Could COVID delirium bring on dementia?
www.nature.com/articles/d41586-020-03360-8
COVID病棟ではせん妄はよく見られる。研究者たちは、一時的な錯乱が永続的な認知機能の低下をもたらすかどうかを検証している。
マサチューセッツ州のボストン医療センターで医師として働いていたソンドラ・クロスビーさんは、地域で初めてCOVID-19に感染した人たちを治療していた。そのため、4月に体調を崩し始めたとき、クロスビーさんは自分も感染していたことを知っても驚きなかった。最初はひどい風邪のような症状だったが、次の日には体調が悪くてベッドから出られないほどだった。食事もままならず、夫がスポーツドリンクと解熱剤を持ってきてくれたのを頼りにしていた。その後、彼女は完全に時間感覚がわからなくなった。
5日間、クロスビーは、彼女が携帯電話の電源を入れる方法や彼女の住所が何であったかなどの最も単純なことを覚えていない、混乱した霞の中に横たわっていた。彼女は幻覚を見始め、壁にトカゲがいるのを見たり、爬虫類の嫌な臭いを嗅いだりした。後になって初めて、クロスビーは自分がせん妄を起こしていたことに気付いた。
「私はその症状が深刻に現れてくるまで、対応しようとしませんでした」と彼女は言う。「私は、それが単なる病気や脱水症状よりもひどいものだと考えるだけの心の余裕がありませんでした」
COVID-19で入院している人々を治療する医師は、多くの人がせん妄を経験しこの状態は不釣り合いに高齢者に影響を与えることを報告している。2020年4月にフランスのストラスブールで行われた研究では、コロナウイルスで重症化した人の65%に急性の錯乱（せん妄の症状）がみられたことが明らかになっている1。テネシー州ナッシュビルにあるバンダービルト大学医療センターの科学者たちが先月、米国胸部医師会の年次総会で発表したデータによると、世界中の集中治療室（ICU）でCOVID-19の治療を受けた2,000人を追跡したところ、そのうち55%がせん妄を発症していたことが明らかになった。2015年のメタアナリシス2によると、通常、重症患者の約3分の1がせん妄を発症するとされている（「せん妄はどのくらい一般的なのか？
せん妄はどのくらい多いのか？COVID患者における典型的なせん妄の発生率と比較した円グラフ
せん妄はCOVID-19では非常に一般的であるため、この状態をこの病気の診断基準の一つにすることを提案している研究者もいる。ボストンのMarcus Institute for Agingとハーバード大学医学部の老年医学者で、30年以上にわたってせん妄を研究してきたSharon Inouye氏は、この大パンデミックが医師のせん妄に対する関心に火をつけたと言う。
臨床医が病棟での混乱や動揺という当面の現実に直面する中、イノウエ氏をはじめとする研究者たちは将来を憂慮している。過去10年間の長期的な研究で、せん妄の一回のエピソードが、数年後に認知症を発症するリスクを高めることが明らかになっている3。逆もまた真なり：認知症を持っていると、せん妄を発症する可能性が高くなる3。家族がいることを確認して自分自身の方向を決める手助けをするなどの簡単な手順を踏めば、せん妄の発生率を40%減らすことができるが、医師はCOVID-19病棟ではそのアドバイスに従うのに苦労している。
しかし、せん妄と認知症の関連性を解明するのは困難であり、研究者は結果を得るために何年も患者を追跡する必要がある。パンデミックによるせん妄患者の急増は、せん妄に注目を集め、科学者たちが患者を追跡して、せん妄が長期的な認知に影響を与えるかどうか、またどのように影響するかどうかを判断するまたとない機会を提供している。研究者たちは、認知症を含むCOVID-19の長期的な神経認知への影響を調べるためにいくつかの研究を開始しており、イノウエ氏らは、この研究によって2つの状態の間の関連性をリアルタイムで調べることができるようになると期待している。
イノウエ氏によれば、パンデミックに良い面があるとすれば、せん妄がどのようにして認知症につながるのか、またその逆もまた同様であるという関心が高まっていることだという。さらに、フロリダ大学ゲインズビル校の神経心理学者であるキャサリン・プライスは、COVID-19のパンデミックは「せん妄と認知症の境界線が曖昧になっていることを浮き彫りにした。」と述べた。
顧みられない状態
イノウエ氏がせん妄に興味を持ったのは、1985年にコネチカット州の退役軍人局病院で内科医として最初の仕事に就いた時からである。入院して最初の1カ月間で、彼女は40人以上の患者を様々な症状で治療した。そのうち6人がせん妄を発症したが、心身ともに以前の状態に戻った人はいなかった。イノウエ氏にとって、せん妄と予後の悪さの関係は明らかだった。しかし、そのことを上司に告白しても、上司は肩をすくめるだけだった。彼らの態度は「せん妄は起こるべくして起こったことの一つに過ぎない」というものだった。
「年配の人が入院して、気を失ってなぜ大丈夫なんですか？」とイノウエは問いかけた。この質問に答えるのは、「私のキャリアの中では苦難の道のり」だという。
病院のベッドに寝かされた高齢の男性患者が、イランの病院の窓から親戚に話しかける。
COVID-19の一般的な症状であるせん妄の患者にとって、親族の訪問は慰めの源であるが、多くの病院では訪問禁止の方針が厳格に定められている。
その後まもなく、彼女はこの状態をより深く研究するために、2年間のフェローシップを始めた。彼女の研究では、せん妄はいくつかのストレス要因が集中したときに起こることが示された。慢性疾患や認知機能障害などの既存の脆弱性が、手術や麻酔、圧倒的な感染症などの前兆因子と組み合わさって、特に高齢者では、混乱や見当識障害、注意力の欠如などが突然発症することがある5。
「脳がストレスの多い状況を補うことができないときに、せん妄は簡単に発生する」とイタリアのミラノ郊外にあるゴルジセンチ財団の神経内科医であるティノエマヌエーレポロニは説明している。研究者たちは、根本的な生物学的原因は、炎症と神経伝達物質-ドーパミンやアセチルコリンなどの化学メッセンジャー-の不均衡であると考えている。
イノウエ氏の臨床経験から、せん妄の原因が何であるかにかかわらず、症状のある人の約70%は最終的に完全に回復することがわかっている。しかし、回復しない30%の人では、せん妄のエピソードは数ヶ月に渡って悪化のスパイラルに陥り、深遠な認知機能障害、さらには認知症の症状にまで至ることを予測している。
より形式的な研究では、程度の差こそあれ、この関連性が補強されている。イノウエ氏は、手術を受けた70歳以上の560人を対象に調査したところ、せん妄を発症した人は、せん妄を発症していない人に比べて、その後の36ヶ月間の認知機能の低下が3倍速かった6。2020年に行われた23の研究のメタアナリシスでは、入院中のせん妄は認知症を発症する確率が2.3倍になることが示された7。また、ブラジルの科学者チームによる研究8では、平均年齢78歳の309人のグループで、入院中にせん妄を発症した人の32%が認知症に進行したのに対し、せん妄を発症しなかった人はわずか16%であったことが示された（「せん妄と認知機能低下」参照）。
せん妄と認知機能低下：病院でせん妄を発症した人の認知機能低下リスクの増加を示すグラフ
出典 参考文献 8
さらに、せん妄状態が長ければ長いほど、その後の認知機能障害のリスクが高まることが、ヴァンダービルト大学の心理学者ジェームズ・ジャクソン氏らの2013年の研究で明らかになっている9。イノウエ、ジャクソン、その他の研究者による研究では、その逆もまた真であることが判明している。
混乱の原因
科学者たちは、せん妄と認知症との関連性が、いずれにせよ認知症を発症していたであろう人だけに強いのか、あるいは、せん妄の素因がない人でも認知機能低下のリスクを高めるのかについては、いまだに同意していない。また、せん妄が認知症を誘発する原因となるものは何なのか、正確には言えない。もし研究者がこれらの関連性を特定できれば、せん妄が認知症へとエスカレートするのを防ぐことができるかもしれない。
「私たちはせん妄のメカニズムを全く理解していない。そして、医薬品の観点から見ても、せん妄の治療に成功した例はない」とプライス氏は言う。
科学者たちは、せん妄が認知症を引き起こす原因を説明するために、3つの仮説を立てている。
一つは、脳内の有毒な細胞ゴミの蓄積が短期的なせん妄を引き起こし、長期的なダメージにつながるという考え方である。通常、体はこの分子ゴミを血流や脳脊髄液で満たされたチャンネルのネットワークであるグリンパティック系を介して浄化する。せん妄の急性エピソードによる血管の損傷が持続し、認知症の引き金となる可能性がある。
第二の疑いは炎症で、感染症や呼吸器疾患、心血管疾患で入院している人に多く見られる。手術や重度の感染症では、脳内に細胞の汚れが蓄積され、それが炎症の引き金となる。それは有害な破片をクリアし、炎症が最終的に死ぬので、この短期的な、すべてのハンズオンデッキの反応は、脳を保護する。イノウエ氏によれば、せん妄を発症する人はそうではないという。持続的な炎症はせん妄の急性エピソードの引き金となり、ニューロンやアストロサイトやミクログリアなどの関連細胞を悪化させ、認知障害を引き起こす可能性がある。
3つ目の考え方は、閾値仮説として知られているものである。認知症の人は（初期段階であっても）ニューロン間の接続が少なく、ニューロンを包み、信号を伝えるのに役立つ絶縁体（白質として知られている）に損傷が見られることがある。この喪失は、炎症や感染症に対処するための神経学的な蓄えを奪い、せん妄だけでなく、より進行した認知症にまで追い込んでしまう。
せん妄の発生源や認知症との分子的な関連性はいまだに不明であるが、イノウエは病院でのせん妄の発生率を減らす方法を見つけ出した。彼女はHELP（Hospital Elder Life Programme）として知られる簡単な戦略のプログラムを作成した。このプログラムでは、機械換気中であっても鎮静を減らし、栄養と水分補給に細心の注意を払い、患者を安心させ、方向づけるために家族の存在を確保することに焦点を当てている。2015年のメタアナリシス10では、これらの措置によりせん妄が約40%減少したことが示されている。米国内の病院では、これらの単純なプロトコルを制定し始めた。しかし、COVID-19がこれを不可能にした。
認知症外科
クロスビーがボストンの寝室でコロナウイルスによるせん妄に耐えている間、ポロニはイタリアのロンバルディア州でCOVID-19を使ってせん妄患者を治療していた。ポローニの患者の多くはすでに認知症を患っており、多くの医師がそうであるように、発熱、咳、呼吸困難などの呼吸器感染症の一般的な症状に注意を払っていた。しかし、彼の患者の中には、そのような症状が全く現れない人もいた。その代わりに、彼らのほとんどは「鈍くて眠い」とポロニは言った。他の患者は落ち着きがなく、動揺していたが、これはすべてせん妄の兆候であった。あまりにも顕著であったため、ポロニ氏はせん妄をウイルスの診断基準に加えるべきだと主張した。イノウエ氏もそのような主張をしており、先月発表された研究では、COVID-19を発症した高齢者の28%が救急外来を受診した際にせん妄を発症していたことが明らかになっている11。
せん妄を発症した人の数が多いことから、イノウエ、プライス、その他の研究者は、人口の高齢化による症例の増加に加えて、パンデミックが今後数十年の間に認知症症例の急増につながるのではないかと心配している（「せん妄のコスト」を参照のこと）。「成人期や中年期にCOVID-19に罹患した人から認知症が増加するのであろうか」と、アナーバーにあるミシガン大学の神経心理学者ナタリー・トロンソン氏は尋ねる。「今後数十年の間に、人口の高齢化が進むにつれて、何が起こるのだろうか？」
答えを見つけるために、世界中の研究機関がCOVID-19の長期的な認知効果に関する様々な研究に資金を提供しており、そのうちのいくつかはせん妄を調べている。米国ではすでにCOVID-19で入院治療を受けた人々を追跡する研究が行われており、その多くは入院中にせん妄を発症した。この研究では、コロナウイルス治療のためのヒドロキシクロロキンの安全性と有効性を評価する試験に参加している人々の認知機能と精神機能を測定する予定である。国際的な研究では、COVID-19の患者さんにおけるせん妄の有病率をICUで測定し、長期転帰を予測する因子を特定することが計画されている。ドイツと英国で行われた別の研究では、COVID-19患者の神経認知的転帰を追跡し、数ヵ月後にせん妄が脳機能にどのような影響を及ぼすかを明らかにしている。Vanderbilt大学のチームが主導する別の研究プロジェクトでは、せん妄を増強することが知られているベンゾジアゼピン系のような一般的に使用されている鎮静剤に代わるものを探している。研究者たちは、COVID-19で入院している人たちにとって、デクスメデトミジンと呼ばれる鎮静剤がより安全な選択肢になるかどうかを確認するために試験を行っている。
イノウエ博士とトロンソン博士は、このような長期にわたる研究に資金を提供することで、せん妄と認知症の関連性についての科学的関心が継続的に高まり、何らかの洞察が得られることを期待している。
「病気が認知症リスクにどのように影響するのか、また、他の生活習慣や遺伝的保護因子がリスクに影響を及ぼす可能性があるのか、ということについて、少し恐ろしくもあり、少し啓発的でもあると思う」とトロンソンは言う。「私たちは急速に進歩しているが、まだブラックボックスがたくさんある。」