COVID-19とパーキンソン病 嗅覚系の障害と無嗅覚症の原因となりうる神経発生の欠陥

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COVID-19 and Parkinson’s disease: Defects in neurogenesis as the potential cause of olfactory system impairments and anosmia

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33989761/

ハイライト

  • COVID-19は、嗅覚系の感覚ニューロンやドーパミン神経系ニューロンの変性を特徴としている。
  • SARSのCoV-2感染は、パーキンソン病(PD)の危険因子であると考えられている。
  • COVID-19およびPDにおける嗅覚系の神経新生の障害が無嗅覚症の原因となる可能性があると思われる。
  • COVID-19では神経再生治療法を検討する必要がある。

概要

COVID-19の原因となっているSARS-CoV-2のパンデミックでは、嗅覚障害が重要な病原体であると認識されている。パーキンソン病(PD)では、嗅球(OB)の病変に起因する嗅覚障害が顕著な臨床的特徴であるが、SARS-CoV-2感染は、COVID-19患者および生存者のかなりの部分でパーキンソン病関連症状を発症する潜在的な危険因子であると予測されている。SARS-CoV-2感染は、ドーパミン系を変化させ、PDの原因として知られているドーパミンニューロンの消失を誘発するようだ。しかし、無嗅覚症の基本的な生物学的基盤や、COVID-19とPDとの間の潜在的な関連性については不明な点が多い。ネズミを用いた実験では、嗅覚には神経幹細胞(神経幹細胞)を介した嗅覚上皮の神経新生が重要であることが示唆されている。しかし、ヒトの嗅覚神経細胞におけるニューロン新生の報告は、議論の対象となっていた。一方で、成人期の嗅覚神経細胞におけるニューロン新生の発生を強く支持する実験的証拠も多くある。さらに、様々なウイルス感染症や、嗅覚障害を伴うPDを含む神経病理学的疾患では、嗅球や嗅上皮におけるニューロン新生が損なわれていることが特徴的である。そこで本稿では、SARS-CoV-2を介した嗅球の機能障害とPDの原因となるドパミン神経系の欠陥に関する最近の報告を紹介し、検討する。さらに、COVID-19とPDに伴う無嗅覚症は、嗅球のドーパミン作動性ニューロンと嗅上皮の嗅覚受容体発現ニューロンのそれぞれの再生不全に起因する可能性を強調している。

キーワード

COVID-19嗅覚障害嗅球機能障害パーキンソン病神経発生

1. はじめに

重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)の新種感染が世界的に拡大し、コロナウイルス感染症(COVID-19)のパンデミックが続いている(Kandasamy, 2020a; Korber et al 2020; Lai et al 2020; P et al 2021; Selvaraj et al 2021; Zheng, 2020)。COVID-19の典型的な症状には、発熱、乾いた咳、息切れとともに、アノスミア(嗅覚脱失)や味覚消失がある(Ali and Alharbi, 2020; Huang et al 2020; Kandasamy, 2020a; Meng er al)。 鼻粘膜のアンジオテンシン変換酵素2(ACE2)と膜貫通型セリンプロテアーゼ2(TMPRSS2)を発現している繊毛細胞が、SARS-CoV-2の初期感染の主要な標的となる(Beghi et al 2020,Sungnak et al 2020)。症状のあるSARS-CoV-2感染者と無症状のSARS-CoV-2感染者の両方の鼻腔で、より高いレベルのウイルス負荷が見られる(Gengler et al 2020,Meng et al 2020,Ra et al 2021)。SARS-CoV-2は、鼻腔上皮から嗅球(OB)の神経経路を介して異なる脳領域に広がり、神経炎症の原因となるサイトカインストームを誘導し、それによって様々な神経学的障害を引き起こす(DosSantos et al 2020,Zhang et al 2020)。嗅覚障害は、診断基準、性別、年齢にかかわらず、COVID-19症例の主要な症状として確認されている(Aziz et al 2021年、Jain et al 2020,Spinato et al 2020)。無嗅覚症は、COVID-19被験者の唯一の症状として起こることもあれば、COVID-19の他の臨床症状とともに起こることもある(Lechien et al 2020a; Meng et al 2020)。ほとんどのCOVID-19症例では無嗅覚の持続時間は短いかもしれないが、重度の嗅球機能障害を有する被験者では不可逆的である可能性もある(Gori et al 2020,Vavougios 2020)。現時点では、COVID-19患者の無嗅覚症の根本的な病理学的基盤は不明のままである。COVID-19の患者では、磁気共鳴画像(MRI)やコンピュータ断層撮影(CT)による脳画像や神経臨床的な相関関係から、嗅球の機能障害や萎縮が明確に示されている(Chiu et al 2020; Galougahi et al 2020; Kandemirli et al 2021)。ドーパミン(DA)系の欠陥、嗅球の病理、嗅覚の喪失は、パーキンソン病(PD)の顕著な臨床的特徴である(Balestrino and Schapira, 2020; Barresi et al 2012; Haehner et al 2011; Kouli er al)。 SARS-CoV-2感染は、DAシステムを変化させ、DAニューロンの変性およびシヌクレイノパチーを誘発するようである(Brundin et al 2020;Li et al 2020a,b;Merello et al 2021;Sulzer et al 2020)。したがって、SARS-CoV-2感染は、COVID-19患者および生存者のかなりの部分でパーキンソン病関連の症状を発症する潜在的な危険因子として予測されている(Brundin et al 2020;Li et al 2020a)。しかし、無嗅覚症の基本的な生物学的基盤や、COVID-19とPDとの間の潜在的な関連性は、依然として不明である。

げっ歯類における十分な実験的研究は、嗅球および嗅上皮(OE)における神経幹細胞(神経幹細胞)を介した神経新生の発生が嗅覚に重要であることを示唆しており(Brann and Firestein, 2014; Lledo and Valley, 2016)一方、神経炎症および酸化ストレスを含む様々な病原性刺激による嗅覚神経新生の障害は、嗅覚の喪失と関連している(Boesveldt et al, 2017; Lazarini et al, 2014)。注目すべきは、嗅球におけるニューロン新生の制御が、ウイルス感染やPDを含む様々な神経病理学的条件の際に負に変化することである(Kandasamy et al 2015;Lazarini et al 2014;Loseva et al 2009;May et al 2012)。ヒト嗅球におけるニューロン新生の発生は議論の余地があるが(Bergmann et al 2012年)成人期のヒト嗅球における継続的なニューロン新生の発生を強く支持するかなりの実験的証拠が存在する(Durante et al 2020,Lazarini et al 2014,LledoとValley 2016,PignatelliとBelluzzi 2010,Winner et al 2006a)。そこで本稿では、SARS-CoV-2を媒介とした嗅球の機能障害とPDの原因となるDAergicシステムの欠陥に関する最近の報告をサーベイすることを試みる。さらに、COVID-19やPDの病因による無嗅覚症は、嗅球や嗅上皮における成人の神経新生の調節障害と関連しているのではないかという仮説を立ててみた。

2. COVID-19における無嗅覚症と嗅覚機能障害の頻度

SARS-CoV-2感染症は、COVID-19症例の大部分で嗅覚機能障害(嗅覚機能障害)を引き起こすことが知られている(Meng et al 2020,Sedaghat et al 2020,Sungnak et al 2020)。最近のいくつかの報告によると、SARS-CoV-2の神経浸潤は、神経炎症により鼻の神経上皮の嗅覚受容ニューロン(ORN)を損傷し、嗅球を介して他の脳領域に広がることが示されている(Gori er al 2020; Mahalaxmi er al 2021)。低嗅覚または無嗅覚は、COVID-19患者に高率に見られることが報告されている(Meng et al 2020,Sedaghat et al 2020,Speth et al 2020)。Lechien JRらによるレトロスペクティブ・スタディでは、軽度から中等度の症状のCOVID-19患者において、嗅覚障害が85.6%、味覚障害が88%発生していることが報告されている(Lechien er al 2020b)。Menni Cらによるスマートフォンアプリを用いたCOVID-19様症状追跡調査では、リアルタイム逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)でSARS-CoV-2感染が陽性と確認された患者の64.76%が嗅覚障害と強い関連性があることが明らかになった(Menni er al 2020)。中国からの臨床報告では、入院中のCOVID-19患者の5.1%が嗅覚障害を経験していることが示されている(Mao er al 2020)。Klopfenstein Tらは、ヨーロッパのCOVID-19患者の約50%が味覚障害を伴う無嗅覚症を示したと報告している(Klopfenstein er al 2020)。Von Bartheld CSらは、東アジアのCOVID-19患者よりも欧米のCOVID-19患者の方が、嗅覚障害や味覚障害の発生率が高いと報告しており、その差は年齢や疾患の重症度とは無関係のようである(von Bartheld er al 2020)。SARS-CoV-2感染患者の嗅覚障害に関する定量的なメタ評価では、世界中のほぼすべてのCOVID-19患者において、ある程度の嗅覚障害があることが報告されている(Moein er al 2020; Mullol er al 2020)。嗅覚障害は、年齢に関係なく個人差があるとする報告が多くある。Rojas-Lechuga MJらによるスペインの多施設横断研究では、RT-PCRで確認されたCOVID-19被験者の70.1%が、21歳から89歳までの平均年齢46.5歳で、嗅覚障害の発生を報告している(Rojas-Lechuga et al 2021)。Gori Aらは、COVID-19は、加齢に伴う嗅覚神経上皮の欠損や嗅球ホメオスタシスの悪化により、年代の高い患者でより重篤な合併症を引き起こすことを指摘している(Gori er al 2020)。Vaira LAらによるイタリアの多施設共同研究では、COVID-19患者の51.5%が性別や年齢の違いに関わらず嗅覚障害を示したと報告されている(Vaira et al 2020)。一方、Giacomelli Aらは、イタリア人集団において、平均年齢60歳のCOVID-19症例の5.1%に嗅覚機能障害を認めたと報告している(Giacomelli et al 2020)。Tomlins, J.らによる英国でのコホート研究では、SARS-CoV-2陽性者のうち、平均年齢75歳で4%が無嗅覚症を呈したと報告している(Tomlins er al 2020)。Bénézit Fらの研究では、RT-PCRによりSARS-CoV-2の存在が陽性と判定されたフランスのCOVID-19患者259人において、20%の低嗅覚症が指摘されている(Bénézit et al 2020)。Luers JCらは、RT-PCRで確認されたCOVID-19患者の73.6%が嗅覚機能障害を示し、平均年齢は38歳であったと報告している。スペインで行われた試験的な多施設共同ケースコントロール研究(Luers er al)。 Aらは、RT-RCRで確認されたCOVID-19患者の45.2%で、平均年齢52.6±17.2歳で無嗅覚症を報告した(Beltrán-Corbellini et al 2020)。注目すべきは、Mangal Vらによる症例対照研究で、SARS-CoV-2感染の検査で陽性となった無症候性の患者に嗅覚機能障害の有意な有病率が報告されたことである(Mangal er al 2021)。Bhattacharjee ASらによる嗅覚作用計を用いた研究では、無症候性のCOVID-19患者の嗅覚検出能力が、正常な健常者に比べて有意に低下していることが報告されている(Bhattacharjee et al 2020)。

SARS-CoV-2感染症の併存する病理学的性質を考えると、COVID-19に見られる神経病態は、様々な神経変性疾患の散発型の臨床的特徴と重なっていると思われる(Ferini-Strambi and Salsone, 2020; Kandasamy, 2020b; Marshall, 2020; Rebholz er al)。 しかし、COVID-19の神経学的障害の細胞的・分子的な異常基盤に関する研究は初期段階にある。嗅球の病理に起因する無嗅覚症は、アルツハイマー病(AD)パーキンソン病(PD)ハンチントン病(HD)筋萎縮性側索硬化症(ALS)を含む多くの神経変性疾患の顕著な臨床的特徴である(Hawkes, 2003; Rebholz er al)。(2020))。多くの神経変性疾患における嗅覚機能障害の程度は様々で、疾患の後期に他の症状とともに発生する(Doty, 2017; Rebholz er al)。 他の神経疾患とは異なり、嗅球の破壊に起因する無嗅覚は、PDの非運動性の初期臨床特徴として確認されている(Doty, 2017, 2012)。SARS-CoV-2感染は、COVID-19患者および生存者のかなりの部分でパーキンソニズム関連症状を発症する潜在的な危険因子として予測されている(Brundin et al 2020,Sulzer et al 2020)。SARS-CoV-2感染は、PDの根本的な原因として知られているDAシステムの欠陥およびDAニューロンの喪失を誘発するようである(Brundin et al 2020,Li et al 2020a,b、Merello et al 2021年、Sulzer et al 2020,Yavarpour-Bali and Ghasemi-Kasman 2020)。さらに、パーキンソン病患者はSARS-CoV-2感染に非常に感受性が高いことが報告されており、COVID-19に関連する病原体の変化はPDを悪化させるようである(Brundin et al 2020,Sulzer et al 2020)。しかし、無嗅覚症の根本的な生物学的基盤や、COVID-19とPDとの間の潜在的な関連性については、依然として不明である。したがって、COVID-19とPDの間の相互的なリンクは、科学的に注目されているトピックとなっている。

3. COVID-19とパーキンソン病との関係の可能性

COVID-19感染の主な危険因子は加齢と加齢関連疾患であるが、最近の報告では、SARS-CoV-2感染時にPDが発生する可能性が指摘されている(Sulzer er al)。 PDは、ブラジキネジア、振戦、不均衡、姿勢不安定を伴う硬直からなる運動障害を主な特徴とする、一般的な晩発性神経変性疾患の1つである(DeMaagd and Philip, 2015; Greenland and Barker, 2018; Kouli er al)。 PDにおける運動障害は、主に黒質におけるDAergicニューロンの喪失が黒質経路の障害につながることで生じる(Alexander, 2004; Sonne et al, 2020)。DAergicシステムの機能不全と嗅球のDAergicニューロンの変性は、PDにおける嗅覚障害に寄与する(Alexander, 2004; Paß et al 2020)。その上、PDは、脳内のプロテアスタシスネットワークの機能障害によるレビー小体およびαシヌクレイン症の存在によって特徴付けられている(Beyer et al 2009;Lehtonen et al 2019)。PDにおける嗅覚の障害は、レビー小体の存在とα-シヌクレインの凝集を媒介とした嗅球のDA作動性システムの障害にも起因する可能性があると、いくつかの証拠が述べている(Han et al 2020,Rey et al 2018,Sengoku et al 2008)。ウイルス感染が脳内のレビー小体やα-シヌクレイン症の引き金になるという概念を強く確立した実験的証拠はかなり多く存在する(M Takahashi and T Yamada, Jpn Ject Dis. 1999; Christopher T. Tulisiak, Prog Mol Biol Transl Sci. 2019; 168: 299-322.). 多くの研究により、PDは遺伝的要因と環境的要因の複雑な相互作用によって生じることが示されている。α-シヌクレイン、パーキン、ロイシンリッチリピートキナーゼ2(LRRK2)を含むいくつかの遺伝子の変異は、まれな遺伝的形態のPDを誘発することが知られている(Nuytemans er al 2010)。

これまでの症例報告では、一過性の二次性パーキンソニズムは、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)日本脳炎(JE)コクサッキーウイルスなど、いくつかのウイルス感染によって生じることが示唆されている(Jang er al)。 Limphaibool. N et al 2019)は、単純ヘルペス1,エプスタインバー、C型肝炎、およびA型インフルエンザウイルスも、長期的にはPDを発症する可能性を高めると報告している(Limphaibool et al 2019)。ウイルス感染時のDAergic pathologyに関しては、Imamura F. and Hasegawa-Ishii Sによる以前の研究で、鼻腔内投与されたインフルエンザウイルスが黒質のDAergic neuronsの選択的減少を引き起こすことが示されている(Imamura and Hasegawa-Ishii, 2016)。以上の事実を考慮すると、SARS-CoV-2感染症が脳内のDAergicニューロンを媒介する可能性も否定できないと考えられる。

1985年、Fishmanらは、コロナウイルスであるマウス肝炎ウイルス(MHV)-A59が運動を司る重要な脳構造である大脳基底核に選択的に親和性を持つことを報告し、罹患したマウスの黒質(SN)において、姿勢異常、運動障害、神経細胞の減少、グリオシスが観察された(Fishman er al)1985)。最近のデータでは、非神経細胞において、DAの合成に重要な酵素であるACE2とドーパ脱炭酸酵素(DDC)が発現していることが示されている(Nataf, 2020)。SARS-CoV感染により、ACE2の発現がダウンレギュレートされることが報告されており、これがDA産生の欠損に一役買っている可能性がある(Khalefah and Khalifah, 2020; Kuba et al 2005; Verdecchia er al)。 さらに、SARS-CoV-2感染は、脳におけるα-シヌクレインの形成およびレビー小体(LB)様の病理を誘導するようである(Brundin et al 2020,Pavel et al 2020)。Chan CPらは、SARS-CoVが小胞体をウイルスタンパク質の合成と処理の場として利用していることを報告している(Chan er al)。 COVID-19を発症した被験者の脳におけるプロテオスタシスの障害は、α-シヌクレインのクリアランスに影響を与え、その結果、異常な凝集を引き起こす可能性がある(Pavel et al 2020)。Mikhal E Cohenらによる最近発表された神経画像研究では、嗅覚障害と診断されたSARS-CoV-2陽性症例が散発性パーキンソン病を発症したことが報告されている(Cohen et al 2020)。また、Ingrid Faberらによる別の症例報告では、神経学的に正常なCOVID-19陽性の生存者が、脳内のDA輸送の欠陥により、運動性-硬直性パーキンソニズムを発症したことが報告されている(Faber er al)。 さらに、Méndez-Guerrero, A.らは、58歳のSARS-CoV-2確定男性患者が、Dopamine transporter single-photon emission computed tomography (DAT-SPECT)において、低運動性硬直症候群と両側のシナプス前DA取り込みの減少を示したことを報告している(Méndez-Guerrero et al 2020)。したがって、COVID-19の病原事象は、散発的な形態のPDを誘発する可能性が高いことを示唆している。生理的な状態では、嗅球のDAergicニューロンは匂いの検出と識別に重要な役割を果たしている(Wilson and Sullivan, 1995)。嗅球では、DAergicニューロンは、幹細胞由来の継続的な成体ニューロン新生によって補充される(Morrison, 2016)。このことを考えると、嗅球におけるDAergicニューロンの神経細胞補充の障害が、PDやCOVID-19における嗅覚の喪失に関与している可能性が予想される。したがって、SARS-CoV-2感染に起因する嗅覚系におけるDAの合成異常、DA作動性ニューロンの変性、神経幹細胞に基づく再生能力の低下は、COVID-19患者および生存者の散発型PDの発症リスクに総合的に寄与していると考えられる。

4. 嗅覚系とその細胞成分、および成人の嗅球における神経発生についての再検討

嗅覚系は、化学感覚の入力を脳に伝える重要な役割を果たしている(Pinto, 2011; Sharma er al 2019)。脊椎動物では、嗅覚系は主嗅覚系(MOS)と副嗅覚系(AOS)に分けられる(Taniguchi et al 2011)。MOSは揮発性化合物を認識する鼻腔内の嗅上皮からなり、AOSは不揮発性のフェロモンを識別する鋤鼻器官がある(Mucignat-Caretta, 2010; Suárez et al 2012; Vargas-Barroso et al 2017)。嗅上皮は、嗅覚ニューロン(OSN)球状基底細胞(GBC)や水平基底細胞(HBC)などの多能性基底神経幹細胞で構成されている(Carter et al 2004)。さらに嗅上皮には、ミクロビラ細胞、サステンタキュラー細胞、ボウマン腺ライニング細胞などの支持細胞集団が含まれている(Choi and Goldstein, 2018; Purves er al)。 GBCは、嗅上皮においてustentacular細胞および感覚ニューロンを生じさせる、分裂活性を有する細胞である(Carter et al 2004;GoldsteinおよびSchwob、1996;Leung et al 2007)。HBCは一般的に生理的な状態では静止しているが、傷害や微生物の感染に伴って活性化する(Carter et al 2004,Iwai et al 2008,Joiner et al 2015)。鼻腔内では、嗅覚受容体(OR)遺伝子が主に嗅上皮の感覚ニューロンに発現している(Dang et al 2018; Mombaerts, 2004; Niimura and Nei, 2006)。ORは、Gタンパク質共役型受容体(GPCR)スーパーファミリーに属し、哺乳類における系統的な違いから、クラスIとクラスIIという2つの異なるグループに分類される(Fleischer er al 2009; Spehr and Munger 2009)。クラスI受容体は水溶性の匂い物質のシグナル伝達を媒介するのに対し、クラスII受容体は空中の匂い物質の知覚を担う(Mezler et al 2001; Spehr and Munger, 2009)。哺乳類では、ORの大部分がクラスII受容体に分類され、クラスI受容体の発現は少ない(Bozza et al 2009;Ferrer et al 2016)。匂い分子は嗅上皮の粘液層に溶解し、ORNを活性化する(Izquierdo-Dominguez er al 2020; Nagashima and Touhara, 2010)。双極性のORNは、篩板(しばん)を介して軸索を伸ばし、嗅球の糸球体にあるニューロンの樹状突起とシナプス接続を行う(Beites et al 2009,Choi and Goldstein 2018)。MOSの他の2つの領域には嗅上皮の他に、グリュネベルグ神経節(GG)と隔壁器官(SO)があり、嗅球に投射を送る(Suárez er al)。 嗅球は、嗅覚皮質を介して他の脳領域に情報を伝達する(Gire et al 2013; Shepherd, 2010)。

嗅球は、脊椎動物の前脳に存在する明確な投影型組織構造であり、嗅上皮のORを発現する化学感覚ニューロンから軸索入力を受け、その情報を大脳皮質、扁桃体、視床下部、海馬などの他の脳領域に伝達する(Gire et al 2013,宮坂 et al 2009,Price et al 1991)。げっ歯類やその他の哺乳類では、嗅球はより大きく、脳の前方に位置している(McGann, 2017)。ヒトや霊長類では、嗅球は比較的小さく、脳の前頭葉の下に位置している(McGann, 2017; Semendeferi et al 1997)。嗅球は、嗅神経層(ONL)、糸球体層(GML)、外部叢状層(EPL)、分裂細胞層(MCL)、内部叢状層(IPL)、顆粒細胞層(GCL)を含む複数の層から構成されている(Nagayama et al 2014)。嗅球の異なる層でのシナプス組織は、マウスモデルでは明らかであるが、ヒトでは同等の組織であるが、細胞の分離が少なく、層の円周方向の組織と内側-外側の対称性が欠けている(Maresh er al)。 嗅覚路を介して大脳皮質中枢の高次領域に投射するニューロンには、MCLに位置するmitral細胞とEPLに位置するtufted細胞の2種類がある(Harvey and Heinbockel, 2018; Nagayama et al 2014)。ORNの軸索は、嗅球のmitral細胞やtufted細胞の樹状突起とシナプスを形成する(Kim et al 2020;Nezlin et al 2003;Vassar et al 1994)。僧帽筋細胞は、その軸索を嗅球から脳の他の領域に投射する(Igarashi er al)。 嗅球には、GMLと球状体周辺部にDAergicニューロンが存在し、匂いの検出、識別、調節に重要な役割を果たしている(Paß et al 2020; Pignatelli and Belluzzi, 2017)。DAergicニューロンは、GCLの顆粒ニューロンと関連して、嗅覚繊維、ミトラル細胞、タフト細胞の両方の活動を調節するようである(Berkowicz and Trombley, 2000; Cave and Baker, 2009; Pignatelli and Belluzzi, 2017)。注目すべきは、GCLの顆粒ニューロンと嗅球のGMLのDAergicニューロンは、成体ニューロン新生の細胞再生プロセスによって常に生成されていることである(Kandasamy et al 2015;Lazarini et al 2014)。

ほとんどの脊椎動物では、嗅覚系のニューロン新生は、食物探索、経路探索、社会的相互作用、性行動などの日常生活の活動に不可欠である(Feierstein, 2012)。嗅覚系では、局所的に存在する神経幹細胞sや、HBCsやGBCsなどの前駆細胞が、大人になっても新しい嗅覚系を継続的に生成するための細胞再生資源となる(Brann and Firestein, 2014)。そのほか、ネズミの研究では、脳室下帯(SVZ)からの神経幹細胞sが神経芽細胞と呼ばれる未熟な神経細胞に分化し、吻側遊走路(RMS)を通って嗅球に移動し、GABA(γアミノ酪酸)作動性およびDA作動性介在ニューロンとして分化・機能統合するという前脳の成体神経発生に関する見解が確立されている(Kandasamy er al)。 また、嗅覚をつかさどる嗅球における成体ニューロン新生の発生は、霊長類を含む他の多くの哺乳類種で報告されている(Kornack and Rakic, 2001)。このことから、ヒトの嗅覚系に存在する局所的な前駆細胞が嗅球の成体神経形成に関与しているのではないかと推測されている(Pagano er al)。 しかし、ヒトの前脳における成体ニューロン新生の発生については、議論の余地がある(Berger et al 2020; Sanai et al 2011)。ヒトの成体脳でSVZにおけるニューロン新生が行われているという支持的な証拠が存在するが、成体げっ歯類の脳におけるニューロン新生よりも活発ではない(Parolisi et al 2018)。ヒトの脳における新しいニューロンのターンオーバーの速度は遅いようである(Bergmann et al 2012,Spalding et al 2013)。以前に行われた神経細胞DNAの炭素年代測定分析では、成人のヒト嗅球では神経新生の発生が非常に限られていることが示されていた(Ernst and Frisén, 2015; McGann, 2017)。しかし、その後の研究では、成人期のヒト嗅覚系における継続的なニューロン新生の存在を示す強力な証拠が明らかになった(Brann and Firestein, 2014; Curtis et al 2012; Liu and Martin, 2003; Whitman and Greer, 2009)。BédardとParentは、免疫蛍光ラベリングを用いて、Nestin、Doublecortin (DCX)、NeuroD、Proliferating cell nuclear antigen (PCNA)、polysialylated-neural cell adhesion molecule (PSA-NCAM)、TuJ1inといった神経発生のよく知られたマーカーの発現をヒト脳の嗅球で報告した(BédardとParent, 2004)。Lötschらは、ヒト成人脳組織のトランスクリプトーム解析に基づき、嗅球システムにおける神経原性マーカーの存在を報告している(Lötsch et al 2014)。その上、同様のげっ歯類の転写プロファイルを持つHBCとGBCの基底前駆集団が、成人ヒト嗅上皮にも存在することが証言されている(Schwob et al 2017)。Duranteらによるごく最近の研究では、ヒトの脳組織におけるシングルセルRNAシーケンシングと免疫組織化学分析を用いて、嗅球系におけるいくつかの段階の神経原性プールと未熟なニューロンの存在が実証された(Durante et al 2020)。ヒトとげっ歯類の嗅球の形態や細胞マーカーの発現パターンがある程度異なっていても、ヒトの嗅球と嗅上皮はいずれも神経幹細胞、未熟なニューロン、新生ニューロンを抱えている(Lledo and Valley, 2016; Song et al 2016; Whitman and Greer, 2009)。さらに、ヒト嗅覚粘膜生検から得られた神経球は自己再生し、神経細胞やグリア細胞に分化しているようである(Murrell er al)。 これらのことから、ヒトの脳の嗅覚系における神経幹細胞sの存在とニューロン新生の発生がますます明らかになってきた。

嗅覚系で進行中の成体ニューロン新生は、加齢や病的なプロセスによって失われた神経回路の維持と再配線に関連していると考えられている(Pignatelli and Belluzzi, 2010)。特に、嗅球の成体ニューロン新生は、匂いに基づく学習、匂いの識別、交配行動に重要であると考えられている(Lledo and Valley, 2016; Pignatelli and Belluzzi, 2010)。さらに、PDを含む多くの神経変性疾患では、ヒト嗅球の神経新生が損なわれ、嗅覚の神経可塑性が損なわれて無嗅覚症になることが知られている(Höglinger et al 2004,Marksreiter et al 2013,Winner et al 2006a、Winner and Winkler 2015)。そのほか、ライノウイルス、エプスタインバーウイルス、コロナウイルスなど多くのウイルスが、炎症による嗅球の機能障害を誘発することが知られている(Bonzano et al 2020,Lechien et al 2020b、Suzuki et al 2007,van Riel et al 2015)。神経炎症は成人のニューロン新生を損なうことが知られているが(Fan and Pang, 2017; Kandasamy et al 2020, 2015, 2011, 2010)SARS-CoV-2感染によるニューロン新生の欠損が嗅覚系の無嗅覚症の原因となっている可能性も否定できないだろう。

5. COVID-19およびPDの無嗅覚症の原因となりうる嗅覚系の神経新生の障害

一般的に、上気道感染は嗅球機能障害と関連することが知られている(Welge-Lüssen and Wolfensberger, 2006)。しかし、COVID-19の大部分の症例では、呼吸器系の機能障害が発症する前の高齢の患者でも、嗅球機能障害に起因するアノスミア(嗅覚脱失)の発生が報告されている(Whitcroft and Hummel, 2020)。このように、WHOは無嗅覚症をSARS-CoV-2感染症の明確な初期症状として認識している。同様に、無嗅覚症は、PDの前臨床症状としてよく認識されている(Fullard er al)。 特筆すべきは、嗅覚を担う匂い物質受容体を発現する感覚ニューロンは、哺乳類の脳内の他の神経細胞とは異なり、生涯を通じて継続的に補充されることである(Brann and Firestein, 2014)。嗅覚系では、嗅上皮のこれらの感覚ニューロンは、糸球体細胞層での軸索結合の生成を介して、嗅球の顆粒細胞層の抑制性介在ニューロンと興奮性シナプスを投射する(Imamura er al)。 注目すべきは、嗅上皮のORNは、成人してからの生成時にDCXなどの未熟な神経細胞のマーカーが陽性になることが知られていることである(Saaltink et al 2012)。抑制性介在ニューロンは感覚ニューロンのシナプス入力に大きな役割を果たしているが(Arnson and Strowbridge, 2017; Lledo et al 2004)成人のニューロン新生は嗅球のGCLにおけるGABA作動性抑制性介在ニューロンの生成に寄与している(Lledo and Valley, 2016; Pallotto and Deprez, 2014)。さらに、嗅覚の識別には、糸球体における感覚ニューロンの軸索処理が重要であると考えられており(Malnic et al 2010)その際、神経前駆細胞からのDAergicニューロンの継続的な生成が非常に重要であると考えられている(Kandasamy et al, 2015; Lazarini et al 2014; Pignatelli et al 2009)したがって、嗅覚神経発生の制御は、生理学的条件における嗅覚の細胞メカニズムを提供する(Gheusi and Lledo, 2014)。

なお、成人脳におけるDAの減少は、パーキンソン病患者およびPDの動物モデルの前脳における分裂細胞の数を変化させるようである(Höglinger et al 2004; Winner et al 2006b)。O’Sullivanらは、非認知症のパーキンソン病患者の死後脳32サンプルにおいて、疾患期間とSVZのMusashi陽性神経幹細胞sの数に負の相関があることを報告した(O’Sullivan et al 2011)。さらに、Ziabreva Iらは、LB病変を有する死後の脳において、SVZのMusashi陽性神経幹細胞および前駆細胞の数が減少していることも検証している(Ziabreva er al)。 さらに、PDの多くの実験モデルでは、嗅球の神経新生が損なわれていることが特徴的である(May et al 2012,Winner and Winkler 2015)。特に、神経炎症は、PDを含む様々な神経変性疾患において、成人のニューロン新生を損なうようである(Kandasamy et al 2020,2011,Taupin 2008)。DA合成の減少は、神経幹細胞および前駆細胞の増殖の減少を引き起こすことが知られているが、神経炎症の遮断は、成体の神経新生を促進し、それによって嗅球のDA作動性ニューロンの補充を補い、PDの嗅覚処理を回復させるように思われる(Lazarini er al 2014)。

これまで、嗅覚障害の原因となる嗅覚機能障害の重症度の違いには、嗅球における上皮の破壊やSARS-CoV-2の負荷の程度が相関していた(Akerlund et al 1995、Imam et al 2020,Yamagishi et al 1988)。最近では、COVID-19に見られる嗅覚障害は、嗅上皮の支持細胞や嗅球の血管周皮細胞の欠陥が原因で、ORNの機能に変化が生じると推測されている(Butowt and von Bartheld, 2020; Solomon, 2021; Vaira et al 2020)。COVID-19の無嗅覚症の原因として、炎症による嗅覚裂の閉塞が考えられることを証言した事例があり(Eliezer et al 2020)RNA配列解析や免疫染色の研究では、ORNと嗅上皮がACE2とTMPRSS2に陽性であることが明らかになっている(Bilinska et al 2020;Brann et al 2020)。しかし、Naeini ASらは、COVID-19の無嗅覚症患者のCT画像に有意な粘膜変化や嗅覚裂の異常を認めなかったため、COVID-19の嗅覚喪失の病因を解明するにはさらなる実験が必要であることを強調している(Naeini et al 2020)。Gane SBらは、COVID-19患者の無嗅覚症は嗅上皮のORNが破壊されることで起こるのではないかと仮説を立てた(Gane er al 2020)。また、ヒトの嗅覚粘膜の全RNA配列データから、SARS-CoV-2侵入関連遺伝子の発現が、幹細胞や前駆細胞を含む嗅覚系のほとんどの神経細胞で顕著であることが示された(Brann et al 2020)。前述の事実を考慮すると、嗅覚に関わる新しいニューロンの産生を担うヒト嗅覚系の再生の側面は、COVID-19の条件で再検討される必要がある。COVID-19で見られる多くの神経学的障害は、顕著なサイトカインストームによる神経炎症に関連していると言われている(Kandasamy, 2021)。特に、神経炎症は、PDにおける無嗅覚症の原因となるSNおよび嗅球のDA作動性システムの欠陥の重要な決定要因として注目されている(Höglinger et al 2004,Taupin 2008)。神経幹細胞sの増殖能と分化能は、PDの神経炎症によって劇的に損なわれることが知られている。したがって、COVID-19に関連した神経炎症の病因は、散発性PDの発症に関与するDAergicシステムの欠陥が根底にあるのではないかという仮説を立てることができる。最終的には、PDとCOVID-19の病因は、嗅球と嗅上皮における神経幹細胞を介した神経新生の欠損が無嗅覚症を引き起こすというレベルで、一部重なっているかもしれない。

6. 結論

ヒトの耳介は、感覚遮断や炎症などの環境変化に非常に敏感である。嗅球は匂いの情報を処理する際に嗅上皮と高次脳領域の中間的な役割を果たしている。嗅球と嗅上皮における神経幹細胞を介したニューロン新生の制御は、嗅覚にとって重要である。嗅球と嗅上皮におけるニューロン新生の制御は、神経炎症によって悪影響を受けるが、神経炎症に起因する嗅覚障害は、COVID-19とPDの間の病因的な相互関係を提供する。このことから、SARS CoV-2の鼻腔内感染は、嗅上皮のORNの更新に関与するGBCやHBCの神経幹細胞人口の減少に関連していると考えられる。

また、SARS CoV-2を介した嗅球の神経炎症は、PDに見られる病態と同様に、嗅球のGMLにおける神経幹細胞sの増殖とDAergic分化の障害というレベルでの神経新生の障害にも関連していると考えられる。

このように、COVID-19やPDの被験者では、嗅上皮の変性したORNや嗅球のDAergicニューロンが補充されないことが、無嗅覚症の基礎となっている可能性がある。この障害を克服するためには、COVID-19を管理するために、プロニューロジェニックな薬剤の投与やドーパミンの変化に対する治療法を検討する必要がある。また、COVID-19患者の脳内での神経新生や他の神経疾患との重複メカニズムを解析するためには、さらなる実験が必要である。

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