を検証し、局在化するためには、さらなる研究が必要である。

SARS-CoV-2タンパク質は、ミトコンドリア機能障害、プロテオスタシスの喪失、オートファジー機能障害、炎症、小胞体ストレスなど、加齢に伴って変化する経路に関与する宿主タンパク質と相互作用する可能性があるため、SARS-CoV-2の感染はタンパク質のフォールディングミスや凝集を促す可能性がある(図1)103,104,105。特にパーキンソン病に関連して、最近の研究では、凝集を起こしやすいタンパク質であるα-シヌクレインが、ウイルス感染に対する自然免疫応答に関与していることが示唆されている106,107。

COVID-19ウイルスに感染した患者、特に持続性低呼吸108,失神、持続性錯乱などの神経障害を発症した患者のフォローアップと臨床的モニタリングが重要である。嗅覚過敏は、アルツハイマー病と同様にパーキンソン病109の前駆症状として知られており、嗅球の抑制性ドーパミン作動性ニューロンの機能障害が原因の一つと考えられている。COVID-19における嗅覚低下の正確なメカニズムはまだわかっていないが、嗅覚低下を発症した患者は神経変性疾患にかかりやすくなっているか、あるいは嗅粘膜の末梢性炎症性病変の徴候である可能性がある。したがって、COVID-19の急性疾患が治まった後、持続的な低汗症を伴って回復したCOVID-19関連症例を特別にフォローアップすることを提案することは合理的である。

COVID-19とウイルス性後パーキンソニズムの可能性:臨床と分子的根拠

いくつかの文献では、COVID-19ウイルスと神経変性疾患との間の潜在的な関連性が既に強調されており、パーキンソン病104,112に関する示唆も含まれている。これらは複数の観察に基づいている。

  1. 動物実験で示されているように,コロナウイルスは鼻腔から中枢神経系に侵入し,その後の神経細胞死を伴う77,78.
  2. 鼻閉塞や鼻出血を伴わないCOVID-19の患者では多汗症がよく報告されている108,113,114。
  3. 大脳基底核病変はCOVID-19、116の血栓塞栓性脳症の文脈で起こることがある。
  4. 健常対照者と比較して、パーキンソン病患者の脳脊髄液中に感冒の原因となる他のコロナウイルスに対する高レベルの抗体が存在することは、パーキンソン病47の病態にウイルス感染が関与している可能性を示唆している。
  5. ACE2 は神経系の様々な領域で発現している可能性があるとの報告がある93,117 が、上記に詳述したように、神経病理学的なさらなる調査が必要である。この蛋白質のインターフェロン活性化を考慮すると、中枢神経系の炎症や脳炎を有する被験者の検討が重要である。
  6. 最近、心臓装置の検査で異常なリズムを伴わない失神が報告されていることから、神経介在性失神34対起立性失神の可能性が示唆されており、自律神経失調症に苦しむことの多いパーキンソン病患者に対する検査の重要性が示唆されている118。
  7. ミオクローヌスと急性ではあるが自然に可逆的な低運動性硬直症候群を発症した患者の1例が報告されており、DaTscanでは胸骨におけるドーパミントランスポーターの取り込み量の減少と低筋力症が示されている119。
  8. COVID-19の発症に関与しているアンジオテンシン系は、パーキンソン病120,121で観察される神経炎症性および神経変性機構に重要な役割を果たしている可能性がある。
  9. SARS-CoV-2タンパク質は、タンパク質のホメオスタシスの機能不全を駆動する生物学的メカニズムに関与するヒトタンパク質と相互作用し、タンパク質のミスフォールディングや凝集を引き起こす可能性がある(図1)103,104。
  10. サイトカインの放出は、中枢神経系に常駐する免疫細胞を活性化し、および/または脳細胞の損傷をもたらす末梢からの浸潤につながる可能性がある。そのような細胞は、ニューロン122,123,124,アストロサイト、および血管細胞型を殺す活性化されたT細胞およびミクログリアを含み得る。これは、感染または以前の感染から提示された抗原を特異的に認識する細胞の選択を通して、または、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多発性萎縮症、および多発性硬化症125,126に関与するαシヌクレイン由来の抗原などの自己抗原を含む他の抗原を認識する細胞傷害性細胞の一般的な活性化を介して起こりうる。TNFやIL-1betaなどのプロ炎症性サイトカインの高値はパーキンソン病のリスクの増加と関連しているが、非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)や抗TNF生物学的製剤の使用はリスクを軽減する127。抗TNF生物学的製剤はCOVID-19について現在研究中である。

ウイルス感染とパーキンソン病51との関係を示唆する上述の重要な観察的文献の他に、多くの前臨床研究がこの問題に直接取り組んできた。Jangらは、神経栄養性A型インフルエンザウイルス(A/Vietnam, 1203/04, H5N1, a.k.a. bird flu)がマウスのパーキンソン病変を誘発する可能性を検討した。研究チームは、このインフルエンザウイルス株が神経細胞に直接感染し、特にパーキンソン病に関与する回路に親和性があることを発見した。この感染から回復した後、マウスは運動失調、振戦、徐行性神経衰弱128を示し、また、ドーパミン作動性ニューロンの表現型の一過性ではあるが有意な消失、初期の神経炎症プログラム、長期にわたる微小膠原病、αシヌクレイン発現の増加129を示した。

別の神経向性ウイルス、蚊が媒介するアルファウイルスである西洋馬脳症ウイルス(WEEV)もまた、脳症後パーキンソン病を誘発する。インフルエンザウイルスと同様に、WEEVはミクログリアとアストロサイトの活性化、黒質パーコンパクト(SNpc)におけるドーパミン作動性ニューロンの選択的消失、およびマウスモデルにおけるパーキンソン病と一致する行動異常を誘導した130。重要なことは、これらのウイルスに共通しているのは、ウイルスが中枢神経系に侵入し、細胞に直接感染するということである。

SARS-CoV-2ウイルスが中枢神経系の神経細胞に直接感染するかどうかはまだわかっていないため、非神経毒性ウイルスもパーキンソン病の発症に寄与する可能性があるかどうかを判断することが重要である。非神経毒性ウイルスによる末梢性サイトカインストームが脳炎を誘発するという考えは、1918年のスペインインフルエンザ(A型H1N1)131,132や呼吸器合胞体ウイルス133など、他の多くのウイルス感染症でも示唆されている。

注目すべきは、パンデミック2009年H1N1(CA/09)インフルエンザウイルスは、中枢神経系、末梢神経系、腸管神経系の神経細胞には感染しないが、それにもかかわらず、SNpc内を含む中枢神経系で有意な炎症反応を誘発する可能性があることである。この種の間接的な神経炎症メカニズムがパーキンソニズムのリスクを高める可能性があるという証拠として 2009年H1N1ウイルスに感染したマウスは、末梢感染が完全に消失した後、パーキンソン病の神経毒である1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(MPTP)を注射した後、SNpcのDAニューロン死のレベルが高くなったことが挙げられている。インフルエンザワクチンやノイラミニダーゼ阻害剤のオセルタミビル(タミフル)を投与すると、神経毒に対する相乗的な反応から保護された134。これらの前臨床研究では、脳内のミクログリア症と炎症性サイトカインおよびケモカインの増加は、末梢からのCD4+/CD8+ T細胞の浸潤によるものではなく、末梢感染時に放出された炎症性サイトカインが血液脳関門を通過して135,ミクログリアを間接的に活性化し、パーキンソン病のカスケードにつながっていることが示唆された。

興味深いことに、ヒトにおけるインフルエンザワクチン接種は抗炎症性サイトカインであるインターロイキン10(IL-10)136のレベルを高め、オセルタミビル(タミフル)による予防的治療はヒトとマウスの両方のモデルにおいてインフルエンザの重症度を低下させ、新規インフルエンザ感染に対する適切なT細胞反応を阻害するようには見えなかった137。神経細胞やアストロサイトに感染しないウイルスでも、ワクチン接種は神経系の炎症反応を保護するということかもしれない。

詳細な剖検研究の必要性

SARS-CoV-2感染による死亡者が続出していることから、パーキンソン病患者を含めた中枢神経系の病理を明らかにする上で、剖検研究は重要な役割を果たすことになる。しかし、剖検時の注意事項が増えたため、脳の剖検は比較的少なくなっている。米国疾病管理センターは、SARS-CoV-2感染が確認された死亡者の剖検に関するガイダンスを発表し、脳の摘出に使用されるようなエアロゾルを発生させるような処置を行わないように助言している(https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/guidance-postmortem-specimens.html#biosafety)。これまでのところ、ほとんどの研究では神経病理学的特徴が完全に示されておらず138,139,140,141,142,剖検例シリーズでは神経病理学的な詳細な説明がなされていない74。さらに、認知症患者の大部分が居住する介護施設や長期療養施設での死亡は、剖検が行われる可能性が低い。このように、SARS-CoV-2感染がパーキンソン病を含む神経病理に特異的に影響を与えるかどうか、またどのように影響を与えるかの理解が遅れることが予想される。

神経病理学的データを有する研究のうち、10例の剖検を行った1例では、脳炎や中枢神経系血管炎の徴候は認められなかったが、神経解剖学的サンプリングの範囲は明らかにされていない31。COVID-19の剖検所見に関する第2の研究では、脳炎や神経細胞の壊死は認められなかったが、検査した4つの脳のうち3つでは軽度の低酸素血症変化が認められた143。これらの研究では特定の神経病理学的変化は確認されていないが、SARS-CoV-2感染における中枢神経系の関与の程度は14の脳だけでは推測できない。

SARS-CoV-2感染がどのように中枢神経系に影響を及ぼすかを明らかにするためには、特定の脳領域を徹底的にサンプリングした詳細な神経病理学的研究が必要である。コロンビア大学医療センターでは、大脳皮質、水域、白質、嗅覚系、海馬、扁桃体、視床下部、線条体、淡蒼球、小脳、中脳、ポンズ、延髄、頸髄を含む複数の神経解剖学的領域のサンプリングを現在のアプローチで行っている。我々は、低酸素に関連した病態の存在と神経解剖学的分布を記録することに特別な注意を向けることを勧めるが、これにはレプトメニング炎、脳炎、血管炎を含む炎症関連の病態も含まれる。

臨床的視点

SARS-CoV-2感染がパーキンソン病に及ぼす臨床的影響は、2つの症例シリーズと症例報告45,46を除けば、ほとんど推測的なものである。イタリアで実施された12例のCOVID-19症例を対象としたコミュニティベースの症例管理研究では、年齢や罹患期間とは無関係に、軽度から中等度のCOVID-19罹患時に運動症状と非運動症状が大幅に悪化することが示唆された144。 イタリアのロンバルディア地方で実施された別の調査では、COVID-19の可能性のある105例が同定され、著者らはCOVID-19を有する軽度から中等度のパーキンソン病患者におけるリスク、罹患率、死亡率は一般集団と差がないと結論づけている145。このトピックについては、ソーシャルメディアや雑誌の視点からの論文146,147,148,149,150,151で広く取り上げられているほか、いくつかの視点や論説が発表されている。

現在のところ、パーキンソン病を有することでCOVID-19に対する感受性のリスクが高まることや、COVID-19がパーキンソン病のリスクを高めることを示す確固たる証拠はないが、上述のように、感染した患者、特に高度な治療を受けている高齢の虚弱患者においてパーキンソン病症状が悪化した症例が報告されており、COVID-19後に低呼吸を伴う急性低運動機能症候群を発症した1例が報告されている。

大まかに言えば、COVID-19のパーキンソン病に対する臨床的影響は、複数の経路を介して生じる可能性がある。

  1. COVID-19に関連した症状、特に高熱、重度の呼吸窮迫、凝固症関連症候群、疲労、筋肉痛、および関連する障害されたストレスメカニズムの発現。
  2. 呼吸困難による既存の呼吸困難の悪化;呼吸困難はパーキンソン病患者の最大39%に存在する可能性がある152。
  3. 入院した急性期の患者では、錯乱やせん妄が起こる可能性がある(3500人の患者を対象とした調査のうち、COVID-19に入院した被験者の25%以上で報告されている)38。
  4. 運動症状だけでなく、痛み、不安、睡眠障害、疲労などの運動以外の問題を含む特定の症状の悪化、特に理学療法やカウンセリングへのアクセスの減少45,144。
  5. 社会的孤立および基礎となる認知症状および行動症状の悪化、特に不安153。
  6.  過去のSARSやMERSのパンデミックで観察されたような心的外傷後ストレス障害(PTSD)の可能性38.
  7. 急性期入院時のレボドパ必要量の増加と、重度のCOVID-19関連症状を有する一部の被験者における非経口ドーパミン療法の必要性45.
  8. モノアミン酸化酵素阻害剤などの抗パーキンソン薬と市販の咳止め薬との薬物相互作用の可能性。
  9. 対面診察や入院の制限に関連した治療管理の複雑さ147。

重度の感染(デフォルトでは、高ウイルス負荷またはプロ炎症状態を意味する)の影響により、入院が必要となり、特に多臓器症で虚弱指数の高い高齢のパーキンソン病患者では、補助呼吸や機械的換気が必要となることがある154。このような患者は、進行性パーキンソン病151に対して非口腔療法(アポモルヒネ皮下投与、結膜内レボドパ注入、脳深部刺激(DBS))を行っている可能性があるため、この問題はさらに複雑である。世界中のこのような症例の入院からの限られた観察(個人的なコミュニケーション)と発表された症例シリーズから、このような患者は特に脆弱であり、死亡率が高く、急性期にはレボドパの必要量が増加する可能性があることが示唆されている45,46。既存のパーキンソン病152,155の呼吸困難、呼吸筋徐脈155に加えて、SARS-CoV-2関連の脳幹から発生した咳反射の直接的な抑制や血流の自己調節の可能性があり、さらには負の役割を果たしている可能性がある77,78,156,157。

疲労は、多くのウイルス感染後に一般的に報告されており、特にエプスタインバーウイルス158ではよく報告されており、COVID-19,159では多くの非パーキンソン病症例で明らかである。疲労は、報告されたパーキンソン病症例のシリーズでも一般的であった45,生活の質の重要な貢献者である160。筋痛はCOVID-19,40,161を含むウイルス性疾患の後にも一般的であり、パーキンソン病を有するCOVID-19のいくつかの症例では、筋痛は重症化し、背中の筋肉を侵すことがある。これらの観察結果がCOVID-19を有するパーキンソン病患者の大規模コホートで確認された場合、特定の抗疲労/筋痛薬の投与が必要となるかもしれない160。アマンタジン様薬剤の抗ウイルス作用が考えられることから、アマンタジン様薬剤の使用を考慮することは特に重要であろう162,163;しかしながら、具体的な臨床試験はまだ行われていない。

社会的孤立とパーキンソン病への影響は懸念されており、パンデミックの「隠れた悲しみ」と呼ばれている164。社会的孤立は、運動不足だけでなく、不安の増大、既往のうつ病の悪化、ストレスのパーキンソン病への悪影響165を引き起こす可能性がある。先のSARSやMERSのパンデミックでは、入院患者の3人に1人がPTSDを発症し、15%が1年後にうつ病と不安を発症し、15%以上が倦怠感を発症していた38。COVID-19関連のロックダウン中のパーキンソン病の不安とそれに伴うストレスは、多くの国で電話相談時に広く報告されており、遠隔医療や遠隔カウンセリングを用いた在宅ケアのための具体的な戦略を実施する必要があるかもしれない。

COVID-19のグレードが異なるパーキンソン病の管理のための全体的なコンセンサスに基づくガイドラインを作成し、実施に向けて配布する必要がある。提案されたテンプレートは図2に示されている。これらの観察結果は、高齢者だけでなく、アルツハイマー病や筋萎縮性側索硬化症などの他の神経変性疾患を持つ被験者にも適用可能である。

図2:パーキンソン病患者における潜在的な管理課題を特定するフローチャート

a パーキンソン病患者が自己隔離にさらされているか、b、c 新型コロナウイルス感染症ウイルスに感染している。

結論

COVID-19とパーキンソン病については、COVID-19を用いたパーキンソン病の2つの症例シリーズに加えて、病因、リスク、結果について推測する論文が数多く発表されている。我々は、現在利用可能な臨床的・分子的知見から、これらの知見に対する批判的アプローチを証明することを試みている。

COVID-19のパンデミックは、世界的に高齢者にとって前例のない危機をもたらした。COVID-19の症状には幅広い範囲があり、おそらく既存の状態に関連していると思われるが、その一部はウイルスの侵入様式の違いや、コロナウイルスの先行感染に反応性のあるT細胞の存在に関係していると思われる。神経学的症状は、毛細血管や血液脳関門に関わる炎症、低酸素血症、血栓症が発作の引き金となり、虚血性脳卒中や出血性脳卒中を引き起こすことに関連している可能性がある。

神経病理学的研究では、ウイルスが中枢神経系のニューロン、アストロサイト、ミクログリアのいずれに侵入するかという中心的な問題については、まだ明確な回答が得られていない。

脳血管系では、ウイルスを発現する細胞の種類はまだ特定されていない。

ヒトのニューロンやアストロサイトでは、ウイルスの侵入を可能にする主要なウイルス受容体として作用すると考えられているACE2タンパク質の発現について、明確な証拠はない。しかし、このような発現は炎症によって活性化される可能性があり、健康な脳と感染した脳の比較が重要となる。

コロナウイルスの代替ウイルス受容体には、シアル酸残基を含む様々な代替ウイルス受容体があり、これらは十分に特徴付けられておらず、神経細胞およびアストロサイトへの侵入を提供する可能性がある。

1918年のインフルエンザパンデミックや鳥インフルエンザとは対照的に、COVID-19での脳症の報告はなかなか出てこず、パーキンソン病を誘発したという文書化された報告は今のところ1件の報告を除けばない。パーキンソン病を引き起こしたり悪化させたりするウイルスの役割は現時点では考えにくいが、特定の運動症状や非運動症状の悪化が報告されている。

高齢者、特に80歳以上ではパーキンソン病の有病率が急激に上昇していることから、COVID-19の影響を受けたパーキンソン病患者に対しては、臨床的・基礎科学的エビデンスに基づいた個別化されたアプローチが求められている。また,回復後の被験者のモニタリング,特に嗅覚減退が持続している被験者のモニタリングも重要になるだろう。

この記事が役に立ったら「いいね」をお願いします。
いいね記事一覧はこちら

備考:機械翻訳に伴う誤訳・文章省略があります。
下線、太字強調、改行、注釈や画像の挿入、代替リンク共有などの編集を行っています。
使用翻訳ソフト:DeepL,ChatGPT /文字起こしソフト:Otter 
alzhacker.com をフォロー