温熱療法はアルツハイマー病やパーキンソン病に効果的な治療法となりうるか?ナラティブレビュー

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Could Heat Therapy Be an Effective Treatment for Alzheimer’s and Parkinson’s Diseases? A Narrative Review

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6965159/

要旨

神経変性疾患は、運動制御、認知、自律神経機能を司る中枢神経系内の構造の進行性の悪化を伴う。アルツハイマー病やパーキンソン病は、最も一般的な神経変性疾患の一つであり、50歳以上の有病率が増加している。これらの神経変性疾患の病態生理の中心には、タンパク質の恒常性の喪失があり、その結果、損傷を受けたタンパク質が誤って折りたたまれたり、凝集したりすることが知られている。

このような神経変性疾患の病態生理の中心には、タンパク質のホメオスタシスが失われていることが知られており、その原因となっているのが、分子シャペロンの役割である。ヒートショックプロテイン(HSP)は、細胞内・細胞外空間での蛋白質の凝集・解離を制御するシャペロンであり、神経変性疾患に共通する蛋白質凝集に対する保護効果が証明されている。

したがって、HSP70などのHSPのアップレギュレーションは、神経変性疾患に対する保護のための治療介入の標的となる可能性がある。HSPの発現を増加させるための新規な治療的介入は、熱療法および/または熱順化に見出されるかもしれない。健康な集団において、これらの介入はHSP発現を増加させることが示されている。

上昇したHSPは、タンパク質凝集の毒性を防止または低減することにより、中枢的な治療効果を有し、および/または神経筋機能を増強することにより、末梢的な治療効果を有し得る。熱療法に対するより広範な生理学的反応も同定されており、筋機能、脳血流、および代謝健康のマーカーの改善が含まれている。

これらの結果は、神経変性疾患の患者にも大きな利益をもたらす可能性がある。患者集団における体温に関する研究は限られているが、定期的な受動的加温(サウナ浴)は神経変性疾患の発症リスクの低下と関連している。したがって、新たに明らかになったエビデンスは説得力があり、神経変性疾患患者に対する温熱馴化と受動的温熱療法の潜在的な効果について、さらに調査を進める必要があると考えられる。

キーワード:神経変性疾患、ヒートショックプロテイン、受動的温熱療法、温熱療法、体温、α-シヌクレイン

序論

人間は恒温性であるため、コア体温を狭い範囲で調節している。外部環境からの熱ストレスや内部で発生した代謝熱によってこの恒常性が乱されると、自律神経反応と行動反応の両方が発生し、体温バランスに向けて体温が戻るように設計されている(Schlader and Vargas, 2019)。急性的な意味では、このストレス反応は防衛メカニズムであるが、能動的または受動的な熱ストレスを介して定期的に熱平衡に挑戦すると、生理的および知覚的に正の適応をもたらす(Tyler et al 2016)。最近の研究では、末梢動脈疾患(Neff et al 2016;Akerman et al 2019)慢性心不全(Kihara et al 2002;Ohori et al 2012)糖尿病(Hooper et al 1999)およびうつ病(Janssen et al 2016)を有する人々に対する受動的加熱の肯定的な治療効果が示されている。

受動的加熱はまた、血管機能、血圧、および動脈硬化などの心血管系の健康指標(Brunt et al 2016a,b)ならびに代謝健康および血糖コントロールを含む様々な健康マーカーを改善する(Janssen et al 2016; Kimball et al 2018; Ely et al 2019; Maley et al 2019)。改善された細胞呼吸(Hafen et al 2018循環因子(Brunt et al 2019および血管せん断ストレス(Tinken et al 2009;Thomas et al 2016)を含む、いくつかの機序的経路が、これらの適応を支える可能性がある。

受動的加熱への急性および/または慢性(反復)暴露の結果としてのヒートショックプロテイン(HSP)のアップレギュレーションもまた、適応的な結果であり、これは、体内の健康および機能を改善するための特定の機械論的経路を提供する可能性がある(Faulkner et al 2017年;Brunt et al 2018)。

 

最近のレビューでは、パーキンソン病およびアルツハイマー病を含む神経変性疾患の治療のための治療標的として、HSPのアップレギュレーションが同定されている(Carman et al 2013; Kalmar et al 2014; Schapira et al 2014; CiechanoverおよびKwon、2017; Webster et al 2017; Klaips et al 2018)。神経変性疾患は、運動制御、認知、および自律神経機能を担当する中枢神経系内の構造の進行性の悪化によって特徴づけられる。アルツハイマー病およびパーキンソン病は、最も一般的な神経変性疾患の一つであり、50歳以上で有病率が増加している(Pringsheim et al 2014)。タンパク質のミスフォールディングおよび損傷を受けたタンパク質の凝集によるタンパク質恒常性の喪失は、アルツハイマー病およびパーキンソン病の両方の特徴である(Labbadia and Morimoto, 2015)。HSPは、アンフォールドされていないタンパク質応答において明確な役割を持つ適切な細胞機能を確保するためのシャペロンとして機能し、その後プロテアソームによって分解される可能性のある誤ったフォールディングまたは誤った局在化されたタンパク質を認識し、シャペロン媒介オートファジーの重要な構成要素である(Adachi et al 2009; Stetler et al 2010; Leak et al 2014; Zarouchlioti et al 2018)。タンパク質の恒常性調節におけるそれらの役割のために、HSP発現は、これらの神経変性疾患の治療標的として提案されている(Carman et al 2013; Kalmar et al 2014; Schapira et al 2014; CiechanoverおよびKwon、2017; Webster et al 2017; Klaips et al 2018)。

アルツハイマー病やパーキンソン病では身体能力や認知能力が低下するため、受動的温熱療法は、この集団で現在推奨されている運動介入に代わる、達成可能な代替手段となる可能性がある。興味深いことに、アルツハイマー病の発症率は、最近、中等度から頻回のサウナ入浴を行った人々で減少したことが示されている(Laukkanen et al 2017)。神経変性疾患における温熱療法の現在のエビデンスは連想的であり、改善された健康転帰が達成されるメカニズムはまだ解明されていないが、この集団における受動的温熱療法の可能性は魅力的な治療オプションであることに変わりはない。

本レビューでは、一般的な神経変性疾患の病態生理学的決定因子を検討し、一般的な神経変性疾患における治療介入の可能性としてのHSP発現上昇のエビデンスを検討し、HSP発現誘導における熱順応と受動的加熱療法の役割について述べる。さらに、筋肉機能、脳血流、代謝の健康状態の改善など、健康な成人の体温に対する中枢および末梢の適応について、神経変性疾患の転帰への潜在的な影響を考慮して検討する。最後に、神経変性疾患患者における熱順応および/または受動的暖房介入の実施に関する考察を行う。

神経変性疾患

疫学と病態生理

神経変性疾患の病態生理の中心にあるのは、タンパク質恒常性の喪失と選択的ニューロンの漸進的な喪失である。タンパク質の恒常性は、人体、特に中枢神経系の正しい機能を保証するタンパク質合成、折りたたみ、分解、および分解の複雑なシステムに関与している(Klaips et al 2018)。損傷したタンパク質の誤った折り畳みおよび凝集によるタンパク質恒常性の喪失は、アルツハイマー病およびパーキンソン病などの神経変性疾患の特徴である(Labbadia and Morimoto, 2015)。アルツハイマー病とパーキンソン病は、退行性神経疾患の中で最も一般的な疾患であり、年齢が高くなるにつれてパンデミックしている。これらの神経変性疾患はいずれも病理学的特徴が地形的分布を示す進行性の疾患である。選択的ニューロンの進行性の喪失には、アミロイドーシス、タウパチー、αシヌクレインパチー、およびプロテインパチーが含まれ、これらはすべて、臨床症状だけでなく、それ自身の特徴的な病理組織学的画像特徴を有する。これらの疾患は不治の病であり、長期的な認知障害、心理的障害、運動障害、非運動障害を引き起こし、機能的な可動性、心理的な幸福感、自立した生活、生活の質に大きな影響を与える。

アルツハイマー病

アルツハイマー病は、最も一般的な神経変性疾患であり、認知症の最も一般的な形態であり(Thies and Bleiler, 2012世界中で4000万〜5000万人が罹患している(Prince et al 2013; Nichols et al 2019)。アルツハイマー病の初期段階では、記憶喪失を伴う軽度の認知障害を呈し、注意力、言語、視覚空間能力の障害を伴って進行する(Galton et al 2000; Wattmo et al 2016)。社会的ひきこもりは疾患の進行に伴い、日常生活の活動能力の低下、実行機能の低下、判断力の低下、見当識障害などの症状を伴う(Wattmo et al 2016)。これらの転帰は、自立、生活の質、障害のある生活年数に大きな影響を与える(Martyr et al 2019)。さらに、認知症の経済的コストは世界的に9,680億ドルである(Xu et al 2017)。これらのコストは、個人とその介護者、社会医療サービス、公的・民間の医療提供者によって生み出されている(Castro er al)。 高齢化のため、アルツハイマー病の有病率および影響は、将来的に増加すると予想される(Prince et al 2013;Nichols et al 2019)。

アルツハイマー病などの神経変性疾患は、細胞タンパク質の恒常性の喪失によって特徴づけられる(Ciechanover and Kwon, 2017; Klaips er al)。 アルツハイマー病の病態生理は、細胞内および細胞外アミロイドβプラーク、ならびに高リン酸化タウの神経原線維性のもつれによって証明される(Montine et al 2012;CiechanoverおよびKwon、2017)。神経変性は、タウタンパク質の蓄積と大脳皮質の萎縮の結果として起こる。アミロイド沈着は、大脳新皮質および海馬(第1期および第2期線条体(第3期脳幹(第4期小脳(第5期)で起こる(Montine et al 2012)。異常な蛋白質蓄積に伴い、アルツハイマー病の病態は、慢性的な脳低灌流をもたらす血管障害を伴うこともある(de la Torre, 2004; Akinyemi et al 2013; Sweeney et al 2018)。これらの病態生理学的な進行に対抗するために、タンパク質の質の制御および調節を改善するか、または血管の健康および機能を改善するための治療的介入が推奨されている(Akinyemi et al 2013;CiechanoverおよびKwon、2017)。

パーキンソン病

パーキンソン病は、アルツハイマー病に次いで2番目に多い神経変性疾患である。パーキンソン病では、黒質部のドーパミン作動性ニューロンの退化が進行すると、重度の運動障害(例:振戦、硬直、徐動運動、姿勢不安定)および非運動障害(例:睡眠障害、無気力、認知機能障害、不安、抑うつ)が生じる(Politis et al 2010;朝比奈 et al 2013)。運動障害と非運動障害の両方が、パーキンソン病患者の身体活動の低下、その結果としての体力の低下の一因となっている(Speelman et al 2011)。この体力の低下は、心血管疾患、筋力低下、姿勢不安定、骨粗鬆症、睡眠障害、認知機能障害、抑うつ、便秘などの既往症および疾患特異的な状態を悪化させる(Speelman et al 2011)。推定では、パーキンソン病は世界で500万人から700万人が罹患していることが示唆されている(Dorsey et al 2018)。パーキンソン病の年間経済コストは、英国では33億ポンド(Findley, 2007米国では230億ドル(Findley, 2007オーストラリアでは63億ドル(Access Economics (Firm) and Parkinson’s Australia, 2007)と推定されている。

パーキンソン病における神経機能の低下は、実質性黒質ニューロンの変性、α-シヌクレインとレビー小体の蓄積、皮質の萎縮、大脳基底核、視床、大脳皮質、脳幹領域間の神経振動活動の変化によって証明されている。Braakら(2003)は、パーキンソン病では、神経変性の地形的な進行は、レビーニューロンとレビー小体に発現するα-シヌクレイン凝集のパターンに従うことを提案してきた。これは、最初に髄質と嗅球で起こり、その後、脳幹、中脳前脳、大脳辺縁系、高次感覚連合野、前頭前野を経て背側に進行し、最後に一次感覚野と運動野に至る(Braak et al 2003)。この提案の中心的な考え方は、初期疾患の発症は、迷走神経を介して中枢神経系への進行をもたらす腸管系の炎症過程の結果であるということである(Breen et al 2019)。さらに、異常な脳灌流パターンをもたらす脳の血管系の悪化がパーキンソン病患者において確認されており、疾患の病態生理における脳血流の役割が示唆されている(Melzer et al 2011年;Syrimi et al 2017年;Sweeney et al 2018)。

治療標的としてのヒートショックプロテイン

最近のレビューでは、パーキンソン病およびアルツハイマー病を含む神経変性疾患の治療のための熱的に活性化された治療標的として、HSPのアップレギュレーションが明確に同定されている(Carman et al 2013; Kalmar et al 2014; Schapira et al 2014; CiechanoverおよびKwon、2017; Webster et al 2017; Klaips et al 2018)。HSPは、それらの分子量(キロダルトン;kDa)で接尾辞が付けられたタンパク質の集合体であり、それらは、いくつかの細胞内組織部位にわたって、およびストレス後の細胞外液中に、構成的に発現し、誘導性のアイソフォームの両方で存在する(Kampinga et al 2009)。細胞内のHSP含有量の増加(細胞の保護適応に必要な要素)と比較して、細胞外のHSP濃度の変化の存在は、あまり適切ではない(適応の文脈では)急性のシグナル伝達応答として作用する一過性のストレス応答を反映している。HSPの70kDa(HSPA)および90kDa(HSPC)ファミリー(以下、HSP70およびHSP90と称する)は、一般に、熱ストレス因子に対する最も広く研究されている応答体であり、神経変性疾患のための熱療法および熱適応の分野において最も関連性が高いと考えられる(Luo et al 2010年;Fontaine et al 2016年;Lackie et al 2017)。HSP70およびHSP90は、適切な細胞機能を確保するためのシャペロンとして機能し、アンフォールドされたタンパク質応答、例えば、その後プロテアソームによって分解される可能性のある誤って折り畳まれたまたは誤って局在化されたタンパク質を認識するなど、異なる役割を有し、シャペロン媒介オートファジーの重要な構成要素である(Adachi et al 2009; Stetler et al 2010; Leak, 2014; KampingaおよびBergink, 2016; Zarouchlioti et al 2018)。これらの役割のそれぞれを説明することは、本レビューの焦点外であり、読者はこれらの作用を文脈化するために他の場所に指示されている(Adachi et al 2009;Stetler et al 2010;Leak、2014;KampingaおよびBergink、2016;Zarouchlioti et al 2018)。

治療標的として、HSP70およびHSP90は、神経変性疾患における直接的および間接的な役割を有すると考えられる。神経系におけるHSPの直接的な役割は、ミスフォールドされたタンパク質の凝集がパーキンソン病、アルツハイマー病、およびハンチントン病を含む神経変性疾患に特徴的であるという前述の概念から生じる(Stetler et al 2010)。パーキンソン病では、HSP70の遺伝子発現低下が報告されており(Mandel et al 2005年)プロテオミクスプロファイリングでもHSP90のリン酸化低下が報告されている(Kulathingal et al 2009)。HSP発現を利用した薬理学的および動物モデル(HSP70の上昇およびHSP90の減少)は、パーキンソン病におけるαシヌクレインの凝集および毒性を減少させた(Auluck et al 2002;Klucken et al 2004;Danzer et al 2011;Gao et al 2015)。アルツハイマー病では、HSP70はアミロイド前駆体タンパク質のタンパク質分解を抑制する可能性があり(Hoshino er al)。 アルツハイマー病におけるタウオパシーの発生は、HSP70(Jinwal et al 2009)およびHSP90(Evans et al 2006;Luo et al 2007)によるHSPの変化によってもポジティブな影響を受ける可能性がある。さらに、HSPは、ハンチントン病(Muchowski et al 2000;Sittler et al 2001)における細胞凝集の減少を介してハンチンを調節し、筋萎縮性側索硬化症(運動ニューロン病)の筋肉の変性を遅らせることが明らかにされている(Kieran et al 2004;Kalmar et al 2008,2012)。

これらの反応を記述した文献の多くは、HSP操作が神経変性疾患因子にどのような影響を与えるかを理解するために、複雑で単離された組織/細胞モデルを使用しているため、ヒトへの直接的な応用はまだ不明である。しかし、疾患状態を改善するためのHSP増強の役割についてのメカニズム論的な支持があることから、この文脈での熱療法および/または熱適応の応用については、さらなる研究が必要であると考えられる。

健康な成人における能動的(運動熱順応)および受動的温熱療法への反応

身体活動および運動は、健康な集団(Tyler et al 2016)および慢性疾患の集団(Hoffmann et al 2016)において、生理学的ストレス因子およびそれに続く正の適応を誘発するメカニズムとして長い間同定されてきた。残念なことに、疾患の重症度が増加しているか、または運動制御能力に挑戦する疾患を有する人々は、このような有益な運動を行うことが物理的に不可能である可能性がある。温熱療法は、運動を行うことができない人たちにこのような積極的な温熱誘発性適応を呼び起こすための潜在的な手段として、最近注目されている。実験的調査、大規模コホート調査およびレビューは、心血管疾患(Brunt et al 2016a,b; Maeda et al 2018糖尿病(Kimball et al 2018; Maley et al 2019末梢動脈疾患(Akerman et al 2019およびうつ病(Janssen et al 2016)を有する患者の身体的および精神的健康を改善するための受動的加熱の可能性を表明してきた。

能動的および受動的加熱の有益な生理学的および分子的効果は無数にあるが、本レビューでは、神経変性疾患におけるプロテオスタシスに影響を与える可能性のために、主にHSP発現の結果に特に焦点を当てる。能動的および受動的加熱がHSP発現の増加に効果的であるためには、急性および慢性(反復)暴露の両方からHSPに望ましい反応を引き出すための最小暴露条件を特定する必要がある。

ヒートショックプロテインに対する体温の急性効果

タンパク質翻訳の前の必須ステップであるHSP mRNAの転写は、主にヒートショック応答の一部として、ヒートショック因子プロテイン1(HSF-1)によって制御される(Kregel, 2002)。HSF-1の活性化は、核内局在化、オリゴマー化、およびHSE-DNA結合の獲得を含む一連の複雑な調節イベントを含み、最終的には、熱的および生理学的課題に応答してHSP mRNAの転写をもたらす(McClung et al 2008; Maloyan et al 2011)。十分なmRNAの転写は、ストレスを受けた細胞内でのタンパク質の増加につながる。

細胞内での増加、ひいては細胞の適応のための正確なパラメータはあまり明確に定義されていない。例えば、平均コア体温が唯一の増加のマーカーではなく、むしろコア体温の変化率が、HSF-1からHSP70経路へのシグナル伝達にとってより重要であるかもしれない。より一般的な運動-熱ストレスモデルにおいて、最近の分析は、関連するHSP70およびHSP90α mRNAの転写が重要な場合、プロトコルは、コア体温の大きな、長期にわたる変化を急速に誘発すべきであると結論づけた(Gibson et al 2016)。この考え方は、集合的に分析すると、HSP70およびHSP90α mRNAの運動後の変化の有意な予測因子は、平均およびピークコア体温の変化であり、持続コア体温は≥38.5℃であったという証拠によって支持された(Gibson et al 2016)。これらのデータは、臨床集団での実施が困難であろう介入である運動熱ストレスに対する反応を記述していることを認めるべきである。したがって、体温を介した受動的な加熱がより効果的な介入であることが証明されるかもしれない。

局所的または全身の温熱に対するHSPの反応も調査されている。受動的加温モデルにおいて、HSP70およびHSP90のmRNAの増加は、健康なヒトボランティアの大腿部または脚全体のいずれかに90分の局所加温を行った後、30分後にピークを迎えることが証明されている(Kuhlenhoelter et al 2016)。残念ながら、この実験では、最小曝露要件を特定するのに役立つ筋肉内温度のデータは得られていない。安静時に続くこの増加は、コア体温を変化させない局所的な熱ストレスは、血流とせん断ストレスの上昇が血管新生マーカーの転写に匹敵する非コア体温依存性のHSP応答を提供するようにメカニズム的な洞察を提供している(Kuhlenhoelter et al 2016)。すべての実験ではないが、受動的加熱に続くHSPの変化が観察されている。筋肉内温度>39℃の上昇を誘発する、45℃で60分間の温水への脚の浸漬は、健康な若いヒトの筋肉HSP(HSP70,HSC70,HSP60,HSP27,αB-クリスタリン)に影響を与えなかった(Morton et al 2007)。このヌル観察は、加熱直後ではなく、加熱後48時間であったことに注意すべきである。これらのデータは、他の場所で観察されたHSP70およびHSP27のうっ血反応と共通しており(Vardiman et al 2013)、筋肉内温度を39℃以上に上昇させるために、約80分後の約49℃での加熱の24時間後に観察された反応を示している。

ヒトにおける急性運動-熱ストレス時のHSP70の細胞外変化を検討した結果、(運動終了時の)細胞外HSP70放出の内因性要件は、中程度の運動強度とともに56分間のコア体温平均値が38.5℃以上(ピークは39.2℃)である可能性があることが明らかになった(Gibson et al 2014)。運動強度が高い場合には、変化はより急速に(27分以内に)起こる可能性があるが(Périard et al 2012)。達成されたコア体温の変化と最終的なコア体温はいずれも細胞外HSP70放出に関連しており(Périard et al 2012)全身モデルでの体温耐性を高めるために運動-熱曝露を行う際には、体温パラメータの大幅な上昇を達成することが重要であることを示唆している。

ヒートショックプロテインに対する体温の慢性的影響

運動-熱順応に対するHSP反応については以前にも検討されており、この介入は細胞の熱耐性を増強するための効果的な手段であり、その結果、ヒトにおける熱ストレスの劇症的な影響から重要な臓器を保護する可能性があることが認められている(Amorim et al 2015)。細胞内HSP70誘導のための内部温度閾値が存在する可能性があるが、この反応は、追加のストレス因子とともに内部全身温度の一定の変動に達すると起こる可能性もある(Magalhães et al 2010)。例えば、10日間の熱順応期間中、Magalhãesら(2010)は、コア体温が39.0°C以上に達したときに、運動後の細胞内HSP70の最大の変化を実証した。対照的に、山田ら(2007)とHomら(2012)は、10日間の熱順応後、コア体温が低下してもHSP70に変化はなかったと報告している。HSP70およびHSP90 mRNAの転写は、90分間の運動-熱ストレス中の一連の体温閾値(平均37.6-38.2℃;ピーク38.1-39.1℃)で起こる(Gibson et al 2015a, b)ので、翻訳を誘発するために必要な熱ストレスの量は、転写を誘発するために必要な量よりも大きいかもしれない。

60分以上の温水浸漬などのヒト全身受動的加熱モデルでは、体温が上昇し、より高い細胞外HSP70濃度(Faulkner et al 2017)、および細胞内HSP70の変化(Oehler et al 2001)が報告されている。有益な反応は再び、他の人が、受動的な熱療法の45〜60分後の細胞内HSP70の慢性的な変化(反復療法の2週間後)を報告しており、満場一致ではない(Hoekstra et al 2018)。局所加熱について記載されているのと同様の方法で、60分の加熱を用いた研究(Hoekstra et al 2018)では変化がないことを考えると、39℃の水中で120分の加熱後に細胞内HSP70の急性増加を報告している研究(Oehler et al 2001)と比較して、ストレスの投与量が重要であるかもしれない。

末梢血単核細胞(PBMC)における細胞内HSP70およびHSP90レベルは、6〜10日間の長期運動-加熱順応後に増加する(Yamada et al 2007;Maccclung et al 2008)。2つの大きなHSPは、運動熱ストレスの変化に関連しているようで、HSP70の約21%の増加はHSP90の約18%の増加と相関している(McClung et al 2008)。10日間の運動熱に順応した個体から得られたPBMCの試験管内試験分析では、(順応していない個体と比較して)43℃の60分間のヒートショックに対するHSP応答のより大きな鈍化が示された。この鈍化した熱ショック前反応は、熱耐性および/またはストレスからの細胞保護の増加を示しており、おそらく基底細胞内HSP含量の増加に起因していると考えられ、生理学的な熱順応の程度(コア温度の低下)に直接関係していると考えられ、したがって、適応した個体/細胞は、同じ絶対温度での相対的なストレスの経験が少ない(McClung et al 2008)。

局所的な熱治療に対する反応に個人差があるという概念は、40分間の熱治療(ディアサーミーに続いてヒートパック)の24時間後に、女性被験者は未治療の脚と比較して、HSP70(+58%)とHSP27のリン酸化(+100%)の含有量が有意に増加したという研究で強調されている(Touchberry er al)。 対照的に、男性被験者は、骨格筋内のHSP70(+35%)およびHSP27リン酸化(+32%)の有意でない増加を示した(Touchberry et al 2007)。等温熱順化中のHsp70 mRNAの違いは報告されておらず(Mee et al 2016上記の受動的加熱を行った男女混合コホートでは報告されていない(Kuhlenhoelter et al 2016)ことを考えると、これらの性に特異的な反応は興味をそそるものであり、今後の調査を正当化するものである。

体温の中枢および末梢への影響

熱療法および熱順応の投与は、骨格筋機能、脳血流、および代謝健康に関連して、神経変性疾患の文脈においてさらなる利点を提供する可能性がある。筋力および除脂肪体重の不利な減少は、アルツハイマー病(Burns et al 2010;BuchmanおよびBennett、2011)パーキンソン病(Berardelli et al 2001;Petroni et al 2003;Cano-de-la-Cuerda et al 2010)および筋萎縮性側索硬化症(Gubbay et al 1985;Munsat et al 1988;Kiernan et al 2011)を含む神経変性疾患の症状である。様々なメカニズムが関与しているが、筋萎縮および筋力の低下は、症状に影響された身体活動の低下と、筋の活性化を制限する中枢神経系および末梢神経系の変化に起因している可能性が高い(Hass et al 2007)。さらに、脳血流の低下および代謝の悪い健康プロファイルもまた、疾患の進行に関連している可能性がある(de la Torre, 2004; Akinyemi et al 2013; Bharadwaj et al 2017; Sweeney et al 2018)。得られる可能性のある利益があるので、以下では、骨格筋機能、脳血流、および代謝健康のマーカーに対する体温上昇の急性および慢性的な影響に関する現在の発展途上の理解をレビューする。

骨格筋機能

骨格筋の体温の上昇は、急性筋力、パワー、収縮力を改善すると長い間認められてきた (Bergh and Ekblom, 1979; Davies and Young, 1983; Bennett, 1984)。これとは対照的に、高コア体温と筋トルク、筋加入パターン、および随意的活性化との間には逆の関係があることも報告されている(Morrison et al 2004; Todd et al 2005; Thomas et al 2006)。しかし、重要なことに、これらの結果は、時間的または反復的な熱曝露がヒトの骨格筋に及ぼす影響についての理解は限られており、短期的なレンズで見られることがほとんどである(Brazaitis and Skurvydas, 2010; Goto et al 2011; Racinais et al 2017)。

受動的加熱は、運動誘発性筋損傷(Nosaka et al 2007; Touchberry et al 2012筋損傷からの回復(Kojima et al 2007; Oishi et al 2017)への効果を検討する実験デザインで報告されている。2007; 大石 et al 2009; 竹内 et al 2014)および固定化(Selsby and Dodd, 2005; Senf et al 2008; Dodd et al 2009)筋肥大(Uehara et al 2004; 大野 et al 2010)への効果を動物モデルで検討した。受動的な熱の適用の根拠は、ミトコンドリアの生合成および筋肉の成長と相互作用する炎症およびHSP発現の変化したカスケードに関連している(Yoshihara et al 2013; McGorm et al 2018)。ラットヒラメ筋における湿潤筋量およびタンパク質含量の増加は、41〜42℃のヒートチャンバーに60分間曝露した7日後に記載されている(上原 et al 2004;大野 et al 2010)。さらに、Kodesh と Horowitz (2010) は、34℃の環境熱に 30 日間順応させたラットの筋肉量/体重比が、24℃の対照と比較して高いことを観察している。同様に、健康な男性の場合、大腿四頭筋に蒸気発生シートを8時間1日と4日1日、10週間の介入を行ったところ、側頭大筋の繊維断面積が8.3%増加したという結果が出ている(Goto er al)。 このことから、受動的に加熱することで細胞増殖が促進され、筋肥大が促進される可能性があると考えられる (内藤 et al 2000; Goto et al 2004; 上原 et al 2004)。このような結果は、神経変性疾患を経験している人にとって特に有益であり、特に、受動的加熱は、ヒトの骨格筋の萎縮を減衰させるようにも見えるので(Hafen et al 2019)このような結果は、神経変性疾患を経験している人にとって特に有益であろう。

トランスレーショナルな観点から最も適切なのは、強度の向上は、受動的加熱後の骨格筋の成長の増加と関連していることが実証されていることである(Goto et al 2011年;Racinais et al 2017)。より高い等尺性膝伸筋トルク(5.8%)が10週間の熱ストレス後に達成され、著者らは筋核数の増加に潜在的に関連していると説明した(Goto et al 2011)。Gotoら(2011)はまた、非加熱下の下肢で膝伸展筋力が4%増加したことを発見した。一方的な抵抗トレーニングの対極的な効果は認められているが(Lee and Carroll, 2007; Frazer et al 2018)この現象は慢性的な受動的加熱による中枢神経系の影響があることを暗示しているのかもしれない。循環因子の潜在的な役割も提案されている(Hendy and Lamon, 2017)。交差教育を説明する神経適応の可能性のある部位はまだ明らかになっていない。しかし、高体温の急性エピソードの間に下降運動駆動力が低下することが指摘されていることを考慮すると、脊髄および/または皮質レベルで適応が起こる可能性は考えられる(Todd et al 2005; Périard et al 2012; Ross et al 2012)。体温の上昇は急性に体性感覚処理を障害すると思われるが(Nakata et al 2015)受動的加熱への適応が、熱中症状態における健常状態または疾患状態における神経活動にどのように影響するかは解明されていない。いずれにしても、受動的温熱療法への適応は、特にリハビリテーションの設定や神経変性疾患のある人にとっては有望であり、急性ストレスは運動皮質の興奮性を高め、運動技能の獲得を増大させる可能性があるからである(Littmann and Shields, 2016)。

脳血流

受動的加熱が治療効果を有する可能性がある別の方法は、改善された脳血流を介してである。脳血流の減少および血液脳関門の機能不全は、アルツハイマー病およびパーキンソン病を含む神経変性疾患において同定されている(de la Torre, 2004; Akinyemi et al 2013; Sweeney et al 2018)。運動障害および認知障害の両方が、パーキンソン病のいくつかの脳領域における灌流不良と関連している(Melzer et al 2011)。同様に、全体的および局所的な脳血流低下は、軽度認知障害およびアルツハイマー病の認知機能低下と関連している(Leeuwis et al 2017)。これらの理由から、脳に血液を供給する血管系もまた、神経変性疾患に対する受動的熱療法の有益な適応を調べるための関連するターゲットである。

温熱療法に起因するいくつかの血管適応が報告されている。これらには、フロー媒介性拡張の改善(Brunt et al 2016a脈波伝播速度(動脈硬化の指標)の増加(Brunt et al 2016a頸動脈内膜厚の減少(Brunt et al 2016a毛細血管化の改善(Hesketh et al 2019およびその後の全身血圧プロファイルの改善(Brunt et al 2016a; Akerman et al 2019)が含まれている。機械論的には、HSP27は、内膜肥大を減少させることが示されており(Connolly et al 2003)より大きい頸動脈内膜厚は、減少した脳血流と関連している(Sojkova et al 2010)。望ましくない血管肥大もまた、HSP70に関連した血管拡張IIの阻害を介して緩和されうる(Zheng et al 2006)HSP90は血管内皮増殖因子(VEGF)上流標的低酸素誘導因子-1(HIF-1α)の安定化に沿ったより一般的な適応を与える(Maloyan et al 2005)。および内皮一酸化窒素産生を上昇させ、内皮一酸化窒素合成酵素の安定化およびバイオアベイラビリティを改善した(Averna et al 2008)。これらの血管適応は、受動的な加熱介入で観察されたものをまとめると、脳血流と血液脳関門機能を維持する可能性があり、その結果、アルツハイマー病やパーキンソン病の認知機能に有益な効果をもたらす可能性がある。

メタボリックヘルス

代謝健康のマーカーは、アルツハイマー病における神経変性の病態にも役割を果たしている可能性がある。アルツハイマー病で見られる神経変性は、脳インスリンシグナル伝達およびグルコース代謝の障害と関連している(Bharadwaj et al 2017)。これらの正常な代謝過程への障害には、タンパク質の恒常性の喪失、アミロイドβ蓄積とタウの高リン酸化シナプス変性、神経機能障害が関連している(Bharadwaj et al 2017)。したがって、最近の研究では、インスリンシグナル伝達を改善し、インスリン抵抗性を低下させるための治療的介入が提案されている。興味深いことに、熱療法はII型糖尿病患者のために提案されており、初期の研究では、3週間にわたって熱水浴浸漬を繰り返した後の空腹時血漿グルコースの減少が強調されている(Hooper, 1999)。さらに、慢性的な温熱療法介入は、肥満および代謝機能障害を経験する多嚢胞性卵巣症候群の女性において、耐糖能およびインスリン感受性を改善している(Ely et al 2019)。したがって、代謝性健康に対する温熱療法の効果は、神経変性疾患を有する人々に対する治療上の有益性のもう一つの潜在的な手段である。

要約

習慣的な活動や運動によってこれらの重要な生理的ストレス要因を経験していない人にとって、温熱療法は健康と生理的な利益を得るための手段となる可能性がある(図1)。これらの反応の重要性をさらに定量化することに加えて、温熱療法後に関連するHSPの望ましい増加を誘発するために必要なメカニズムや刺激については、まだ多くのことが理解されていない。さらに、筋機能、脳血流、代謝の健康マーカーを改善する可能性があることから、神経変性疾患患者の生活の質を向上させ、疾患の重症度を軽減することで、大きな利益がもたらされると考えられる。このような曖昧さの一部は、実験研究によって、加熱技術、加熱時間、加熱の大きさ、組織サンプルの部位、時間点などの方法が異なることに起因している。メカニズムの裏付けとベストプラクティスの実施に関するさらなる明確化が必要であるにもかかわらず、関連する対象集団において許容可能な温熱療法モデルを調査する機会は存在し、奨励されるべきである。

図1 神経変性疾患の人に温熱療法を行うことで得られる効果の可能性(↑は効果の増加、↓は効果の減少を示す)

 

 

神経変性疾患患者の身体温熱療法

潜在的な利益の証拠

現在のところ、神経変性疾患患者における能動的または受動的な体温のHSP放出、および疾患の重症度や進行に対する効果を直接評価した研究は知られていない。したがって、本レビューでは、疫学研究から得られた知見や、神経変性疾患患者における効果が示されている運動などの他の介入に関する間接的な研究を参考にすることにする。

サウナ入浴や運動による習慣的な体温は、神経変性疾患の発症リスクを低下させることが示されている。定期的な受動的な加温は、アルツハイマー病を含む神経変性疾患の発症リスクの低下と関連している(Heinonen and Laukkanen, 2018)。週に2~3回または4~7回のサウナ浴に参加している男性は、週に1回以下のサウナ浴に参加している男性と比較して、アルツハイマー病発症のハザード比が0.80,0.35であった(Laukkanen et al 2017)。また、定期的な運動は、アルツハイマー病やパーキンソン病の発症リスクを保護する効果もある(Paillard er al)。 中等度から活発な身体活動に一貫して頻繁に参加することで、パーキンソン病のリスクが最大40%低下することがわかった(Xu et al 2010)。同様に、週に3回以上の運動は、認知症やアルツハイマー病の発症率の低下と関連している(Larson et al 2006)。これらの研究では、予防効果の発現機序は明らかにされていないが、定期的な体温調節によるHSPの発現の可能性が示唆されている。

予防効果に加えて、運動はアルツハイマー病やパーキンソン病の神経変性を回復させる効果があるとされている(Loprinzi et al 2013; Paillard et al 2015)。臨床研究および疫学研究は、運動が症状を軽減し、疾患の進行を遅らせることによって治療的価値を有するという結論を支持する証拠を提供している(Ransmayr, 2011; Hou et al 2017; Liu et al 2019)。トレッドミル歩行やアシストサイクリングなどの中等度から高強度の有酸素運動は、パーキンソン病の運動機能および認知機能の改善に推奨されている(Ahlskog, 2011; Salgado et al 2013; Evens and Clark, 2017)。目標心拍数で30分間の高強度トレッドミル運動は、中等度の強度とコントロールと比較して、パーキンソン病の進行を予防した(Schenkman et al 2018)。さらに、インターバルエクササイズ(低強度と高強度のアシストサイクリングを交互に行う)は、パーキンソン病患者の機能的能力の肯定的な改善を示している(Uygur et al 2015年、2017)。二重タスク運動(身体運動と認知タスクを組み合わせた運動)を行いながら温水(33℃)に50分間浸漬すると、週2回の曝露を3カ月間行った後、パーキンソン病患者の間で機能的な運動能力(タイムアップとゴー、5回の座位から立位)が改善されることがわかった(Silva and Israel, 2019)。

また、運動介入は、アルツハイマー病の進行を遅らせるのに有意な効果があった。1年間、週2回の1時間運動セッションに参加したアルツハイマー病患者は、コントロール参加者と比較して、機能的自立性と身体能力の指標の低下率が減少したことが示された(Pitkala et al 2013)。同様の介入では、週2回の運動プログラムを実施しているアルツハイマー病患者では、日常生活動作を行う能力の低下が有意に遅かった(Rolland et al 2007)。また、6ヶ月間のウォーキングプログラムでは、アルツハイマー病患者では、運動をしていない人と比較して、ミニ精神状態検査(MMSE)で認知機能が有意に低下していることが示されている(Venturelli er al)。 全体的に、運動が神経変性疾患の運動機能および認知機能を改善するという説得力のある証拠があり、そのため臨床家に推奨されている(Ransmayr, 2011; Hou et al 2017; Liu et al 2019)。しかし、運動および身体温めの介入は、これらの集団のためにそのような活動を行うことの困難さを考慮すべきである(セクション「神経変性疾患を有する人々のための温熱療法の考慮事項」)。

神経変性疾患集団における中等度から高強度の運動の研究は、経験したと思われる体温が、観察された有益な効果に寄与している可能性があるという状況証拠を提供している。運動と体温調節が健康と機能の改善を促進する方法は数多くあるかもしれないが、これらの実験では体温上昇、体温調節反応、HSP発現の役割は見落とされていた。アルツハイマー病やパーキンソン病の治療標的としてHSPの発現を支持するエビデンスが増えていることを考えると(「治療標的としてのヒートショックプロテイン」の項これらの神経変性疾患患者の体温調節やHSP応答をモニターするための受動的加熱の研究が今後必要であることは明らかである。

神経変性疾患患者の温熱療法に関する考察

高齢者や臨床集団に対して熱順応や温熱療法を行う際に重要な考慮すべき点は、高齢者の障害や併存疾患がこれらの介入を行う能力や耐性にどのように影響するかということである。第一に、疾患の重症度によって、効果的かつ安全に運動を行う身体能力が損なわれる可能性がある(Kerr et al 2010;Buchman and Bennett、2011)。第二に、神経変性は体温調節プロセスの欠損を引き起こす可能性がある。パーキンソン病では、視床下部を含む高次脳中枢の神経変性が、排泄運動機能の低下と関連しており、これが体温に対する耐性に影響を及ぼす可能性がある(LeDoux, 2013)。

パーキンソン病や運動ニューロン病などの神経変性疾患は、主に運動制御に影響を与える。疾患が進行すると、運動機能が低下し、歩行やバランスの障害、転倒のリスクが増加する(Pickering er al)。 アルツハイマー病は通常、認知機能の障害を伴うが、重要な運動機能の障害も関連している(Buchman and Bennett, 2011)。したがって、運動や熱への適応のための介入は、対象となる集団の障害のレベルを考慮し、転倒や傷害のリスクをどのように管理するかを考慮しなければならない。そのため、運動が制限されているこれらの集団では、受動的温熱療法が運動介入の代替手段として有効である可能性がある。

神経変性疾患では、体温調節を司る自律神経系、特に発汗と皮膚血流のサーモエフェクター反応に障害が現れることがある。発汗反応の異常、多汗症および/または多汗症は、パーキンソン病で一般的に報告されており(De Marinis et al 1991;Swinn et al 2003;Schestatsky et al 2006患者の年齢および疾患の重症度が高くなるにつれてより顕著になる可能性がある(Saito and Kogure、1989)。多汗症、すなわち発汗の不在または発汗量の減少は、運動時の効果的な体の冷えや体温の低下をもたらす可能性がある。しかし、発汗反応は高度に個体差があり、ある身体領域での発汗が損なわれても、他の身体領域での発汗の増加によって補われることがある(Schestatsky et al 2006)。したがって、パーキンソン病患者が経験する可能性のある体温の上昇率には細心の注意を払い、適切な冷却戦略が利用できるようにしなければならない。

血圧の心血管系の調節も神経変性疾患の影響を受ける。パーキンソン病患者では、期待される心拍数と血圧の上昇が鈍くなり、運動後の低血圧を経験することがある(朝比奈 et al 2013)。起立性不耐症もまた、パーキンソン病患者の10~60%で報告されている(Senard et al 1997;Wüllner et al 2007)。これらの心血管系の障害は、運動や体温に対する耐性に影響を及ぼす可能性があり、温熱療法や温熱適応のための個人の適合性を決定する際に考慮すべきである。したがって、受動的加熱の方法もまた、適切な治療技術を決定する上で重要な因子である。赤外線サウナ入浴は、従来のサウナ技術よりも心血管系への負担が少ないことが報告されており(Mero et al 2015)これらのリスクの高い集団への適合性を調査する一つの手段となる可能性がある。

今後の方向性

全体として、神経変性疾患患者のHSP発現を促進するための温熱療法や温熱馴化の治療効果の提案を支持する科学的文献のポイントは3つある。すなわち、

  • (1)体温を上げるのに十分な運動は、パーキンソン病やアルツハイマー病などの神経変性疾患患者の症状を改善することが示されているため、現在、神経変性疾患患者に推奨されていること、
  • (2)HSPレベルの上昇は、タンパク質の凝集や毒性を低減するための治療標的として同定されていること、
  • (3)運動と体温調節は、健康な成人においてHSPの発現を上昇させることが示されていること、である。

さらに、温熱療法は、筋肉機能、血管系の健康、脳血流、代謝系の健康指標など、神経変性疾患の病態生理学的提示にも関与しており、さらなる効果をもたらす可能性がある。現在の科学的文献から得られたこれらの知見は、神経変性疾患患者の温熱療法および温熱順化に対する潜在的に有益な適応についてのさらなる研究の提案を支持するものである。

神経変性疾患患者における温熱療法や温熱順化の急性効果を明らかにするためには、初期研究が必要である。これらの疾患は、体温調節に関わる自律神経系の障害を伴う可能性があるため、急性の熱ストレスに対するサーモエフェクター反応(発汗や皮膚血流)を明らかにし、これらが体温調節にどのように影響するかを研究する必要がある。これらの結果に加えて、神経変性疾患集団において、体温上昇に対するHSP発現、筋肉適応、血管系機能の反応を測定し、健康な成人に見られる体温上昇に対する同様の反応の存在と、体温上昇の許容限界との関係での反応の大きさを決定する必要がある。許容可能な熱曝露が望ましいHSP反応と血管適応を促進するという急性の観察結果に続いて、これらの反応および疾患の重症度と進行の指標に対する慢性的または反復的な熱療法および/または熱順応の効果を追求するために、さらなる調査が必要である。最後に、体温の頻度や強度と症状の改善との間の用量反応関係を理解する必要がある。これらの研究努力と並行して、HSPの発現と身体の温熱が神経筋機能を改善する可能性のある基礎的なメカニズムの研究が必要である。

おわりに

神経変性疾患における温熱療法の現在のエビデンスは関連性があり、健康状態の改善のメカニズムはまだ解明されていないが、この集団における受動的温熱療法の可能性は依然として魅力的な治療法の選択肢であり続けている。熱順応と温熱療法は、健康な成人のHSP反応を改善し、骨格筋機能と脳血流にさらなる効果をもたらすことが示されている。さらに、HSPは、いくつかの神経変性疾患において、タンパク質の恒常性を回復し、タンパク質の毒性を減少させる治療標的として同定されている。運動やサウナ浴を介して、体温が神経変性疾患の健康と機能の改善を促進する可能性があるという状況証拠は存在するが、これらの集団における体温、体温耐性、およびHSP応答に関する直接的な研究はまだ存在していない。習慣的な活動や運動によってこれらの重要な生理的ストレス因子を経験していない個人に対しては、温熱療法は神経変性疾患患者の健康状態の改善と疾患の進行の遅化を達成するための手段を提供する可能性があり、したがって、さらなる調査が必要である。