COVID-19 ワクチンの安全性
COVID-19 vaccine safety

強調オフ

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COVID-19 vaccine safety

2020 Sep 18

要旨

SARS-CoV-2の発生とそれに伴うCOVID-19のパンデミックに対応するため、抗COVID-19ワクチンの開発のための世界的な競争が行われている。

ワクチンの初期展開の目標時期は2020年後半である。本論文では、過去の臨床試験や実験室での研究に基づいて副作用が実証されている無数のワクチン誘発メカニズムを考慮して、このような加速されたスケジュールの下で短期、中期、長期のワクチンの安全性が達成できるかどうかを検討している。

また、重要な第II相および第III相臨床試験の廃止に伴う潜在的な落とし穴についての科学的証拠を提示し、長期的なヒトの安全性を確保するためには、現在のところ長期的なヒト臨床試験に代わるものはないと結論づけている。

キーワード

SARS-CoV-2,COVID-19ワクチン、COVID-19パンデミック

序論

2019年12月からのSARS-CoV-2の新たなアウトブレイクは、世界的な危機を予感させた。世界的に、深刻度の異なるロックダウンが課された(1)。COVID-19に起因する1日の死亡者数は2020年6月までに大幅に減少しているように見えるが、「症例」(ウイルス曝露の陽性検査結果)の増加は、ウイルス感染とそれに続く結果を減らすための政府や意思決定機関の能力について、いくつかの懸念を提起している(2-4)。発生から10ヶ月が経過した現在、重症化したCOVID-19に対する特定の治療法は医学界のコンセンサスを得ていないが、いくつかの潜在的な治療法が多かれ少なかれ有望な結果をもたらしているようである(5-11)。

ウイルスの拡散を抑えるために用いられてきた方法は、伝統的な社会的距離の取り方、隔離、消毒剤の使用、保護マスクの着用であった(12-14)。これらの方法は、心理的にも経済的にも悪影響を及ぼし、その有効性について医療界と政治的意思決定者の間でかなりの不一致が生じている(2,15,16)。

ウイルスの拡散を防ぐために課せられた制限と、(主に)再利用された抗ウイルス治療法の試験と並行して、潜在的なウイルス被害を予防・制限するためのワクチンの開発が加速している。ワクチン開発の加速化は、短期的なものだけでなく、中長期的に潜在的なワクチンの副作用を防止しながら、安全に達成できるのかという疑問が提起されている(https://smartech.gatech.edu/handle/1853/63710)。

現在(2020年9月中旬)2021年初頭までのワクチン開発・商業化をめぐって激しい競争が繰り広げられている(17,18)。候補ワクチンの1つであるスプートニク-5は 2020年8月11日にロシア連邦保健省によって承認された(18)。これらの加速されたワクチン開発の取り組みは、安全性試験が1年未満で実施されたことを示唆しており、これはワクチンの商業化に一般的に関連する12~15年よりも大幅に短い時間枠である(19)。提案されているワクチン(または他のワクチンや医薬品)の中長期的な安全性試験が、このような圧縮された時間枠の中で信頼性のあるものになるとは考えにくい。

(smartech.gatech.edu/handle/1853/63710)。

ワクチンの安全性試験

ワクチンの安全性を確認するための試験には、信頼性が高い順に3つの方法がある。コンピュータシミュレーション、動物実験、人体実験である。

コンピュータシミュレーション

統計ソフトウェアパッケージや化学物質記述子の発展により、新しいモデルの開発が可能になったが、基礎となるモデルの欠陥を考慮したセーフガードが不足している可能性がある。これは、安全性や毒性に関する結論の信頼性に影響を与える可能性がある(20)。このように、これらのモデルは興味深い洞察を提供してくれるかもしれないが、少なくとも開発の現段階では、ヒト試験の代用にはならない。

動物実験

全動物実験では、環境曝露や薬物に対するヒトの反応を予測するには不十分な例がいくつかある。例えば、イソトレチノイン(アクタン)は、ウサギ、サル、ヒトでは先天性欠損症を引き起こすことが実証されているが、マウスやラットでは起こらない。また、別の例として、コルチコステロイドは実験動物では催奇形性を示すが、ヒトでは催奇形性を示さない。さらに、よく知られているサリドマイドの例がある。

なぜ動物実験の中には、ヒトの結果や反応を予測できないものがあるのであろうか?

  • 研究のデザインが悪く、方法論が不十分である可能性がある;研究が再現されていないか、
  • メタアナリシスの対象となっていない可能性がある;
  • ヒトの代謝経路や薬物代謝が、実験された種や株の代謝経路や薬物代謝とは異なっている可能性がある;
  • そして「動物における病気の症状は、ヒトで遭遇した症状とは異なる」(20)。

実験動物実験では、短い寿命の被験動物を選択することができ、その動物の寿命(長期的な人間への影響の類推)そしておそらくはその先の一世代か二世代にわたって健康への悪影響を特定することができる。以前に述べたように(20)実験用に選択された種の反応がヒトの反応をどの程度反映しているかは、まだ決定されていない。

さらに、実験動物は一般的に1つの毒性ストレッサー(この場合はワクチン)に曝露されるのに対し、ヒトは毎日、生涯にわたって無数の毒性ストレッサーに曝露される(21-24)。これらの有毒ストレッサーへの暴露は、ワクチンの効果を大幅に変化させる可能性がある(25)。

人間の実生活の経験をシミュレートするためには、人間が曝露される可能性のある数千もの有毒ストレッサー(ワクチンと組み合わせて)の様々な組み合わせの影響を反映するために、多くの動物実験を行わなければならない(そして、それ自体は有毒ではないが、組み合わせて有毒である他の曝露)(26-33)。これらの実験には膨大な資源、特にお金と時間が必要となる。

ヒトの臨床試験

人体実験には、実験動物実験に比べて少なくとも2つの利点がある。第一に、実験動物実験の結果をヒトへの潜在的な影響に外挿する際に生じる種の違いについての懸念がないことである。第二に、ヒトは試験期間の前、期間中、期間後に無数の有毒ストレス因子にさらされるため、実生活の経験を反映した結果が得られる。いずれの場合においても、ヒト臨床試験は、試験集団の特性が対象者/使用者集団の特性を反映していれば、最も適切なものとなるであろう。

ヒト臨床試験の欠点は以下の通りである:

i)毒性刺激への曝露量が不明であるか、あるいは既知であっても正確に推定されていないこと、および ii)長期的な影響の特定には長い期間が必要である(https://smartech.gatech.edu/handle/1853/63710)。

ii)どのくらいの時間が必要なのか?ワクチンと自己免疫に関する以前の研究(34)では、著者らは「感染後の自己免疫とワクチン接種後の自己免疫については、潜伏期間は数日から数年に及ぶ可能性がある」と結論づけている。中枢神経系(CNS)の炎症性脱髄(35)や糖尿病(36)などのワクチンの中期的な副作用は、約3年後に現れることが示されている癌、アルツハイマー病、パーキンソン病などの長期的な影響は研究されていない。

実際、ワクチンの添付文書には、通常、発がん性の影響(および変異原性や生殖能力への影響)は研究されていないと記載されている(37) [例. MMRワクチンでは、「M-M-R IIは発がん性や変異原性、生殖能力を損なう可能性について評価されていない…MMR IIを用いた動物生殖試験は実施されていない」と記載されている。このような副作用を特定するためには、数十年に及ぶ綿密な追跡調査が必要であろう。

ワクチンの議論に関連して見落とされている問題として、世代を超えた影響の可能性がある。物質の有害影響の世代を超えた研究は、環境原因に焦点を当てる傾向がある;しかしながら、医薬品についてはいくつかの例がある。化学療法によって誘発された晩期の世代間影響に関する先行研究(38)は、文献上のこのような研究の希少性と、世代間連鎖の奥深くでの有害作用の伝達の両方に起因して、いくつかの懸念を提起している。

過去のいくつかの毒性刺激(ワクチンを含む)の安全性試験が不十分であったため、現在人類に影響を与えている多くの疾患が、先人の行為の一部が世代を超えた影響を介して私たちに受け継がれたものであるかどうかについては、依然として不明である。世代を超えた影響について試験されていない先人たちの薬物、ワクチン、食品、放射線被曝のいずれかが、現在人類の生命に悪影響を与えているかどうかも不明である。注意すべき点は、人類が現在、ワクチンの迅速な開発を必要としているために、適切な長期的安全性試験や世代を超えた安全性試験を回避して、将来の世代に壊滅的な病気の可能性を伝えようとしているのかどうかという疑問が残っているということである。

ワクチン開発の加速化には倫理的な問題もあり、特に臨床試験の第II相と第III相に費やされる時間が大幅に短縮されている(39)。ワクチンの主な標的集団は、最も脆弱な人口統計学的集団であり、高い合併症や免疫系の機能不全を持つ高齢者である。しかし、初期臨床試験に使用される試験人口集団は、比較的若く健康な人口集団である(後述)。このことは、試験の有効性に不確実性をもたらし、若く健康な集団から得られた結果を高齢者や脆弱な集団にどのように外挿すべきかという問題を提起している。さらに、多くの文化では、若者のために犠牲になるのは高齢者である。この伝統は、現在の加速化された検査レジメンでは逆転している。

費用便益のトレードオフ

どのような新製品でも、(商業目的か非商業目的かに関わらず)導入を決定する際には、通常、コストとベネフィットの間でトレードオフの関係にある。理想的なケースでは、予測される利益は、予測されるコストをはるかに上回るだろう。潜在的なコストおよび/または利益は、高いか、中程度か、または低い程度の確実性で知られているかもしれない。したがって、予測の不確実性のレベルを反映して、リスクファクターをコストと便益に適用しなければならない。

この議論におけるワクチンのコストは、COVID-19ワクチンによる潜在的な健康被害、特に中長期的なものである。予測コストの不確実性が高いワクチンには、高いリスクファクターが必要である。トレードオフを正当化するためには、非常に高いレベルの利益が必要である。

COVID-19ワクチンの費用-便益のトレードオフは、病気に対する脆弱性が異なるグループによって異なるであろう。簡単に説明すると、ワクチン接種の対象となる人口を2つのグループに分けることができる。高度な脆弱性を持つ集団と、残りの集団である。COVID-19のより深刻な影響に対して最も脆弱な人口統計学的集団は、合併症の多い高齢者や免疫システムが低下している人たちである傾向がある(2)。COVID-19は総人口に占める割合は少ないが、高齢者人口に占める割合はやや多い。残りの人口は、SARS-CoV-2 ウイルスに感染した場合、通常は症状がないか、または症状が最小限に抑えられている。この人口統計学的な細分化は、インフルエンザや2002年のSARSパンデミックのそれと似ている(40)。

ワクチンのトレードオフ分析は、これら2つのグループのそれぞれで異なるであろう。最も脆弱な人々にとっては、シーズンを乗り切ることが主な考慮事項である。中長期的な影響はそれほど重要ではないかもしれない(ただし、免疫システムが高度に低下しているこの人口統計学的集団の少数の若年層にとっては、中長期的な悪影響は無視できないであろう)。最も脆弱な人口層(人口の大部分)では、ウイルスの副作用はほとんどの人にはほとんどないと思われるため、ワクチンの必要性は明らかではない。この最も脆弱な人口層は、これらの影響について十分な試験が行われていないワクチンの結果として生じる可能性のある中長期的な健康への悪影響の責任を負わなければならない。

このように、すべての人口統計学上、非常に短期的に有効であることが証明されたワクチンは、最も脆弱な人口統計学上の人々にとっては(リスクが高いとはいえ)正当化される可能性がある。しかし、そのようなワクチンが残りの人口層でどのように正当化されるのかを確認することは困難である。

さらに、短期的にも有効なワクチンの見通しはどうなのかという疑問も残っている。公表されているCOVID-19ワクチンの試験結果では、併存疾患を持つ脆弱性の高い高齢者対象群とは異なり、比較的若くて非常に健康な被験者群(41,42)では、重症度の異なる副作用が報告されている。言い換えれば、最も脆弱な人口統計学的集団、ましてや最も脆弱な人口統計学的集団に対しては、短期的な有効性さえもまだ実証されていない。

現在の政治環境では、COVID-19の重篤な影響に対して脆弱ではなかった人口統計学的集団、特に若い人口統計学的集団であっても、大多数の人口がワクチン接種を必要とする可能性がある。中長期的な副作用について十分に試験されていないワクチンを大量に接種した場合の潜在的な悪影響は相当なものになる可能性がある。

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