COVID-19とハートナップ病:腸内アミノ酸吸収不良の問題

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COVID-19 and Hartnup disease: an affair of intestinal amino acid malabsorption

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7369504/

要旨

COVID-19の発生以来、臨床家はこの病気と闘うためにあらゆる努力を試み、複数の薬剤が提案されてきた。しかし、効果が証明された治療法は現在のところ存在せず、異なる臨床表現型が状況を複雑にしている。

臨床現場では、重症または重症のCOVID-19患者の多くは、咳や呼吸困難がなくても、嘔吐、下痢、腹痛などの消化管(GI)障害を発症していた。COVID-19患者のより良い臨床ケアを探求するためには、消化器障害のメカニズムを理解することが必要である。

本研究では、COVID-19の臨床研究から得られたエビデンスと、希少な遺伝性疾患(Hartnup障害)の基礎研究から得られたエビデンスをもとに、有効な栄養療法を考案するための新たな仮説を提唱する。

我々は、腸内アンジオテンシン変換酵素2に結合したSARS-CoV-2スパイク蛋白質が中性アミノ酸の吸収をネガティブに調節しており、これがCOVID-19のGIだけでなく全身の障害を説明できるのではないかと仮説を立てた。アミノ酸サプリメントが推奨される可能性がある。

証拠レベル 証拠レベルなし。仮説論文。

キーワード。アミノ酸、ACE2、B0AT1、COVID-19、消化管障害、ハートナップ病

序論

最近発生した重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)、それに伴うコロナウイルス疾患2019(COVID-19)は、世界的に大きな影響を与えている。2020年6月5日までに、確定症例数は世界的に700~200万人を超え、死亡者数は41万3,000人を突破した。臨床現場では、COVID-19の典型的な症状は発熱、咳、呼吸困難である。発症時には、さまざまな胃腸(GI)症状が現れることもある。最近のメタアナリシスでは、35件の研究のうち29件が診断時にCOVID-19患者の消化器症状(最も一般的なものは吐き気、嘔吐、下痢、または食欲不振)を報告しており、プールされた有病率は15%であったことが明らかになった[1]。プール解析では、GI症状と臨床転帰との間には、死亡率の点で統計的に有意な関係は示されなかった [1]。しかし、注目すべきことに、サブグループ分析では以下のことが示された。(1)重症COVID-19患者は非重症患者と比較してGI症状の発生率が高く、(2)GI病変を有する患者は急性呼吸窮迫症候群や合併症を伴う重症COVID-19コースの有病率が高かった[1]。このように、SARS-CoV-2感染症におけるGI障害のメカニズムを理解することは、COVID-19患者に対する最適な臨床ケアを探るために必要である。

腸管吸収性腸球は、SARS-CoV-2が細胞に感染するために使用する侵入機械を発現する

アンジオテンシン変換酵素2(ACE2)は、2003年のSARSパンデミック時にSARS-CoVの受容体として同定された [2]。ウイルスの侵入には、ウイルススパイク(S)タンパク質がACE2に結合し、宿主細胞プロテアーゼによるプライミングが必要である。最近の報告では、SARS-CoV-2はACE2をウイルス侵入受容体として関与させ、標的細胞でのSタンパク質活性化のためにセリンプロテアーゼTMPRSS2を利用していることが示されている[3, 4]。ヒトでは、ACE2は気道上皮、腎臓細胞、小腸、肺実質、血管内皮、神経細胞やグリア細胞に発現している[5]。多数のACE2およびTMPRSS2共発現細胞が小腸に存在しており、主に回腸、空腸、およびそれ以下の範囲では肝臓と結腸に存在する;特に回腸ACE2+TMPRSS2+細胞は吸収性腸球である[6]。

ACE2はレニン-アンジオテンシン系の中心的な構成要素である。同族体ACEはアンジオテンシンIを切断してアンジオテンシンII(肺水腫や重度の急性肺不全を引き起こす)を生成するが、ACE2はアンジオテンシンIIを不活性化し、システムのネガティブレギュレーターとして作用し、肺の病理に対する保護機能を発揮する[7]。SARS-CoVが結合すると、ACE2の細胞外ドメインは切断され、その膜貫通ドメインは内包されて初期エンドソームに移行する。特筆すべきことに、SARS-CoV感染または組換えSARS-CoV Sタンパク質を生体内試験(in vivo)で処理すると、マウスの肺でACE2タンパク質の発現が低下する[8]。その結果、SARS-CoV感染中のACE2発現の低下は、SARSの重症急性肺不全の病態に寄与している。

SARS-CoV-2 RNAは、小児および成人COVID-19患者の糞便中に検出され、鼻咽頭検査が陰性であっても持続していることから[9]、膵臓のACE2+TMPRSS2+腸球細胞をウイルスが標的としたことがGI症状の原因ではないかと推測されている(図1)。SARS-CoV-2感染が腸球ACE2発現に及ぼす影響や、局所および全身疾患の進行に及ぼす影響を明らかにするためには、さらなる研究が必要である。

図1
SARS-CoV-2が小腸(主に回腸と空腸)でACE2に結合すると、腸球の機能変化が起こり、自然免疫応答が開始される。宿主の防御機構が欠損している場合、大規模なウイルス複製が発生し、高炎症および重篤な全身合併症を引き起こす可能性がある。ACE2はまた、中性アミノ酸の回腸腸球への取り込みを媒介するアミノ酸トランスポーターB0AT1の表面発現のシャペロンとしても機能している。B0AT1の変異は、COVID-19と同様の症状を呈するアミノ酸輸送障害であるハートナップ障害の原因となる。最近、全長ヒトACE2-B0AT1複合体の低温電子顕微鏡構造が報告された[23]。ACE2はB0AT1に挟まれたホモダイマーを形成しており、ACE2-B0AT1複合体を形成している。構造解析の結果、2つのSARS-CoV-2スパイク(S)タンパク質三量体が同時にACE2ホモ二量体に結合していることが示唆された。ACE2-B0AT1複合体は開状態または閉状態で存在するが、SARS-CoV-2-ACE2-B0AT1三元複合体は閉状態のみを示す。AAアミノ酸である。

 

ACE2、腸内アミノ酸輸送、ハートナップ障害

ACE2 は、細胞外触媒ドメインでは ACE と相同性を示すキメラ蛋白質であり、また、膜貫通ドメインではコレクトリン(Tmem27)と相同性を示す [10]。コレクトリンは、腎臓近位尿細管における溶質キャリアファミリー6(SLC6)アミノ酸トランスポーターB0AT1の結合パートナーとして作用し、細胞内腔表面での輸送とその中性アミノ酸トランスポーター活性を調節している[11]。コレクトリンは、B0AT1の他の主要な発現部位である小腸ではほとんど発現していない。逆に、ACE2は腎臓ではアミノ酸トランスポーターに結合しないが、腸では高発現しており、腔内B0AT1の特異的な結合パートナーとして機能している[12]。ACE2ノックアウトマウスでは、腸内でのB0AT1の腔内発現は完全に失われており[12]、中性アミノ酸(トリプトファン、アラニン、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン、セリン、スレオニン、チロシン、バリン)の腸内吸収に基本的な役割を果たしていることが示されている[12]。興味深いことに、ACE阻害薬による治療は、ACE2とB0AT1の両方の腸内発現を増加させることが判明した[13]。

ハートナップ障害は、1956年に早くから記載されているまれな遺伝性疾患である。B0AT1をコードするSLC6A19遺伝子の変異がこの疾患の原因として同定されており、その結果、腎臓および小腸でのアミノ酸輸送の障害が生じている[14、15]。患者は、特徴的な中性アミノ酸排尿のほかに、ペラグラ様の皮膚発疹、様々な神経学的症状(例えば、小脳運動失調、構音障害、発作、頭痛、めまい)、または精神症状(例えば、不安、急激な気分変化、せん妄)、および下痢を発症することがある。症状は、主に栄養失調や感染症のようなストレス条件の下で、小児期または成人期の初めに始まる可能性があり、主にトリプトファンの吸収の低下に関連していると思われるが、これはニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド(NAD+)の生合成に必要なニコチンアミド(ナイアシンとしても知られている)の不適切な低生産を引き起こする。特筆すべきは、ハートナップ患者の神経学的および精神医学的症状は、COVID-19の最も一般的な神経精神医学的症状を想起させることである[5]。

ACE2とB0AT1の相互作用を阻害する変異は、アミノ酸吸収の変化を引き起こす。最近の研究では、ACE2/SLC6A19/TMPRSS2のゲノムデータベースから47の潜在的な機能的ミスセンス変異が解明されており、現在進行中のパンデミックに有用なSARS-CoV-2患者のゲノムエンリッチメント解析を保証するものとなっている[16]。実験的研究では、ACE2ノックアウトマウスは腸内炎症と下痢に対する感受性が非常に高いことが示されたが、これらはニコチンアミドの摂取によって回復することが示された[17]。腸内細菌叢の構成の変化(アミノ酸輸送の障害と小腸のPaneth細胞による抗菌ペプチドの分泌低下の結果として)と自然免疫の変化が、ACE2ノックアウトマウスで観察された大腸炎の表現型に寄与している[17]。これらの事実を合わせると、ハートナップ障害、ペラグラ、または重度の栄養失調の条件下で観察される下痢と腸の炎症を説明できるかもしれない[17]。同様に、COVID-19で観察された下痢および他のGI症状は、腸管吸収性腸球におけるSARS-CoV-2-sequestred ACE2によって説明することができる(図1)。注目すべきことに、慢性的なアミノ酸補給食の下では、近位の小腸ではB0AT1タンパク質が増加し、遠位の小腸ではACE2タンパク質レベルが上昇している[18]ことから、HartnupとCOVID-19障害の両方において、栄養が重要な治療的役割を果たしている可能性が示唆される。

仮説

臨床観察と基礎研究に基づき、SARS-CoV-2が腸管ACE2に結合することにより、COVID-19患者では中性アミノ酸の吸収がネガティブに制御されているという仮説を立てた。この変化に伴い、中性アミノ酸(およびおそらく小タンパク質)が腸管腔内に蓄積し、タンパク質の悪吸収、微生物相の変化、および免疫不全を伴う下痢を促進する。これらの病理学的事象が、COVID-19患者で観察される複数の症状の原因となっている可能性がある。SARS-CoV-2に対する免疫反応は、特に肺実質において、常駐するマクロファージまたは上皮細胞によって開始され、炎症性サイトカインおよびケモカインの産生および循環単球のリクルートによって顕著な影響を受けることが示唆された。さらに、リンパ球の減少および機能不全は、適応免疫応答の効果的な発症を妨げる。制御されていないウイルス感染は、悪循環を引き起こし、肺損傷と多臓器機能不全をさらに悪化させる[19]。自然免疫応答と適応免疫応答の実装は、非常にエネルギーを消費するプロセスである。必要な細胞のタスクをタイムリーに実行するために、免疫細胞は、ATPの生産と新しい生体分子の合成を可能にする彼らの細胞代謝の劇的なリプログラミングを受けている。したがって、栄養基質(グルコース、アミノ酸、および脂肪酸)の流れは、免疫に向かって、ストレージまたは他の非免疫性の生物学的プロセスから離れてリダイレクトされる。COVID-19またはHartnup患者のように、栄養失調の患者または腸内アミノ酸吸収不良の状態では、必須エネルギー基質の吸収がSARS-CoV-2のACE2への結合によって損なわれるため、適応免疫応答を効果的に開始することができない。一方、エネルギー基質が免疫系の維持に転用されることで、NAD+合成の低下に加えて、骨格筋や脳でのタンパク質合成やエネルギー産生が不十分になる。同様に、セロトニン合成の減少は脳機能に影響を与え、COVID-19のいくつかの神経学的および精神医学的症状を説明する可能性がある。

高タンパク食は、ほとんどのHartnup患者における中性アミノ酸の輸送不足を克服することができる。したがって、我々は、COVID-19患者を、急性的に(疾患の初期段階で)および慢性的に(少なくとも解雇後3〜6ヶ月間)、特定のアミノ酸サプリメントおよびナイアシンで治療することを提案する。非常に最近になって、我々や他の研究者は、エネルギー産生、アミノ酸吸収、タンパク質合成、健康な腸内微生物叢、および免疫応答を促進するために、デザイナーアミノ酸を補充した食事の能力を証明した[20、21]。このアプローチは、COVID-19患者の回復後の長期的な身体的、神経学的、精神的な後遺症を防ぐために重要であるかもしれない。

最近示唆されたように、SARS-CoV-2が吸収性腸球を直接攻撃するかどうかを調べ[22]、中性アミノ酸の腸および腎吸収に対するSARS-CoV-2の影響を調べるために、今後の研究が必要である。また、SARS-CoV-2が腸管適応免疫応答にどのような影響を及ぼすか、またどのように影響を及ぼすかを確認する努力も必要である。前臨床試験および臨床試験では、ナイアシンの有無にかかわらず、アミノ酸サプリメントがSARS-CoV-2感染の転帰に及ぼす影響を調査すべきである。ACE2とB0AT1の両方の腸内発現を増加させる能力に基づいて [13]、ACE阻害剤は栄養補助食品の有効性を増強する可能性がある。COVID-19患者における身体的および心理的回復力に対する栄養療法の有効性を評価するためには、無作為化臨床試験が必須である。

このテーマについては、すでに何が知られているのか?

COVID-19の重症患者の多くは、咳や呼吸困難がなくても、消化管(GI)障害を発症した。消化器障害のメカニズムを理解することは、COVID-19患者のより良い臨床ケアを探るために必要である。Hartnup病は、中性アミノ酸のトランスポーターであるB0AT1のACE2依存性トラフィッキングが遺伝的に欠損している稀な遺伝性疾患である。Hartnup病は、重症のCOVID-19症例ではGI障害とともに、皮膚変化、神経学的症状、精神症状を伴うことが知られている。このことから、COVID-19はHartnup病と病態生理学的メカニズムを共有しているのではないかと考えられる。

この研究は何を意味するのか?

この仮説の結果として、COVID-19の患者をHartnupの患者として治療することを提案する。高タンパク食は、実際にほとんどのハートナップ病患者の中性アミノ酸の輸送不足を克服することがわかっている。このアプローチは、回復後のCOVID-19患者の長期的な身体的、神経学的、精神的な後遺症を防ぐために重要であるかもしれない。

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