COVID-19 腸管リンパ系-肺軸仮説

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なぜ肥満男性ではSARS-CoV-2感染が重症化するのか?腸管リンパ系-肺軸仮説

Why is SARS-CoV-2 infection more severe in obese men? The gut lymphatics – Lung axis hypothesis

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0306987720316662

要旨

循環器系因子を有する過体重男性では、SARS-CoV-2感染症の重症度が増加するという一貫した観察結果が報告されている。

内臓脂肪は強力な免疫活性を有し、メタボリックシンドロームに関与し、腸、全身循環、肺の交差点にあることから、SARS-CoV-2感染症の重症化には内臓脂肪が大きな役割を果たしているのではないかとの仮説を立てた。

SARS-CoV2は腸管だけでなく呼吸器上皮細胞にも感染する。SARS-CoV2による直接的な腸球損傷、全身性炎症反応症候群(SIRS)、およびSARS-CoV2に関連した内皮機能障害に伴う二次的な上皮虚血など、いくつかの因子が腸管透過性を増加させる可能性がある。

この透過性の増加は、さらにMAMP(微生物関連分子パターン)などの微生物成分のトランスロケーションをもたらし、腸間膜脂肪のTLR発現細胞(主にマクロファージおよび脂肪細胞)による炎症性免疫応答を誘発する。

腸間膜脂肪が産生するプロ炎症性サイトカインは、腸間膜リンパドレナージを介して全身の炎症を媒介し、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)を悪化させる。

メタボリックシンドロームはCOVID-19の同義的アウトカムと関連している

最近のSARS-CoV-2の大発生は、大きな健康危機に責任を負う世界的なパンデミックにつながっている。コロナウイルス誘発性疾患19(COVID-19)は、高炎症、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、および死亡を特徴とする重症化する可能性があり、これらは併存疾患を持つ患者のサブセットでより頻繁に観察される。中国、ヨーロッパ、米国のコホートにおける観察研究では、集中治療室(ICU)入院と男性の性別、高血圧、糖尿病、心血管疾患との間には、ICU以外の患者と比較して有意な関連があることが一貫して強調されている [1], [2]。

武漢で入院した138人の患者のコホートにおいて、男性はICU患者の61%(n = 36)を占め、従来のユニットでは52%(n = 102)であったのに対し、ICU患者の58%、25%、22%が高血圧、糖尿病、心血管疾患の既往歴を有していたのに対し、ICU以外の患者ではそれぞれ22%、11%、6%であった(いずれもp値は0.05以下)[2]。COVID-19 ICU患者の中で心血管系合併症を持つ男性では、死亡リスクがさらに高いことが報告されている [3], [4]。

シアトル地域(WA州)のICU患者24人のコホートでは、平均BMIは33.2kg.m-2であり、肥満が重症COVID-19の追加的な危険因子であることが示唆された。フランスのコホートでは、124人のICU患者のうち75.8%の患者がBMIが30kg.m-2を超えていた。BMIおよび男性性は、侵襲的機械換気と独立して関連していた。

気管挿管と機械換気のオッズ比は、BMIが35kg.m-2以上の患者と25kg.m-2未満の患者では7.36(1.63-33.14;p=0.02)であった[5]。同様の結果は、ニューヨーク市(NY)の大規模コホートで得られたもので、このコホートでは、救急科に入院した60歳未満の患者の入院の独立したリスク因子として肥満が挙げられていた[6]。

ロンバルディア州に入院した1000人以上のICU患者を対象としたイタリアのコホートでは、患者の83%が男性であり、50%が高血圧で、約20%が2型糖尿病、高コレステロール血症および/または心血管疾患を有していた [7]。これらの研究を総合すると、心血管系の危険因子を有する過体重の男性は、重度のCOVID-19を発症するリスクが有意に高いことが示されている。

過体重男性における腸間膜脂肪量の増加はメタボリックシンドロームの発生に重要な役割を果たしていることから[8]、我々は、内臓脂肪組織がCOVID-19の重症型において中心的な役割を果たしているという仮説を立てた。

COVID-19:サイトカインストームをもたらす2段階の疾患

本疾患の初期段階はウイルス性の段階と考えられている。この段階では、COVID-19は古典的なリンパ球性肺炎として行動し、CTスキャンおよび/または肺生検で証明される [9], [10]。

疾患の後期になると、肺組織の病変は異常で、特に肺胞内フィブリン沈着と肺胞管や気管支における管腔内緩い結合組織を呈する。さらに、血管障害は、小から中程度の肺動脈において、内皮の細胞質の液胞化と細胞剥離を伴う重大なものである[10]。

この後期の段階では、内皮の損傷とともに、臨床的および生物学的特徴は「サイトカインストーム」を示唆している。COVID-19の重症患者では、初期症状の発症から7日目から15日目にかけて、二次的な呼吸器系および全身性の悪化を伴う激しい炎症反応が広く報告されている [7], [11], [12]。

ミエロイド細胞関連サイトカインは、重症のCOVID-19

Hadjadjらは、軽症型と重症型のCOVID-19患者を対象に、症状発症後8日目から12日目までの免疫学的広範な評価(免疫血球表現型、全血トランスクリプトーム、サイトカイン定量化)を行った[13]。興味深いことに、彼らは1型インターフェロン応答が深く損なわれていることを発見した。さらに、自然免疫関連サイトカイン経路が著しく活性化されていた。

具体的には、IL-6R、SOCS3、STAT3などのIL-6誘導遺伝子の発現の強い増加、およびTNF経路関連遺伝子(TNFSF10を含む)のアップレギュレーションが認められた。もう一つの重要な知見は、CCL2-CCR2経路のアップレギュレーションであり、肺および激しい全身性炎症状態において単球とマクロファージが重要な役割を果たしていることを示唆している[13]。

他の研究では、重度のCOVID-19において、顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子(GM-脳脊髄液)、IL-6 [14], [15]、TNF-α、顆粒球コロニー刺激因子(G-脳脊髄液)などの一連の炎症性サイトカインの血漿中濃度が上昇したことが報告されている。さらに、重症COVID-19患者では、GM-脳脊髄液の産生を介して末梢炎症性単球やT細胞がサイトカインストームを誘発することが明らかになった[15], [16]。

この過剰な炎症反応はCOVID-19による死亡の重大な原因である。548人の患者を対象とした研究では、サイトカインレベル(IL-2R、IL-6、IL-10、TNF-α)が高く、LDHレベルが高いことが重症COVID-19と有意に関連していることが示されている[17]。

したがって、重症患者を治療するために抗IL-6R療法が研究されている [18] [19] 。フランスの多施設ランダム化臨床試験では、予備的な結果が有効性を報告している。その他の抗サイトカイン療法も調査中である。

SARS-CoV-2は、内皮細胞を含む心肺組織に広く発現しているACE2に結合する。また、一部の造血細胞もACE2を発現しており、特に単球やマクロファージがこれを発現している[20]。

他のコロナウイルスに焦点を当てた研究から、ミエロイド系の細胞(単球、マクロファージ、樹状細胞)に感染すると、それらの細胞が活性化され、IL-6を含む炎症性サイトカインが産生されることが知られている[20]。

IL-6は、2つの主要な経路、trans-およびcis-シグナル伝達経路を介してシグナル伝達することができる。cis-経路は、主に免疫細胞に限定されたgp130とmIL-6R(膜結合型IL-6R)を関与させ、適応免疫や自然免疫の細胞に多元的な効果をもたらす。

トランスシグナリングは、すべての造血細胞および非造血細胞タイプで実質的に発現しているgp130と複合体を形成するIL-6R(sIL-6R)の可溶性形態のみを含む。したがって、内皮細胞のようにmIL-6Rを発現しない細胞を活性化し、サイトカインストームをもたらす[20]。

全体的に、7日目から12日目までの臨床的悪化は、COVID-19の経過の典型的な特徴であり、サイトカイン、特にIL-6およびTNF-αの主要な放出を伴い、ミエロイド細胞の重要な役割を持つ。このサイトカイン放出症候群は、重症度および死亡率と高度に相関する。

さらに、COVD-19経過の重要な特徴は、リンパ球減少症-重症型の特徴-であり、サイトカインストームの間に放出されるサイトカインの大部分は、骨髄系細胞または脂肪細胞のような非造血細胞によって産生されることを示唆している。

腸間膜脂肪は炎症反応を促進することができる部位である

内臓脂肪組織は、女性では 5~10%であるのに対し、男性では総脂肪の 10~20%を占めているため、より発達している[21]。内臓脂肪は、腸および全身の免疫応答の重要な部位となる複数の特性を持っている。

皮下脂肪組織と比較して、腸間膜脂肪を含む内臓脂肪組織は、より高い血管化を有し、より多くの免疫細胞を含んでいる。また、IL-6、TNF-α、IL-8などの炎症性サイトカインを高レベルで発現している [21]。内臓脂肪組織は、M2表現型(親炎症性サブタイプ)に偏ったマクロファージに富む[22]。重要なことに、内臓肥満の場合、内臓脂肪のプロ炎症状態はさらに亢進する[21]。

非アルコール性脂肪肝炎(NASH)患者の腸間膜脂肪のマクロファージは、健常者と比較してサイトカインやケモカインのレベルが高いことから、腸間膜の炎症が門脈の流れを介して炎症をアンカップリングし、媒介している可能性が示唆されている[23]。

腸間膜脂肪関連マクロファージによる免疫応答に加えて、脂肪細胞や間質細胞も免疫増強因子としての役割を果たしている可能性がある[24]。例えば、脂肪細胞が産生するアディポカインは、代謝恒常性を調節し、免疫機能に影響を与えることができる[25]。

クローン病では、腸間膜脂肪がIL-6と同様にC反応性タンパク質の主要な供給源である可能性が示されている。また、腸内微生物のトランスロケーションが亢進している証拠として、腸内細菌叢の微生物粒子にも富むことが示されている[26]。驚くべきことに、抗TNF-αおよび抗IL-6療法は、クローン病の間に腸内炎症を減少させることが示されている[27]、[28]。

したがって、内臓脂肪組織は、IL-6やTNF-αなどの自然免疫関連サイトカインを高レベルで産生することができる激しい免疫活性を持つ部位である。皮下脂肪組織と比較して、-プロ炎症性を有する。全身性のプロ炎症性は、アンドロイド肥満の場合にはさらに増強される。腸間膜脂肪が強烈なサイトカイン産生に関与するかどうかは、この腸間膜活性化における腸の役割についての疑問を提起している。

SARS-CoV-2の腸管症状感染は全身性の高炎症と関連している

消化器症状は通常あまり報告されておらず、COVID-19の影響を受けた患者ではおそらく過小評価されている。消化器症状が過少に報告されているにもかかわらず、いくつかのコホートでは、吐き気、嘔吐、食欲不振、下痢を含む消化器症状の高い有病率が報告されている。60件の研究と4243人の患者から実施されたメタアナリシスでは、下痢のプール有病率は12.5%(95%CI:9.6~16.0)であった [29]。

COVID-19の重症型の患者の消化器症状の有病率は17.6%であったのに対し、非重症型の患者では11%であった[29]。英国では、SARS-CoV-2で陽性と判定された患者の29%がCOVID-19の症状について尋ねる英国の一般集団の間で開始されたスマートフォンアプリ「RADAR COVID-19」を使用して下痢をしていた。消化器症状はPCR検査が陽性であることの強い予測因子であった[30]。

Cheung and al.のメタアナリシスでは、SARS-CoV-2 RNAの糞便性脱落が約半数の患者で認められた。59人の患者を対象とした香港のコホートでは、下痢をした患者の便中には、下痢をしていない患者に比べてウイルス性RNAがより頻繁に検出された(38.5% vs 8.7%;p = 0.019)[29]。

SARS-CoV-2は、呼吸器や消化管の上皮細胞を含む多くの細胞型に発現しているアンジオテンシン変換酵素2(ACE2)に結合することが実証されている[31]、[32]。

オーストリアの研究チームは、COVD-19関連下痢患者では、活動性下痢患者では糞便カルプロテキンが平均123μg/gと上昇していたことを報告している。消化器疾患の既往のない患者では、糞便カルプロテクトインは200μg/gを超える値に達することがあった [33]。興味深いことに、糞便中のカルプロテチンのレベルは、便中のウイルスRNAのレベルとは相関しなかったが、血漿中のIL-6のレベルとは正の相関を示した[33]。

Staniferらは、ヒトの腸管細胞がSARS-CoV-2に感染し得ることを直接的に証明した。さらに、Staniferらは、腸管上皮細胞株およびヒト大腸オルガノイドモデルにおいてもウイルスが複製可能であることを示し、SARS-CoV-2の感染拡大およびウイルス感染の亢進に関与していることを示した[34], [35]。

全体として、SARS-CoV-2は腸内トロピズムを有しており、腸内ウイルス負荷というよりも全身性の炎症と関連した急性腸炎を誘発する可能性がある。

粘膜損傷は腸管バリアの変化をもたらし、腸管透過性を増加させる。最終的な結果は、腸管腔内内容物(微生物相の細菌を含む)の腸間膜脂肪および全身の血液循環への転座の増加である。したがって、SARS-CoV2が腸管上皮に直接結合して侵入し、腸管粘膜の炎症を誘発する能力は、腸間膜抗原性刺激の増強につながる可能性がある。

腸管および腸間膜脂肪のこの炎症は、血液凝固症や微小血栓症などのCOVID-19に関連した他の特徴によって悪化する可能性がある[36]。

COVD-19のもう一つの重要な消化器系の特徴は、重症化した病型に関連する肝細胞溶解の高頻度である [37]。根本的なメカニズムはよく理解されていないが、複数の因子が関与している可能性がある。門脈循環への腸管移動の増加は、肝障害の参加因子の1つである可能性がある。

全体として、消化管は、SARS-CoV-2 RNAの糞便排出やCOVID-19期の消化器症状のパンデミックなどから明らかなように、ウイルスの直接的な侵入が考えられる重要な器官であり、これらは、以下のような同義的な転帰と関連している。

腸からの炎症メディエーターが肺に伝わる

全身性炎症反応症候群(SIRS)の患者は、消化器疾患を有していなくても腸管透過性が増加している[38]。そのため、生菌やMAMP(microbial-associated molecular patterns)などの細菌の転座が増加していると考えられる。ICU患者において、経口投与されたラクツロースまたはマンニトールの尿中排泄物を測定することにより、腸管透過性の亢進が認められた[39]。興味深いことに、腸管透過性の増加は、重症患者における多臓器不全を含む臨床的な悪化と関連していた。

門脈とリンパの流れは、この変更された腸管透過性だけでなく、細菌の転座が肺などの他の臓器にどのように影響を与えるかを説明することができる2つの主要なルートである。1991年に発表された研究では、Mooreらが重症患者の門脈カテーテル検査を行い、逐次血液培養を行った。

患者の60%がショック状態にあり、30%が多臓器不全を発症したが、門脈血培養で陽性となったのはわずか2%であり、門脈循環が腸内細菌の転座の主な経路ではないことを示唆している[40]。転移の代替ルートは、腸管リンパ管である可能性がある。腸管リンパは腸間膜リンパ管から胸腔管に排出され、その後左鎖骨下静脈の血液循環と合流する。したがって、腸管リンパによって排出された産物は、まず肺動脈血管と接触する。

この点で、重症患者は、重度の膵炎や外傷の患者がARDSを発症するような一次呼吸器疾患や感染症がなくてもARDSを発症することが多いことに注意する必要がある。興味深いことに、ラットの出血性ショックモデルで行われた実験では、門脈から血液ではなく腸間膜リンパ管に採取されたリンパが、試験管内試験(in vitro)で内皮透過性だけでなく、好中球の活性化や他のいくつかの関連する細胞型にも悪影響を及ぼすことが示された。

ショックを受けたラットから他のラットへの門脈血ではなくリンパの再注入は、生体内試験(in vivo)で肺不全を悪化させる可能性がある。印象的なことに、大腸リンパ管を結紮することで、初期の肺障害を防ぐことができた [41], [42], [43]。

したがって、ヒトおよび動物モデルにおける生体内試験(in vivo)およびex vivoでの複数の実験データは、腸管リンパ-肺軸を支持するものである。腸に直接作用し、SIRSを誘発するSARS-CoV-2は、腸管透過性を決定的に増加させ、プロ炎症性メディエーターの循環および主に肺への再循環を引き起こす可能性がある。

さらに、広範囲に報告されているSARS-CoV-2関連の血管損傷および凝固障害[10]、[36]は、腸管上皮の虚血を引き起こし、微生物の転座をさらに促進する可能性がある。

結論と作業仮説

男性の性、高齢およびメタボリックシンドロームは、COVID-19の重症度と強く関連する因子である。これらは高い死亡率と関連している。日々拡大する文献には、重要なサイトカインの2つとしてTNF-αとIL-6を含む全身性炎症の亢進に伴う二次的な悪化に関する圧倒的なデータが示されている。さらに、腸がSARS-CoV-2によって標的とされ、COVID-19の重症型では腸相が重要である可能性があることがますます明らかになってきている。

そこで私たちは、メタボリックシンドローム患者ではすでに炎症を起こしている内臓脂肪が、腸と腸間膜リンパ管を介した全身・肺の炎症とのアンカップリングリンクとして炎症を促進するという重症型の病態生理モデルを提案する(図1)。腸間膜脂肪がCOVID-19の経過を悪化させる方法をよりよく理解することは、新たな革新的な治療法の道を開く可能性がある。

図1.

SARS-CoV2感染時に腸リンパ肺軸が高炎症を促進し、肺病変を悪化させる。SARS-CoV2は、腸管だけでなく、呼吸器上皮細胞にも感染する。腸管透過性を増加させる要因としては、SARS-CoV2による腸球の直接的な損傷、全身性炎症反応症候群(SIRS)、およびSARS-CoV2に関連した内皮機能障害による二次的な上皮虚血などが挙げられる。

この透過性の増加は、さらにMAMP(微生物関連分子パターン)などの微生物成分のトランスロケーションをもたらし、腸間膜脂肪のTLR発現細胞(主にマクロファージおよび脂肪細胞)による炎症性免疫応答を誘発する。腸間膜脂肪が産生する炎症性サイトカインは、腸間膜リンパ管を介して全身の炎症を媒介し、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)を悪化させる。

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