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www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8946610/
2022年3月18日オンライン公開
要旨
背景
WHOが承認した10種類のワクチンがあり、世界中で約48％の人がワクチン接種を完了していることから、COVID-19ワクチン接種後の神経症状に関するいくつかの個別事例を観察している。この系統的レビューを通じて、COVID-19ワクチン接種後のこれらの中枢神経系および末梢神経系症状を見極め、それらを軽減する方法を生み出す一助とすることを目的としている。方法 2020年12月1日から2021年10月10日まで、Google ScholarおよびPubMedの徹底した文献検索を行い、COVID-19ワクチン関連神経系副作用のすべての症例を対象とした。文献検索とデータ解析は、PRISMAを用いて事前に指定した包含・除外基準に従って、独立した2名の査読者によって行われた。
結果
最も一般的な中枢神経系症状は脳静脈洞血栓症（14.47％）で、アストラゼネカ初回投与後（93％）の50歳未満の女性（64％）（71％）にみられた。その他は、中枢神経系脱髄疾患（TM、ADEM、MS、NMOSD）（9.30%）、脳症・脳炎（3.10%）、その他（4.13%）などであった。中枢神経系症状では、50歳以上の男性（71％）（79％）に認められたGBS（14.67％）が最も多く、次いでベル麻痺（5.24％）、その他（2.10％）であった。AstraZeneca（28.55%）、Pfizer-BioNTech（9.18%）、Moderna（8.16%）のワクチンで多く発生した。脳静脈洞血栓症患者14人のうち9人（64％）が死亡した。しかし、全体ではほとんどの症例（51例中42例）が非致死的であった（82％）。
結論
COVID-19ワクチン接種後に脳静脈洞血栓症，GBS，TMを含むいくつかの中枢神経系および末梢神経系の有害事象が発生している．早期発見と治療による高い警戒心がより良い結果を導く。COVID-19ワクチン接種後のこれらの神経学的症状の病態生理を理解するために，ワクチン非接種者を対象としたさらなる研究が必要である。
キーワード：COVID-19ワクチン接種，GBS，横紋筋炎，Pfizer BioNTech，Moderna，Janssen/Johnson and JohnsonおよびAstraZenecaワクチン
1. はじめに
COVID-19パンデミックを引き起こした新型重症急性呼吸器症候群-コロナウイルス2（SARS-CoV-2）ウイルスは、世界中で4億4800万人が感染し、これまでに600万人以上の命が奪われた。ワクチンの製造は驚異的に加速され、比較的短期間にCOVID-19に対して有効な複数の新ワクチンが開発されるに至った。その結果、これらのワクチンの安全性プロファイルは継続的かつ広範なモニタリングを必要とし、潜在的な有害事象は正式に報告され、調査されなければならない。2020年12月以降、さまざまな国で集団接種が行われた。最近の世界保健機関（WHO）のデータによると、世界中で合計107億回のワクチン投与が行われ、世界人口の63.4％がCOVID-19ワクチンを少なくとも1回接種しており、毎日1805万回投与されているようである[1]。
SARS-CoV-2に対する世界的に利用可能なワクチンは、COVID-19に対する免疫反応を引き起こすために4つの異なるメカニズムで作用する。mRNAベースのワクチン（ファイザー・バイオテックとモデルナ）は、遺伝子操作されたRNAまたはDNAを導入し、それ自身に対する免疫反応を誘導することができるウイルスタンパク質を生成する。第二に、ベクターベースのワクチン（Janssen/Johnson and JohnsonとAstraZeneca）は、ウイルスを用いてSARS-CoV-2のゲノムを細胞内に送り込む。この感染細胞は、このような抗原性タンパク質を合成することができ、それに対して身体が安全に免疫反応を起こす。3つ目は、スパイクタンパク質やその断片を使って免疫反応を起こさせるタンパク質ベースのワクチン（スプートニクV）である。最後に、不活化／弱毒化ウイルスワクチン（シノファーム／シノバック／コロナバック）は、死滅または弱毒化したCOVID-19ウイルスを提示することで免疫系を誘発するものである[2,3,4]。
神経学的合併症はいくつかのワクチンで報告されており、SARS-CoV-2も例外ではない。例えば、百日咳ワクチン接種後の痙攣や低緊張・低反応エピソード、髄膜脳炎（日本脳炎ワクチン）、ギラン・バレー症候群や巨細胞性動脈炎（インフルエンザワクチン）などが挙げられる。ワクチン接種のためらいや誤った情報が、この世界的なパンデミックの苦難に拍車をかけている。SARS-CoV-2ワクチンの神経学的合併症は稀であるとの報告がある[5,6]。例えば、アストラゼネカの第3相臨床試験では、横紋筋炎（TM）の症例が数例報告されている。このレビューでは、最も一般的に利用されている7つのワクチン、すなわちファイザー-バイオNTech、Moderna、COVAXIN、アストラゼネカ、シノバック-コロナバック、ヤンセン、およびSputnik Vの市販後の神経学的副作用を列挙する [7,8,9]．
各ワクチンの構成要素には、抗原、送達システム、アジュバントが含まれ、ワクチン後の副作用は、これらの構成要素のいずれによっても引き起こされる可能性がある。ワクチンが神経学的合併症とどのように関連するかを確認するために、いくつかの病原性メカニズムが報告されている。分子模倣、異常な免疫反応、神経毒性などのメカニズムが、これらの合併症に起因しているとされている。めまい、筋肉痛、筋痙攣、頭痛、知覚障害などの軽度の神経症状が報告されている。少数の症例報告では、Guillain-Barré症候群（GBS）、横紋筋炎、顔面神経麻痺、脳神経の神経障害に至る神経学的症状が証明されている[10,11,12,13]。急性散在性脳脊髄炎（ADEM）、脳静脈洞血栓症（脳静脈洞血栓症）、脳卒中などの重度の神経症状が、ファイザー・バイオテック、モデルナ、J&J/ヤンセンCOVID-19ワクチンに関するワクチン有害事象報告システム（VAERS）で報告されている［14，15］（Table 1）。
表1 Medicines and Healthcare products Regulatory Agency（MHRA）のデータ（12/15/21時点）。12/15/21時点のワクチン有害事象報告システム（VAERS）データ。
| （a） | |||
| 神経学的合併症 | ファイザー -BioNTechBNT162b |
モデルナ mRNA-1273 |
アストラゼネカワクチン |
| 脳血管事故 | 423 | 18 | 1285 |
| 虚血性脳卒中 | 56 | 1 | 157 |
| 出血性脳卒中 | 11 | 0 | 46 |
| ギランバレー症候群 | 72 | 7 | 473 |
| 横断性脊髄炎 | 28 | 2 | 105 |
| ベル麻痺 | 527 | 54 | 608 |
| 脳静脈洞血栓症 | 52 | 3 | 211 |
| 視神経炎 | 30 | 3 | 60 |
| （b） | |||
| 神経学的合併症 | ファイザー -BioNTechBNT162b |
モデルナ mRNA-1273 |
ヤンセン |
| 脳血管事故 | 1425 | 1394 | 406 |
| 虚血性脳卒中 | 196 | 135 | 56 |
| 出血性脳卒中 | 59 | 45 | 15 |
| ギランバレー症候群 | 368 | 266 | 270 |
| 横断性脊髄炎 | 105 | 84 | 28 |
| ベル麻痺 | 1813年 | 1437 | 194 |
| 脳静脈洞血栓症 | 74 | 72 | 60 |
| 視神経炎 | 60 | 46 | 9 |
我々の目的は，COVID-19接種後の中枢神経系（中枢神経系）および末梢神経系（末梢神経系）の症状に関する徹底的な文献レビューを提示することであった．これにより、実務者は、より多くの情報に基づいた意思決定を行い、どの患者がこれらの有害事象のリスクにあるのかを判断することができるようになる。
2. 方法
2.1. 研究の選択と基準
「COVID-19ワクチンと中枢神経系」合併症、「COVID-19ワクチンと末梢神経系合併症」、「SARS-CoV-2ワクチンと神経症状」のキーワードで、2020年12月1日から2021年10月30日までPubMedやGoogle Scholarなどのデータベースの検索を行った。文献検索は2名の査読者が独立して行った。レビュー論文とコンセンサス・ステートメントは解析から除外した。包含・除外の表示にはPreferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses（PRISMA）を使用した[16]。検索基準に基づき、PubMed（n = 98）およびGoogle Scholar（n = 153）から以下の数の論文を発見した。このうち79件は重複と判定された。最終的に，172編の論文をタイトルと抄録でスクリーニングし，臨床情報が不足している，あるいは研究目的に合致しない65編を削除した後，研究目的に沿って全文文献をレビューした。その結果、39件の論文が定量的解析のためのレビューに含まれた（図1）。
図1 PRISMA（Preferred）
Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses）フローダイアグラム
2.2. 包含基準
発表された研究の包含基準は以下の通りである。(1）患者年齢18歳以上、（2）COVID-19ワクチン接種後の神経学的有害事象の既往、（3）COVID-19ワクチン接種患者における神経学的診断の確立、（4）他の神経学的プロセスで説明できない中枢神経系および末梢神経系合併症の神経画像所見があること。
2.3. 除外基準
試験の除外基準は以下の通りである。(1) 症例が重複しているもの，(2) 英語以外の言語によるもの，(3) COVID-19 ワクチン接種による致死率および／または個別データがないもの，および (4) 臨床情報が欠如しているもの．
症例は以下のグループに分類された。(i) 多発性硬化症（MS）/MS増悪、急性播種性脳脊髄炎（ADEM）、横紋筋炎（TM）、視神経脊髄炎スペクトラム障害（NMOSD）などの中枢神経系炎症性疾患、(ii) 脳炎および脳症、(iii) GBSおよびその変種、 (iv) ベル障害、(iv)。(v）脳静脈洞血栓症（脳静脈洞血栓症）に伴う虚血性脳卒中（大血管および小血管）を含む虚血性疾患、（vi）小繊維神経障害、幻肢症、トロサ・ハント症候群、痙攣性疾患、スイート症候群による急性無菌性髄膜脳炎などのその他、であった。これらの症例はさらに、基礎となる病態生理に基づいて中枢神経系（中枢神経系）と末梢神経系（末梢神経系）の症状に分類された。神経学的有害事象のうち、数が少ない、あるいは軽微と判断し、解析から除外したものは、神経学的診断名なし、神経筋障害、出血性障害（ICH）、心塞栓症や原因不明の虚血性脳卒中、神経障害性疼痛、めまい、骨格筋損傷である。さらに、対象となる可能性のあるすべての研究を網羅するため、収録した研究の参考文献を入念にチェックした。
2.4. 品質評価
Joanna Briggs Institute（JBI）が提供する症例報告書のための批判的評価チェックリストを用いて、症例シリーズと症例報告書の全体的な質を評価した[17]。
2.5. データ収集
選択した研究から、分析のために以下のデータを抽出した：研究の種類、発表日、年齢、性別、およびCOVID-19ワクチン接種後の臨床症状。
2.6. データ解析
神経学的症状を呈したCOVID-19ワクチン接種後の全症例の年齢、性別、重症度、転帰などの人口統計学的特性を報告するために統計解析を行った。特に、以下の分析を行った。(1）年齢，（2）性別，（3）転帰（致死率を含む），（4）COVD-19ワクチンの種類，（5）神経学的徴候．データ解析には，カテゴリ変数についてはカイ二乗検定を，連続変数についてはWilcoxon rank-sum検定をそれぞれ用いた．統計学的検定はすべて両側で行い、p値＜0.05は本研究における統計的有意性を意味する。解析はSAS（バージョン9.2）およびRソフトウェア（バージョン3.6.3、R Foundation、ウィーン、オーストリア）を用いて行った。
3. 結果
このレビューでは、個々のデータが完全である報告から神経学的症状を記述した結果のみを対象とし、合計39件の研究と51人の患者を対象とした。その結果を表2、表3にまとめた。
表2 異なるCOVID-19ワクチン接種後に神経学的症状を呈した患者（n=51）の一般的特徴
| 人口統計データ | ワクチンの種類、n（％） | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ファイザー-BioNTech | モデルナ | ヤンセン | アストラゼネカ | Sinovac-CoronaVac | スプートニクV | コヴァクシン | 全て | |
| n = 9 | n = 8 | n = 2 | n = 28 | n = 2 | n = 1 | n = 1 | n = 51 | |
| 年 | ||||||||
| <50 | 1（11） | 4（50） | 1（50） | 15（54） | 1（50） | 1（100） | 0（0） | 23（45） |
| ≥50 | 8（89） | 4（50） | 1（50） | 13（46） | 0（0） | 0（0） | 1（100） | 27（55） |
| 性別 | ||||||||
| M | 3（33） | 5（62） | 1（50） | 16（57） | 0（0） | 0（0） | 1（100） | 26（51） |
| F | 6（67） | 3（38） | 1（50） | 12（43） | 2（100） | 1（100） | 0（0） | 25（49） |
| 併存疾患* | ||||||||
| なし | 4（44） | 2（25） | 1（50） | 13（46） | 1（50） | 0（0） | 1（100） | 22（43） |
| DM | 1（11） | 2（25） | 0（0） | 3（11） | 0（0） | 0（0） | 0（0） | 6（12） |
| HTN | 4（44） | 1（13） | 0（0） | 6（21） | 0（0） | 0（0） | 0（0） | 11（22） |
| その他 | 4（44） | 3（37） | 1（50） | 7（25） | 1（50） | 1（100） | 0（0） | 17（33） |
| 治療** | ||||||||
| ステロイド（経口） | ||||||||
| はい | 4（44） | 3（38） | 0（0） | 11（39） | 2（100） | 0（0） | 1（100） | 21（41） |
| いいえ | 5（56） | 5（62） | 2（100） | 17（45） | 0（0） | 1（100） | 0（0） | 30（59） |
| ステロイド（IV） | ||||||||
| はい | 0（0） | 2（25） | 0（0） | 3（11） | 0（0） | 1（100） | 0（0） | 6（12） |
| いいえ | 9（100） | 6（75） | 2（100） | 25（89） | 2（100） | 0（0） | 1（100） | 45（88） |
| アスピリン | ||||||||
| はい | 0（0） | 0（0） | 0（0） | 0（0） | 0（0） | 0（0） | 0（0） | 0（0） |
| いいえ | 9（100） | 8（100） | 2（100） | 28（100） | 2（100） | 1（100） | 1（100） | 51（100） |
| クロピドグレル | ||||||||
| はい | 0（0） | 0（0） | 0（0） | 0（0） | 0（0） | 0（0） | 0（0） | 0（0） |
| いいえ | 9（100） | 8（100） | 2（100） | 28（100） | 2（100） | 1（100） | 1（100） | 51（100） |
| 抗凝固剤 | ||||||||
| はい | 0（0） | 1（13） | 0（0） | 6（21） | 0（0） | 0（0） | 0（0） | 7（14） |
| いいえ | 9（100） | 7（87） | 2（100） | 22（79） | 2（100） | 1（100） | 1（100） | 44（86） |
| 血漿交換 | ||||||||
| はい | 0（0） | 2（25） | 0（0） | 1（4） | 0（0） | 0（0） | 0（0） | 3（6） |
| いいえ | 9（100） | 6（75） | 2（100） | 27（96） | 2（100） | 1（100） | 1（100） | 48（94） |
| IVIG | ||||||||
| はい | 3（33） | 0（0） | 2（100） | 11（39） | 0（0） | 0（0） | 0（0） | 16（31） |
| いいえ | 6（67） | 8（100） | 0（0） | 17（61） | 2（100） | 1（100） | 1（100） | 35（69） |
| 抗てんかん薬 | ||||||||
| はい | 1（11） | 3（37） | 0（0） | 4（14） | 0（0） | 0（0） | 0（0） | 8（16） |
| いいえ | 8（89） | 5（63） | 2（100） | 24（86） | 2（100） | 1（100） | 1（100） | 43（84） |
| 抗ウイルス剤 | ||||||||
| はい | 1（11） | 1（12） | 0（0） | 0（0） | 0（0） | 0（0） | 0（0） | 2（4） |
| いいえ | 8（89） | 7（88） | 2（100） | 28（84） | 2（100） | 1（100） | 1（100） | 49（96） |
| 致命的 | ||||||||
| はい | 0（0） | 0（0） | 0（0） | 9（32） | 0（0） | 0（0） | 0（0） | 9（18） |
| いいえ | 9（100） | 8（100） | 2（100） | 19（68） | 2（100） | 1（100） | 1（100） | 42（82） |
* 脳静脈洞血栓症(脳静脈洞血栓症)に伴うもの。** 急性横紋筋炎（TM）、視神経脊髄炎スペクトラム障害（NMOSD）、多発性硬化症（MS）増悪、急性散在性脳脊髄炎（ADEM）、縦隔横紋筋炎（LETM）などを含む。慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（CIDP）およびその変種を含む。小繊維神経障害、幻肢症、Tolosa-Hunt症候群、痙攣性障害、Sweet症候群を伴う急性無菌性髄膜脳炎を含む。
データが調達できた51人のうち、28人（55%）がAstraZenecaワクチンを、9人（18%）がPfizer-BioNTechを、8人（16%）がModernaを、2人（4%）がJanssenを、2人（4%）がシノバク-コロナバックを、それぞれ1人がSputnikとCOVAXIN（2%）を受けている（表2）。約半数は男性（51％）で、50歳以上（55％）、合併症のない人（43％）であった。併存疾患を有する者では、高血圧（HTN）が最も多く（22％）、次いで2型糖尿病（DM）（12％）、その他（CKD、CAD、高脂血症など）（合計33％）であった。
3.1. 有害事象
関連する有害事象は以下のとおりであった。GBS（およびその亜種）（n = 14, 27%）、ベル麻痺（n = 5, 10%）、脳静脈洞血栓症に伴う虚血性障害（n = 14, 27%）、中枢神経系脱髄障害（TM、ADEM、MS増悪、NMOSD）（n = 9, 18%）、脳炎/脳症（n = 3, 6%）。その他（n = 6, 12%）の内訳は、痙攣性疾患（n = 2）、小繊維神経障害（n = 1）、幻覚症（n = 1）、Tolosa-Hunt症候群（n = 1）、Sweet症候群を伴う急性無菌性髄膜脳炎（n = 1）である（表 3）。さらに、転帰とワクチンの種類に基づいてデータを分析した。
3.2. 中枢神経系所見
中枢神経系所見で最も多かったのは，脳静脈洞血栓症（脳静脈洞血栓症）に関連した虚血性障害であった（表3）．14例中、13例（93％）がアストラゼネカ社製ワクチンの初回投与後に、1例（7％）がモデナ社製ワクチンの2回目投与後に発生した。大多数は50歳未満（71％）、女性（69％）であり、9名（64％）が死亡した（表3）。高血圧は2名（14％）、2型DMは1名（7％）に認められ、喫煙歴（n＝2）、OCP（n＝1）／ホルモン補充療法（HRT）使用（n＝1）など脳静脈洞血栓症の危険因子を持つ者もいた（1例はデータなし）。ワクチン接種後の症状発現期間の中央値は9日で，頭痛が最も多く（80％），次いで片麻痺（46％），視覚症状（33％），発作（27％）であった（表S1）。ほとんどの患者は抗凝固剤（n = 8）、ステロイドの静注（n = 4）、IVIG（n = 4）、および血小板輸血（n = 4）を用いて内科的に管理されていた。4例（27％）が減圧頭蓋術を必要とし，1例（7％）が血管内血栓除去術を受けた。3例では予後不良のため治療を行わず，1例では治療を受けることができなかった．
次に多い症状は中枢神経系の脱髄疾患で、TM（n=5）、NMOSD（n=2）、ADEM（n=1）、RRMSと診断されていた患者のMS再発1例を含む9例であった（表S1）。また、これらのほとんどは女性（67％）で50歳未満（63％）（1例は年齢不明）、アストラゼネカ社製ワクチンの投与を受けた人（44％）であった（表3）。すべて初回接種後に発症し、症状発現までの時間の中央値は接種後4日であった。さらに、すべての症例は副腎皮質ステロイド療法に反応した非致死性であり、COVAXINおよびJanssenのワクチンでは症例が見つからなかった（表3および表S1）。
最後に、脳症と脳炎が3名で報告されたが、いずれもモデナワクチンの初回接種後1週間以内に症状を呈した（表3）。2名の患者は非けいれん性焦点状態てんかんを経験し、ロラゼパムとレベチラセタムによる治療を受け、脳症と診断された。1名の患者は自己免疫性脳炎と診断され、ステロイドの静脈内投与で治療されたが、死亡例はなかった（Table S1）。
3.3. 末梢神経系所見
GBS（およびその亜種）は最も一般的な末梢神経系症状であり（n = 14）、主に男性（71％）、50歳以上（79％）に認められた（表3）。発症率は、AstraZeneca社製ワクチンの初回投与後が最も高く（64%）、次いでPfizer-BioNTech社製ワクチンの2回目投与後（22%）、Janssen社製ワクチンの1回目投与後（14%）の順となった。シノバック-コロナバック、COVAXIN、Sputnikの各ワクチンに関連するものは発見されなかった。以前CIDPと診断された患者1人は、アストラゼネカ社製ワクチンの初回投与から17日後に再発し、治療により改善された（表S2）。これらの患者のほとんどに見られる典型的な特徴の他に、GBSのBFP（bifacial diplegia with paresthesias）変異型が5例、非典型的発症として乳頭腫が1例見られた（Table S2）。転帰は良好で、死亡例は報告されておらず、治療法としてはIVIGが78％、次いで副腎皮質ステロイドが36％であった（表S2）。
ベル麻痺は、ファイザー・バイオンテック（n=3）、コバキシン（n=1）、シノバック-コロナバック（n=1）ワクチンに関連した5つのケースで見られた（表3）。1 名（20%）は Pfizer-BioNTech ワクチンの各投与後に顔面神経麻痺を順次発症し，もう 1 名（20%）はワクチン接種前にベル麻痺の病歴があった（表 S2）．すべての患者は、経口ステロイドと外用療法を受けた後、改善を示した（表S2）。
亜急性発症の小繊維神経障害が1例報告され，Pfizer-BioNTechワクチン接種の1週間後に，他の症状はなく，両側の四肢の感覚障害として現れた．同様に、ファイザー・バイオテックワクチンの2回目の接種後に、神経学的な幻覚の放射線学的に確認された診断も1件見られた（表S2）。
4. 考察
これは、承認され最も一般的に入手可能な6種類のCOVID-19ワクチンによるワクチン接種後のさまざまな神経学的有害事象を記録した最新の記録である。しかし、不平等な流通と投与により、ある種のワクチンは他の国に比べて過剰に発現している。2021年9月現在、最も頻繁に投与されているワクチンは、Pfizer-BioNTech（BNT162b2）とAstraZeneca（ChAdOx1nCoV-19）である（3540万回と3240億回が配布されている、全世界で）。同資料では、アストラゼネカ社のワクチンは120の国・地域で承認されており、これはどのワクチンよりも高い。シノバック-コロナバックワクチンは、40の国/地域で承認されている（調査した6つのワクチンの中で最も少ない）[18]。COVID-19の副感染性・感染後神経症状と同様に，ワクチンの神経症状による副作用は，SARS-CoV-2に特有のものではない．
過去の研究では、予防接種後の有害事象（AEFI）は非常にまれであり、より多くの人々がワクチンを接種すれば、より多くの有害事象（AE）が報告されることが強調されている[19]。このことは、このレビューにおける所見の55％が、最も一般的に承認されているアストラゼネカ社のワクチンに関連するものであったことを説明することができる（表1）。このことを踏まえ，ここでは，報告された AE を 中枢神経系 と 末梢神経系 に分けて議論する。VAERSとMHRAは、COVID-19ワクチン接種後に発生したすべての事象を記録している。両者の報告では、虚血性脳血管障害が最も頻繁に見られるAEであることが示されている[20,21,22]。同様に、このレビューで最も一般的なAEは、脳静脈洞血栓症に関連する虚血性事象であった。
4.1. 中枢神経系合併症
我々が発見した30件のワクチン接種後の中枢神経系症状のうち、脳静脈洞血栓症による虚血性脳卒中が最も多かった（14件、47％）（表3、表S1）。このうち7人は、高血圧、2型糖尿病、喫煙、OCP使用など、脳卒中の危険因子を高めることが知られている併存疾患を少なくとも1つ持っていた。脳静脈洞血栓症や血小板減少症を引き起こす免疫駆動性血栓症は、ワクチン接種後の有害事象として知られている[23,24,25,26]。ワクチンによる血小板減少症および血栓性症候群（VITT）の最初の数例は、アストラゼネカ社のワクチンで報告され、血小板因子4（PF4）に対する病的抗体が認められた[27]。同様に、このレビューの症例の93%もアストラゼネカワクチンを接種していた（64%が女性、71%が50歳未満）。
このレビューのVITT症例は、J&J/Janssen（Ad26.COV2.S）ワクチンに曝露された患者が血小板減少症候群（TTS）を伴う血栓症を発症する確率が高いという最近の傾向を反映していた[28]。これらの知見は、CDCが最近（2021年12月）、高凝固性状態になりやすい患者にはJ&JよりもModernaとPfizerのワクチンを優先するという決定をしたことを説明するものである[29]。さらに、TTSは若い女性に優先的に発症することが知られている[30]。2021年3月2日から4月21日までにヤンセンのワクチン後に血小板減少症を伴う脳静脈洞血栓症の米国例が12例VAERSに報告された[30]。アストラゼネカとヤンセンのワクチンはいずれもアデノウイルスベクターベースのワクチンであり、シノバックやスプートニクなど他のベクターベースのワクチンではTTS様の事象は発生していない。ワクチンによる血小板減少および血栓症（VITT）患者の診断と治療のための確立されたガイドラインがある[31]。米国血液学会の最新の勧告では、このような症例にはIVIGを推奨し、血小板輸血を行わないよう勧告している。ワクチンと血栓促進状態との関連は研究されているが、これらの副作用はまれであり、最近の大規模な疫学研究で示されたように、COVID-19感染そのものに関連する脳静脈洞血栓症と虚血性脳卒中の両方よりもはるかに少ないことを思い出すことが重要だ[32]。ワクチン接種者における脳卒中発生率の上昇を立証するためには、ワクチン非接種者／パンデミック前時代のそれと比較する必要がある。2021年4月にフランスで75歳以上を対象に実施された全国規模の研究では、ファイザー・バイオテック社の各ワクチン接種から14日後の脳卒中発症率は上昇しなかったと報告されている[33]。イスラエルと米国の研究では、BNT162b2ワクチンの接種者は、それぞれ接種後42日および21日において脳血管イベントのリスクが増加しなかったと報告した（表S1）[34,35]。逆に、脳CT血管造影が正常な頭蓋内出血（ICH）も見つかっており、不特定のmRNAを用いたSARS-CoV-2ワクチンの2回目の接種から1週間後に失語症として出現している[36]。
このレビューでは、中枢神経系の脱髄障害の9例も報告されている（表S1）。ワクチンによる免疫活性化と炎症が、既往歴のある人の中枢神経系脱髄を悪化させるという以前の記述がある。また、不顕性疾患や遺伝的危険因子を持つ症例では、ワクチンが脱髄の誘因として作用する可能性がある。しかし、これまでの報告では、ワクチン接種とその後の中枢神経系脱髄症候群との因果関係を確立したものはない[37]。これらの事象は偶然である可能性が高いことが研究で示されている。555人の患者とワクチン接種後の状態を追跡した大規模な研究では、急性再発を起こした患者の割合は、1回目と2回目の接種後にそれぞれ2.1％と1.6％であった。これは、対応する期間の非ワクチン接種患者における割合と同様であった。我々のレビューでも見られたように、若年患者はワクチン接種後の再発がより多かった（63％対37％）[38]。また、モデナワクチンに関連した脳症・脳炎が3例（10％）認められ、その詳細が記載されている（表S1）。
4.2. 末梢神経系合併症
ギラン・バレー症候群（GBS）（およびその亜種）は、ワクチン関連の神経系有害事象のうち最も一般的な末梢神経系症状であった（67％）（表3および表S2）。COVID-19ワクチン接種後のGBSの最初の報告は、Pfizer-BioNTechワクチンの初回投与後2週間で発症した高齢女性であった[39]。それ以来、このような症例の増加により、オーストラリアの医薬製品局（TGA）は、Vaxzevria（AstraZeneca）ワクチンに関連する「特別な関心を呼ぶ有害事象」としてGBSを宣言した[40,41]。WHOによると、報告の増加はアデノウイルスベクターベースのワクチン（ヤンセンとアストラゼネカ）でのみ観察されており、mRNA COVID-19ワクチン（ファイザー・バイオテックとモデルナ）では観察されていない[42]。例えば、2021年7月13日現在、米国ではヤンセンのワクチンを接種した後のGBSの予備報告が100件あり、1250万回のワクチン投与で1名の死亡が確認されている。このため、FDAはヤンセンのCOVID-19ワクチンの受領者および提供者のファクトシートを改訂し、特にこの単回接種後の42日間にGBSのリスクが増加することを記載するようにした[43]。同様に、欧州医療機関（EMA）は、ヤンセンのワクチンの「非常にまれな副作用」としてGBSを正式に記載し、後にアストラゼネカのワクチンと同じ警告を追加するよう推奨した[44]。
VITTと同様に、GBSもまた免疫介在性プロセスであり、多種多様な脱髄疾患を含んでいる。我々の研究の患者は、ほとんどがワクチン接種後に新たにGBSと診断された高齢男性で（1例の再発を除く）［45］、GBSのBFP（bifacial diplegia with pheshesias）変型が5例あったが、非定型の提示もみられた［46］。転帰は良好で、死亡例は報告されておらず、IVIGが治療の選択となった（78％）。発症率は、アストラゼネカ社製ワクチンの初回投与を受けた患者（64％）で最も高く、症状発現までの時間の中央値は14.5日であった（表S2）。この知見は、上記の記述と相関しており、また、英国における最新の集団ベースの研究では、1-28日のリスク期間にChAdOx1nCoV-19ワクチンで免疫された人において、1000万人あたり38人のGBSの過剰例が計算されている。しかし、このワクチン接種後のGBSの全体的なリスク（IRR、2.04）は、SARS-CoV-2検査陽性後のリスク（IRR、5.25）よりもまだ有意に低かった[47]。さらに、Pfizer-BioNTechワクチンにはリスクの増加は認められず、このmRNAワクチンの安全性は、過去にGBSと診断された症例であっても結論づけられるデータが追加された[47,48]。また、Sputnik、COVAXIN、Sinovac-CoronaVacの各ワクチンに関連したGBSの症例は見つからなかった。注目すべきは、本研究に含まれる症例の1つが、ヤンセン社のCOVID-19ワクチン臨床試験（GBSの発生率はプラセボ群と活性群の両方で等しかった）のものであることである [49]。
ワクチン接種後のGBSはまれであり、歴史的に多くのワクチンで報告されている。先行研究では、接種者100万人あたり1～2例と推定され、多くの疫学的研究により、ほとんどのワクチン接種との因果関係は証明されている [50] 。COVID-19ワクチンに関する1つの理論的説明は、スパイクタンパク質が細胞表面のシアル酸（ACE2受容体のものを含む）と結合できることを考慮すると、SARS-CoV-2のスパイクタンパク質とシアル酸含有糖タンパク質に対して産生される抗体間の交差反応を含むかもしれない[50]。しかしながら、因果関係が証明されるまでは、これらのワクチンの潜在的な利益は、GBSの潜在的なリスクを上回り続ける [51]。残りのCOVID-19ワクチン接種後の末梢神経系障害（ベル麻痺、小繊維神経障害、幻肢症）［33％］は、上記（セクション3）および表S2で言及されている。
さらに、8件のレトロスペクティブな大規模コホート観察研究は、統計解析には含まれなかったが、COVID-19ワクチン接種後の個々の神経画像、重症度、致死率の実質的なデータがこれらの研究からは得られなかったため、別途報告した（表S3）。
我々は、我々の研究分析に含まれていないグループ化された患者を報告するために、さらにレビューされた文献を探索した。表S3は、我々のレビューに含まれるすべての観察研究のCOVID-19ワクチン接種後のワクチンタイプ、MRI所見、関連する神経学的症状、および転帰を示したものである。8つの観察研究では、7077人の患者がCOVID-19ワクチン接種後に神経学的な症状を示した（表S3）。その中で，中枢神経系症状（5128例，72.4％）は末梢神経系症状（1949例，27.5％）よりも多く，その多くはChAdOx1 nCoV-19（5241例，74％）に起因し，次にPfizer（1902例，26％）に起因するものであった．中枢神経系では，頭痛（2829，55.1%），出血性脳卒中（918，17.9%），SAH（459，8.9%），脳静脈洞血栓症（424，8.2%），脳炎，髄膜炎，脊髄炎（285，5.5%）および中枢神経系脱髄（213，4.1%）がよくみられた．同様に，末梢神経系症例では，顔面神経麻痺（1529，78.4%），筋無力症（193，9.9%），GBS（187，9.5%），感音性難聴（40，2%）などがよくみられた．転帰はほとんどが良好で，5843例（82.5%）が非致死性，1234例（17.4%）だけが致死性であった（表S3）。
4.3. 神経画像所見
報告された画像診断のサブ解析が行われ、様々なMRI/CTの結果から構成された（表S1およびS2）。51例中39例からデータが得られた。その中で最も多い異常所見は、ラクナ梗塞を含む虚血性脳梗塞、出血性脳梗塞/ICHに伴う脳静脈洞血栓症（14、35.8%）、SAH（13、33.3%）、脳炎/脳症（4、10.2%）、微量出血（2、5.1%）であった。横紋筋炎では，頸胸髄レベルでT2-hyperintense病変とT1-gadolinium造影増強がみられた（表S1）．
神経画像所見で最も多かったのはGBSにみられる馬尾神経根の増強（n=4，10.2％）であった．ベル麻痺（これも頻度の高い症状）では、画像所見は正常であった（表S2）。
これは、最も一般的に利用されている6種類のCOVID-19ワクチン後の様々な神経学的有害事象（中枢神経系および末梢神経系）の臨床症状、管理および転帰を詳述した最初の包括的レビューの1つである。我々の研究は、いくつかの制限を考慮して検討されるべきものである。このレビューに含まれる症例は、系統的な検索戦略を用いた広範なデータベースの検索によって同定された。しかし、この分野では非常に活発な研究が行われているため、新規の研究を見落とす可能性があることは認識している。COVID-19ワクチン接種に関連するこのような神経学的症状に関する説得力のある証拠が次々と現れており、このレビューを実施するための強力な基礎となっている。最後に，COVID-19ワクチン接種に関連しない類似の症例が各施設から報告されていないことを強調したい．なぜなら，これらの疾患の臨床的性質を適切に比較し，その基礎となる病態生理に対する我々の理解を深めることができるだろうからである．このことは、我々の研究から、さらなる調査を必要とする将来的な示唆を得ることができると考えている。
5. 結論
COVID-19のパンデミックは、医学の真価を問うものであった。この病気とその病態生理の理解は、それを予防・治療する努力と密接に関連している。2年という短期間にこれらのワクチンを開発・投与できたことは、エビデンスに基づく医学が医療システムと連動して急速に発展していることの証左である。SARS-CoV-2ワクチン接種後の神経症状が報告されており、数は少ないが、このような事象に対する高い警戒心と迅速な対応が求められているため、医療従事者はその発現に注意する必要がある。現在推奨されているワクチンとの決定的な因果関係を確立するためには、さらなる調査が必要である。それまでは，個人と社会の両方にとってCOVID-19に対する防御の利点は，これらの有害事象の仮説的リスクよりもはるかに大きい．
謝辞
S.W.とS.S.は，5U54GM104942-05で授与された米国国立衛生研究所総合医学研究所を通じてWVCTSIから部分的に支援を受けた。
略語
SARS-CoV-2。severe acute respiratory syndrome-coronavirus 2; COVID-19, coronavirus infectious disease-2019; CIDP, chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy; GBS, Guillain-Barré syndrome; IVIG, intravenous immunoglobulin; CSF, cerebrospinal fluid; BFP, bifacial diplegia; 脳静脈洞血栓症, cerebral venous sinus thrombosis.の頭文字。VITT, vaccine-induced thrombotic thrombocytopenia; MHRA, Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency; VAERS, Vaccine Adverse Events Reporting System; MS, multiple sclerosis; ADEM, acute disseminated encephalomyelitis; ON, optic neuritis; TM, transverse myelitis; 中枢神経系, central nervous system; 末梢神経系, peripheral nervous system.など。
補足資料
以下の補足資料は、https://www.mdpi.com/article/10.3390/brainsci12030407/s1、Table S1 でダウンロードできる。COVID-19ワクチンと中枢神経系関連症状に関する症例報告および症例シリーズのデータを有する研究；表S2．COVID-19ワクチンと末梢神経系関連症状に関する症例報告および症例シリーズからデータを得た研究。
追加データファイルはこちら(271K, zip)
資金提供
本研究は、外部からの資金援助を受けていない。
データは、PUBMED, Google Scholarに掲載された論文から抽出した。これは要望に応じて提供される。
利益相反
著者は全員、利益相反がないことを確認している。
脚注
出版社からのコメント：MDPIは出版された地図や所属機関の管轄権の主張に関して中立的な立場をとっている。