COVID-19 ACE/ACE2比・可溶性ACE2(sACE2)/膜結合型ACE2(mACE2)

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ACE/ACE2比 2019年コロナウイルス病(COVID-19)でも鍵?

序論

アンジオテンシン変換酵素2(ACE2)は、アンジオテンシン(Ang)IIをAng(1-7)に変換するアミノペプチダーゼである。コロナウイルスはACE2を細胞の受容体として利用して標的細胞に侵入する。

特に、SARS-CoV-2(COVID-19の原因となるβ-コロナウイルス)のスパイク蛋白質は、膜貫通プロテアーゼセリン2(TMPRSS2)によって処理され、スパイク蛋白質とACE2との結合を有利にする(1-3)。

 

AT1受容体に作用するAng IIは、強力な血管収縮作用、親線維化作用、および親炎症作用を発揮することはよく知られている。これに対して、Mas受容体(MasR)に作用するAng(1-7)は、強力な血管拡張作用、抗アポトーシス作用、抗増殖作用を発揮する(図1)。したがって、ACE2は、レニン-アンジオテンシン系(RAS)における古典的なACEの負の調節因子である。

この2つの酵素は、RASの恒常性の維持、血圧の調節、体液・塩分バランスの調節に関与している。

ヒトACE2遺伝子は染色体Xp22に位置している。さらに、女性のACE/ACE2活性比は男性血清よりも低い。この比率の違いは、2つのX染色体があることと、ACE2活性に対するエストロゲンの影響によるものと考えられている(4)。

男女ともに、ACE2 は肺、肝臓、腸、脳、心臓、腎臓、精巣に大きく発現している。

ほとんどすべての病態、特に循環器系の病態では、臓器やシステム内のACE/ACE2比が増加している(5-9)。このACE/ACE2の不均衡は、多くの場合、ACE2レベルのダウンレギュレーションによるものであり、この比率の変化は、RASのホメオスタシスの障害を伴う。

例えば、高塩食動物の糸球体ではACE/ACE2比が高く、腎機能障害や酸化ストレスを伴うことがわかっている(5)。また、心臓では、高グルコース食でACEがアップレギュレーションされ、ACE2がダウンレギュレーションされ、ACE/ACE2比が増大している(6)。さらに、肺動脈性高血圧症や喫煙者ではACE2のダウンレギュレーションが報告されている(7)。

ACE/ACE2比の上昇は、ヒトでも収縮期血圧、血清クレアチン値、空腹時血糖値、蛋白尿と相関していた(8)。ACE2が減少し、アミロイドβやタウ病理の増加と関連してアルツハイマー病でもACE/ACE2比が増加した。(9). 特筆すべきは、ACE2と結合して標的細胞に侵入するSARS-CoV-2もまた、ACE2のダウンレギュレーションにつながることである。

全体として、ACE2 のレベルまたは活性が低く、ACE/ACE2 比が増加すると、我々 は困っているようである (図 1) と COVID-19 感染でより悪い転帰を持っているリスクが高いかもしれない。

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図1 より高いACE/ACE2比は、COVID-19感染における転帰の悪化リスクを増加させる可能性がある。

ACEi、ACE阻害薬;ARB、AT1R遮断薬;ACE、アンジオテンシン変換酵素;MasR、Mas受容体;rACE2、組換えACE2;ATR1、アンジオテンシン受容体1。

COVID-19と併存疾患

イタリアのISS(https://www.epicentro.iss.it/coronavirus/sars-cov-2-decessi-italia、2020年4月26日アクセス)によると、イタリアで死亡したSARS-CoV-2患者23,188人のうち、3.6%の患者が合併症なし、14.4%が単一の合併症、21.1%が2つ、60.9%が3つ以上の合併症を呈していたことが報告されている。

これらの併存疾患の中では、高血圧(69.1%)が最も多く、次いで虚血性心疾患(27.5%)、慢性腎不全(21.1%)、心房細動(22%)、肺疾患(17.1%)、心不全(16.1%)、その他の併存疾患が15%未満であった。

特筆すべきは、これらの病態はすべてACE2のダウンレギュレーションと高いACE/ACE2比(10-14)によってそれ自体が特徴づけられることである。

死亡した患者の大部分は高齢(60歳以上)であり、肥満であった(イタリアの報告では、死亡した患者の12.2%に肥満が存在している)。

また、これら2つの病態は、ACE/ACE2比が増加することが特徴である(15、16)。

したがって、SARS-CoV-2による侵入とACE2のダウンレギュレーションが、劇的な急性呼吸窮迫症候群(ARDS)の高発生率、心血管合併症、COVID-19の高致死率の原因となっているのではないかと考えている。適切なACE/ACE2比を再確立することを試みる価値はあるのであろうか?

呼吸ができなくても、他には何も問題はない

SARS-CoV-2のACE2に対する親和性は、SARS-CoVのこの酵素に対する親和性に比べて10倍も高いことが報告されている(2)。

ACE2はトロイの木馬のようなものなのか(1)。

敵を細胞内に侵入させる自然の賜物なのであろうか?

したがって、「timeo Danaos et dona ferentes」と言うべきなのであろうか?

私たちは、ACE2は敵ではないと考えている。我々はそれがほぼ無実の犯罪の目撃者であると信じており、ここではそれを免罪するためのいくつかの手がかりを提示する。私たちの考えでは、ACE2はウイルスが生体内に入るための鍵ではあるが、ウイルスによって決定された傷害には責任がない。

 

もちろん、ACE2を高レベルで発現している臓器がSARS-CoV-2感染の標的となる。このウイルスはヒトの呼吸器飛沫を介して拡散し、感染する。したがって、肺はSARS-CoV-2感染の主要な初期標的臓器である(3)。その後の発病機序は、ACE2の数や発現、活性とウイルス感染との間に厳密な相関関係があるわけではない。

例えば、重症COVID-19患者におけるウイルス感染とARDSとの相関は観察されていない(17)。さらに、エストロゲンはシステムをACE2/Ang1-7形成にシフトさせ、ACE2活性は男性血清よりも女性の方が高い(18)が、最悪で最も致死的なCOVID-19感染症は男性に多い[イタリアのISS(https://www.epicentro.iss.it/coronavirus/sars-cov-2-decessi-italia, 2020年4月26日アクセス)では、イタリアで死亡したSARS-CoV-2患者23,188人のうち、女性は8,500人(36.7%)であると報告されている。

我々は、COVID-19悪化のためのプリマムムムーブンスは、ウイルス症ではなく、その後の炎症とサイトカインストームが原因であると考えている。例えば、ビロポリンによるNLRP3/炎症ソーム活性化およびIL-1βの過剰産生が重要な病理学的メカニズムである可能性がある(19)。

ウイルスが細胞内に侵入した後、ACE2はその活性を低下させる可能性が高いため、RASにおけるACEアームの有病率に向かってACE/ACE2のバランスが増加することが有利である。まず、ACEアームの有病率は、活性酸素の産生、血管収縮、炎症の直接的な増加を決定する。

実際、そのAT1受容体に対するAng IIの作用は、NAD(P)Hオキシダーゼのアップレギュレーション、酸化ストレス、およびサイトカイン産生を促進する(20)。サイトカインストーム、活性酸素、および炎症は、血管透過性、びまん性肺胞損傷、肺水腫、および最終的にはARDSにつながる(21、22)。

肺のどの細胞がこの炎症反応を媒介するのか?

他の細胞の中でも、マクロファージが極めて重要な役割を果たしている可能性が高い。実際、マクロファージはACE2受容体を発現しており(23)、TanとKrasnow(24)によって気道内の3つの異なるマクロファージ集団が報告されている。

これら3つの集団はウイルス感染に対して異なる反応を示す可能性があり、これらのマクロファージの異なる表現が、無症候性から乏しいもの、劇的な肺炎に至るまでの臨床シナリオの範囲を説明している可能性がある。これは、解明される必要のある仮説である。

それにもかかわらず、サイトカインストームが始まり、浮腫/ARDSが生じると、低酸素が発生し、それが典型的な低酸素誘発性の肺血管収縮を介して血管収縮を悪化させる可能性がある[サイトカインストームの詳細については、読者は(19, 25)を参照されたい]。

脳や心臓などのいくつかの臓器にとって、低酸素は致死的な結果をもたらす可能性のある耐え難い状態である。マクロファージ浸潤の著しい増加とともに、低酸素はCOVID-19感染に伴う心筋損傷を媒介しうる。心臓では、複数の異なるマクロファージのサブタイプが最近同定されており(26)、これらのサブタイプが感染による損傷を媒介することができる。

剖検からは、COVID-19患者のうち、心血管合併症で死亡した患者の3分の1だけが、心筋内にコロナウイルスの証拠を持っているように見える(27)。これは、どの程度のウイルスが入るかではなく、生体がどのようにウイルスに反応するかが重要であることを示すもう一つの徴候である。

 

慢性的な低酸素駆動性血管収縮は、肺高血圧および浮腫、右心不全、および心筋虚血イベントを含むいくつかの肺高血圧関連疾患に著しく寄与する(28)。

逆説的に言えば、低酸素は、少なくとも2つのメカニズムを通じて酸化還元ストレスを悪化させる可能性がある:低酸素誘発性過呼吸およびそれに続くアルカローシスおよび鉄代謝の調節障害(29-32)。

肺水腫性低酸素症の治療は容易ではない。実際、酸素療法は集中治療室(ICU)における救命の主要な関心事であり続けている。ICU患者では、過剰な酸素供給は、酸化還元ストレスが極めて重要な役割を果たしており、大きな害をもたらす可能性がある(33-35)。

そのため、ACE/ACE2比の改善を目的としたものも含め、レドックスストレスや炎症を抑制する治療法が必要とされている。

ACE/ACE2比改善へのアプローチ

上記のデータはすべて、ACE/ACE2比の不均衡がCOVID-19の悪化の素因となる可能性があるという考えを支持するものである。また、小児の肺におけるACE2受容体濃度の上昇は、SARS-CoV-2の侵入による重篤な臨床症状に対して保護効果を有する可能性が示唆されている(36)。

また、これらのデータは、ACE2発現とCOVID-19の重篤な転帰との間の負の相関関係を支持している。おそらく、この比率を改善する治療法は、感染した患者において有用であるかもしれない(37-40)。

RASは非常に複雑であり、様々な病態、特に心血管疾患においてACEダウンレギュレーションおよびACE2アップレギュレーションから利益を得るために、いくつかの薬理学的アプローチが評価中である。ACE阻害剤(ACEi)およびAT1R遮断剤(ARB)は、ACE2の発現をアップレギュレートする(37-40)。

 

ACE2の直接的な活性化因子としては、ジミナゼンアセツレート、レゾルシノールナフタレイン、キサンテノンが挙げられる(41)。

SARS-CoV-2は血流を介して他の臓器に感染するため、組換えACE2(rhACE2)は肺炎およびCOVID-19の治療法として提案されている(42-44)。可溶性のrhACE2は、ウイルスが血流に乗ったときにウイルスを鎮める有望なアプローチである可能性がある(43、44)。

しかし、可溶性ACE2が必ずしも有益な効果と関連しているとは限らないため、注意して試験する必要がある(45)。例えば、可溶性ACE2は心不全に悩む男性では高値を示する(45、46)。

しかし、上記で述べたように、これはCOVID-19の悪化と関連した状態であり、したがって、可溶性ACE2は患者を保護するのに十分ではないかもしれないことを示唆している。

 

膜結合型ACE2は、より大きな抗炎症作用を有する(47)。膜結合型ACE2をアップレギュレートし、ACE/ACE2比を低下させる自然な方法は運動である。フィジカルトレーニング、特に有酸素トレーニングはACE/Ang IIを減少させ、相乗的にACE2/Ang(1-7)軸をアップレギュレートすることが何度か報告されている(48, 49)。

過度の運動はSARS-CoV-2侵入のためのトロイの木馬(ACE2)を増やすという仮説を提唱している人がいるが、定期的な運動に起因する有益な効果の証拠は圧倒的である。

考察と結論

全体として、大多数のデータは、高いACE/ACE2比がCOVID-19感染症に有害である可能性があるという考えに賛成している。ACE/ACE2比は、COVID-19の症状を悪化させ、転帰を悪化させる多くの病態(特に代謝異常および心血管疾患)および条件(肥満および老化)において増加している。

さらに、ACE2はアップレギュレートされており、女性、運動訓練を受けた人、ACE阻害剤で十分に治療された患者など、心血管疾患のリスクが低い多くの被験者では、ACE/ACE2比が低くなっている。

死亡したCOVID-19患者のほとんどが高血圧症であったことから、ACEiやARBについてはさらなる検討が必要である。これらの薬剤の使用は疑問視されているが、大多数の著者はこれらの薬剤の使用に賛成している(37-42)。

正しく使用すれば、これらの薬剤はACE / ACE2比を低下させ、COVID-19の患者にも推奨されるべきであることに同意する。ACE2が高く、ACE/ACE2比が低いこれらの被験者は、COVID-19の増悪からも保護されているのだろうか?

ACE2の発現は、異なる方法でCOVID-19の経過に影響を与える可能性がある:発現の増加はウイルスの侵入を促進する可能性があり、一方、ACE2の発現の増加は、肺水腫、ARDS、低酸素症、およびレドックスストレスの発現を防ぐ可能性のあるACE2抗炎症作用およびその他の有益な効果(図1)のために有益である可能性がある。

ウイルス負荷は疾患の重症度とは厳密には関連していないと思われるので、ACE2の過剰発現がCOVID-19の悪化の原因ではなく、むしろ、複合RAS内またはRAS外に何らかの他のメカニズム(異なるマクロファージ集団または異なる免疫応答など)が役割を果たしている可能性があると思われる。

COVID-19は、いくつかの炎症性細胞を巻き込み、いくつかのサイトカインの過剰産生につながる、誇張された、制御されていない全身性炎症反応と関連している。

我々は最近、COVID-19の増悪に関与していると思われる細胞とサイトカインについて、レビュー論文(25)で議論した。我々は、心臓および血管内皮上のサイトカインストームが凝固病の発症を促進し、それによって臓器虚血や複数の肺および心血管系の合併症の確率を高める可能性があることを指摘した。

ウイルスはACE2をダウンレギュレートし、高いACE/ACE2比の炎症性環境を悪化させる。膜結合型ACE2は抗炎症的な役割を持っており、バランスの悪い高いACE/ACE2比は推奨されない(図1):低いACE/ACE2比の方が良い。

薬理学的介入や定期的な運動によってACE2/Ang(1-7)軸を増加させることがCOVID-19の悪化を制限するかどうかは、まだ解明されていない。

もちろん、これらの仮説は研究されるに値するものであり、その場しのぎの研究で確認されなければならない。

それにもかかわらず、現在のところ、COVID-19の治療に有効で明確に承認された薬剤は存在しない。

したがって、ACE/ACE2比が変化した患者や合併症を持つ患者におけるCOVID-19の発症を助長したり悪化させたりする分子や細胞のメカニズムを理解することは、本当に効果的な治療法を設計するために急務であり、必要なことである。

その間、私たちは治療法やワクチンを待っている;私たちは、この恐ろしいパンデミックの拡散を制限するために、自宅で、または一人でこれを行うことをお勧めするが、運動することができる。

COVID-19における可溶性ACE2のリスク・ベネフィットプロファイルの解明

Clarifying the controversial risk-benefit profile of soluble ACE2 in COVID-19

https://ccforum.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13054-020-03097-w

COVID-19患者における可溶性アンジオテンシン変換酵素2(sACE2)の年齢および性差に関するタイムリーな報告の中で、Swardら[1]は、成人および男性がそれぞれ小児および女性に比べてsACE2の血漿中濃度が高いことをエレガントに示した。

彼らは、sACE2濃度の高さは膜結合型ACE2(mACE2)および/またはADAM-17の発現レベルの高さを反映しており、それによってCOVID-19感染症への感受性が高いことを示唆していると推測した。

 

しかし、これは決定的に証明されていない。第一に、sACE2ではなくmACE2がSARS-CoV-2の重要な入り口として機能している。

血漿中のsACE2は細胞侵入のための重要な膜機構を欠いているが、mACE2ホモダイマーはSARS-CoV-2のS-糖タンパク質三量体と結合し、Sを切断してS1(ACE2ペプチダーゼドメインと結合する)とS2(膜融合に関与する)に変換し、膜結合型セリンプロテアーゼTMPRSS2とリソソソームL-カテプシンによるウイルス粒子の受容体媒介エンドサイトーシスを行う [2] 。

sACE2は、TMPRSS2とL-カテプシンの分子的協調性がなければ、SARS-CoV-2の細胞内への侵入には何の役割も果たしていないと考えられる。

 

第二に、血漿中のACE2は、AT-1受容体を介して作用するアンジオテンシンIIによって誘導されるADAM-17プロテアーゼを介したmACE2の脱落から生じる[3]。アンジオテンシン受容体遮断薬(ARB)によるAT-1受容体の遮断はこのプロセスを阻害し、mACE2発現の上昇とsACE2の低下をもたらす。

したがって、ACE2の排出量の増加はmACE2の低下とそれに伴うsACE2の上昇につながると予想され、その逆もまた然りである;これはSwardら[1]が提案したような直接的な相関関係ではなく、sACE2とmACE2の間に逆の関係があることを示唆している。

 

最後に、著者らは、sACE2がウイルスの侵入に影響を与えないだけでなく、SARS-CoV-2組織のトロピズムを決定する膜関連酵素動態を介してドッキングしたウイルスを内包するmACE2からSARS-CoV-2を隔離するためのデコイリガンドとして機能することを考えると、sACE2の血中レベルがどのように潜在的な利益と逆説的に相関するかについての批判的な評価を省略しながら、sACE2レベルの上昇は否定的な意味合いと予後を描いているに過ぎない。

さらに、sACE2レベルは、循環アンジオテンシンIIをAng-(1-7)に開裂し、ACE2/Ang-(1-7)/Mas軸シグナリングの全身的な保護効果を増加させ、疾患の罹患率を減少させることができる。

これに関連して、組み換えヒトrhACE2は、コロナウイルスの侵入を抑制するためにCOVID-19患者のコホートを対象としたrhACE2の臨床試験で最近計画されたように、安全かつ治療的に静脈内に投与される可能性がある[5]。

このようなメカニズムを考慮すると、血漿中のsACE2レベルがCOVID-19の傾向を示す信頼性の高いバイオマーカーであるかどうか、あるいは本疾患による致死性を示すかどうかを明確に判断するには、まだ審査員は外されている。