www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7590918/
2020年10月27日オンライン公開
概要
目的
利益相反が臨床試験に不当な影響を及ぼしたかどうか、どのような管理戦略を用いて潜在的な影響を最小化したか、利益相反に関する経験や見解について、臨床試験研究者の経験を特徴づけ、分析すること。
デザイン
定性的なインタビュー調査。
参加者
方法論または統計学の専門知識を持ち、少なくとも10 件の臨床試験に参加したことのある臨床試験研究者。研究者は、地理的な位置、学歴、様々なタイプの資金提供者との経験によって異なっている。Web of Scienceでの検索と雪だるま式サンプリングにより、インタビュー対象者を特定した。52名の臨床試験研究者に電子メールでコンタクトを取り、20名がインタビューに同意した。
設定
インタビューは電話で行われ、録音、逐語録、NVivo 12にインポートされ、系統的なテキスト圧縮により分析された。半構造化インタビューでは、金銭的・非金銭的な利益相反に焦点を当てた。
結果
インタビュー対象者は、中央値で37.5件の試験に参加した経験があり、主に男性医師で、営利・非営利の試験資金提供者との付き合いの経験がある人たちであった。2つの定義済みのテーマ（利益相反の影響と管理戦略）と2つの追加テーマ（利益相反の定義と報告）が浮かび上がった。利益相反の影響と考えられる例としては、劣悪な比較対照薬の選択、無作為化過程の操作、試験の早期中止、データの捏造、データへのアクセスの妨害、スピン (例えば、結果を過度に有利に解釈すること）などが挙げられた。利益相反を管理する戦略の例としては、情報開示手続き、デザインおよび解析からの資金提供者の排除、独立した委員会、データへの完全なアクセスを保証する契約、解析および報告に関する資金提供者の制限の排除が挙げられる。また、利益相反とみなす定義や閾値が異なり、報告するタイミングも異なる。非商業的な利益相反（政治的意図を持つ政府系医療機関からの試験への資金提供など）は、商業的な利益相反（医薬品・機器企業からの資金提供など）と同等以上に重要だが、報告・管理はより困難であると考えるインタビューアーもいた。
結論
本研究では、臨床試験研究者が、自分が携わった臨床試験に不当に影響を及ぼす利益相反をどのように認識しているか、また、その影響を防ぐためにどのような管理戦略をとっているかについて述べた。その結果、利益相反とは何か、どのような場合に報告すべきなのかについて、研究者の理解にはかなりのばらつきがあることが示された。
はじめに
臨床試験は、医療介入の効果を評価する最も信頼できる方法と考えられているが、臨床試験は偏りがあったり、臨床的意義の低い問題を調査していたりすることがある1 2。12利益相反は、臨床試験の計画、実施、分析、報告方法に影響を与える可能性があり34、雑誌編集者は、臨床試験報告書の著者（および他の研究発表の著者）に対して、利益相反や臨床試験における資金提供者の役割について申告を求めることが日常的になっている。56
利益相反は、しばしば「第一の利益に関する専門家の判断や行動が、第二の利益によって不当に影響される危険性を生じさせる一連の状況」と定義される6。臨床試験における研究者の第一の利益は、適切かつ公平な調査を実施することであるべきだ。利益相反とは、二次的な利益によって影響を受けるリスクである (例えば、臨床試験の計画、実施、報告方法に関与する資金提供者や研究者が、公表された臨床試験結果によって金銭的利益を得る場合など）。
利益相反による不当な影響を最小化し、公平性を促進するために、また利益相反がないとみなされるために、試験計画者は、独立した試験統計家を雇用する、独立したデータ安全モニタリング委員会を設置する、商業出資者のために働く人々を試験への直接関与から除外するなど、様々な管理戦略を含むかもしれない。
商業的な資金提供 (例：製薬会社や医療機器会社）および著者の金銭的利害の対立は、統計的に有意な結果や好ましい試験の結論がより頻繁に報告されることと関連することが示されている。37非財務的利益相反が関与している可能性のある、欠陥のある結果を出した学術的試験の例も存在する (例：専門分野、科学理論、学歴に不当に強い所属があるため）。891011
利益相反の不当な影響と偏った試験結果や特定の試験デザインの特徴を結びつけるメカニズムを調査した実証研究や、この問題を最小化するための管理戦略に関する研究は知られていない。利益相反に関連する欠陥試験の既知の事例の多くが、試験研究者によって暴露されているため、われわれは利益相反に関する試験研究者の経験と見解を探りたかった。1213
そこで、われわれは経験豊富な臨床試験研究者に対する質的インタビュー調査を実施した。主な目的は、臨床試験研究者の金銭的・非金銭的な利益相反の経験を特徴づけ、分析することであり、彼らが携わった臨床試験に不当に影響を与えたかどうか、またどのように影響を与えたかを明らかにすることであった。また、利益相反の潜在的な影響を最小化するために使用された管理戦略の経験や、より一般的な経験や見解も調査した。
メソッド
候補者の特定
候補者の選定は、スノーボールサンプリングとパーポッシブサンプリングで行った。最初のスクリーニングでは、私たちの個人的なネットワークとインタビュー対象者からの提案に基づき、主に雪だるま式サンプリングを使用した。当初はWeb of Scienceで候補者を探す予定であったが、この方法では効率が悪いため、スノーボールサンプリングに移行し、最終的に20人のインタビュー対象者のうち15人を特定した（付録の図1)。
次のステップでは、情報量の多い研究者を意図的に選んだ。情報量の多い研究者を、経験（10試験以上）と著者の役割（方法論と統計学の専門知識を持つ試験研究者）によって定義した。経験基準では、臨床試験における利益相反の影響を経験した可能性が高い人物に焦点を当てることで、飽和状態を容易にした。著者の役割の基準では、利益相反や臨床試験の方法論についてより多くの知識を持ち、おそらくわれわれが探求したい問題を見て覚えている可能性が高い人をインタビューに含めることができた。また、地理的な多様性、専門的な背景、様々なタイプの研究助成機関の経験も必要とした。これらの要素は、試験方法と利益相反に関する知識、および過去の研究に基づいて事前に定義されたものであった。3141516これらの基準は、本調査を通じて一貫して使用された。
候補者には、研究の説明とプロトコル（付録）へのアクセス方法を記載した招待メールを送った。候補者から返信がない場合は、リマインダーを1回送信した。また、返信の期限は設けなかった。すなわち、インタビューの非公式な予備評価で新たな主要テーマがないと判断された時点で、新しいインタビュー対象者の追加を中止し、毎回5人の新しいインタビューが実施された時点で評価した。17
インタビューの手順と内容
半構造化インタビュー18 は、インタビューガイド（付録の図2)を用いて、電話で実施した。インタビューガイドは、先行研究19、専門分野に関するわれわれの知識20、パイロットテストでの被インタビュー者の提案に基づいて作成された。パイロットテストでは、3人の治験研究者（今回のサンプルには含まれていない）が参加し、若干の調整を行った（利益相反の申告に関する質問を1つ追加）。国や大陸の異なる治験研究者を対象にしたかったので、電話によるインタビューを実施した。また、電話インタビューは、社会的に敏感とみなされる可能性のあるトピックを扱う場合にも適している。2122
インタビュアーは、試験研究者が経験した「利益相反のある試験協力者」「試験のデザイン、実施、分析、報告に対する利益相反の不当な影響」「不当な影響の管理」を中心に構成した自由形式の質問により誘導された。質問に対する回答が簡潔な場合は、インタビューガイドの特定のプロンプトを使用して、インタビュイーが例や考えを詳しく説明できるようにした（付録の図2)。インタビュアーは、さらに詳しく説明するために、試験研究者の例とコメントをメモした。われわれは、彼らが取り組んだ試験についての個人的な経験に関心があることを強調した。また、インタビュー対象者の教育的背景や一般的な試験経験についても尋ねた。
われわれは、すべての情報が機密として扱われ、匿名の形式で公表されることをインタビューに伝えた。インタビュー対象者は、著者2名 (SAとMHAG）が逐語的に書き起こしたインタビューの音声録音に同意した。また、インタビューに参加した一人のインタビュー対象者には、調査結果の記録を共有し、彼らが認識できないことを確認するために、その記録を読むよう依頼した。
インタビュアー
インタビュアー (LØ）は理学療法の修士号を持ち、インタビュー当時は研究助手および研究司書として働いていた。彼は質的研究とインタビュー技法に関する正式なトレーニングを受けていたが、質的研究の実施経験はなく、インタビューのテーマについて強い信念も持っていなかった。彼はインタビュー対象者に簡単に自己紹介をしたが、インタビュー中に尋ねられない限り、それ以上の詳しい経歴は話しなかった。
分析・レポート
インタビュー記録は、テーマ別クロスケース分析のために体系的にテキストを凝縮して分析した。(2)臨床試験における利益相反に関する研究者の経験の異なる側面を表す意味単位をテキストから特定し、グループにコーディングし、(3)コードグループの異なる側面を明確にするためにサブグループを作成し、そこから凝縮文を作成し、例示的引用を特定し、(4) 凝縮文に基づいて研究者の利益相反の経験を説明した。著者のうち2人 (LØとAL）が最初のステップを実施し、他の3つのステップは筆頭著者 (LØ）が実施した。付録の図 3 は、コーディングツリーを示している。分析にはソフトウェア NVivo 12 (AlfaSoft)を使用した。また、ピアレビューのコメントを受けて、男女間のインタビュー回答における潜在的な差異に着目し、トランスクリプトの二次分析を実施した。質的研究の報告には、COREQ（consolidated criteria for reporting qualitative research)チェックリストを使用した。24
患者・パブリックインボルブメント
私たちは、研究方法論と試験研究者に焦点を当てたため、患者や一般市民をこの研究に参加させなかった。
結果
52名のインタビュー候補者にメールで問い合わせたところ、27名が無回答、5名が参加を辞退（2名が時間がなかった、3名が理由なし）、20名（38%）がインタビューに同意した。20人のインタビューは2017年12月から2018年7月にかけて行われ、中央値24分（範囲15～58)であった。インタビュー対象者の特徴を表1に、非対応者の特徴を付録の表1に報告する。あらかじめ定義された2つのテーマ（利益相反の試験への影響と管理戦略）に加え、利益相反の定義と報告という2つのテーマが見いだされた。
表1 インタビューに答えていただいた20名の方々の特徴
| 特徴 | インタビュー対象者数(%) |
|---|---|
| 学歴 | |
| 医師 | 12 (60) |
| その他の医療専門職 | 2 (10) |
| 生物統計学者 | 4 (20) |
| その他の職業 | 2 (10) |
| セックス | |
| 男性 | 18 (90) |
| 女性 | 2 (10) |
| 主要機関の所在地 | |
| ヨーロッパ | 9 (45) |
| 北アメリカ | 7 (35) |
| 南米 | 1 (5) |
| アフリカ | 1 (5) |
| アジア | 1 (5) |
| オセアニア | 1 (5) |
| 主要機関の種類 | |
| 大学 | 8 (40) |
| 病院 | 2 (10) |
| 大学・病院 | 6 (30) |
| 民間営利企業 | 1 (5) |
| 民間非営利団体 | 3 (15) |
| インタビュー対象者の金銭的利益相反*について | |
| はい | 8 (40) |
| いいえ | 12 (60) |
| トライアル資金源の経験†。 | |
| 企業が関与する試験で、産業界が資金を提供 | 10 (50) |
| 産業界が資金を提供し、独自に運営する学術試験 | 19 (95) |
| 非商業的資金による試験 | 18 (90) |
| インタビュー対象者が参加したことのある主な裁判の種類 | |
| 医薬品の臨床試験 | 11 (55) |
| 非薬物試験 | 6 (30) |
| 薬物試験と非薬物試験の比率はほぼ同じ | 3 (15) |
| 中央値（四分位範囲） 参加した臨床試験数1.1 | 37.5 (20-100) |
*PubMedで索引付けされた最新の2件の臨床試験で開示されている。
複数のカテゴリーが可能。
3.概数ではなく、範囲が指定されている場合は、その平均値を使用した。
テーマ1：利益相反が及ぼす試験への影響
20人のインタビュー対象者のうち8人は、誰かが利益相反のために裁判に影響を与えようとしたと思われる裁判に関わったことがある。インタビューでは、金銭的・非金銭的な利益相反による不当な影響について、様々な例を挙げている。表2は、インタビュー対象者が経験した利益相反の結果、影響を受けると認識されたすべてのメカニズム (例示的な引用を含む）を説明したものである。われわれはこのテーマを、学術研究者、商業資金提供者 (例：製薬会社）、非商業資金提供者 (例：政府機関）の3つのサブテーマに分けた。
表2 利益相反が臨床試験の各段階に不当に影響を及ぼす可能性のある例
| 試行錯誤の段階と影響力の仕組みの例 | 引用元 |
|---|---|
| デザイン | |
| 劣悪な比較対象-資金提供者は、介入を標準治療より劣る対照治療と比較することを提案した。 | 「例えば、スポンサーが劣悪な対照療法との比較を提案することがあるが、それはその適応症では承認されていても、もはや標準治療とはみなされず、最適とはみなされない」（インタビュイー12)。 |
| Suboptimal primary outcome-資金提供者は、測定が容易であるが、直接臨床的に関連性のないアウトカムを使用することを望んだ。 | 「選択された結果は、必ずしも私が考える主要な結果であるとは限らないし、多くの場合、あなたはあまりコントロールできない。提案しても、『いや、こうしよう』と言われて終わりである」（インタビュー回答者20人） |
| 研究課題の選択-製薬会社や医療機器会社は、商業的に興味深いと思われる肯定的な結果をもたらす可能性のある試験に資金を提供した | 「スポンサーは、明らかに得たい結果を持っている。スポンサーが欲しい答えは決まっている。私は、その答えを得るためにプレッシャーを感じたことは一度もない。しかし、私たちは、産業界が答えを求めている質問に答えられる可能性のある試験しか行わない」（インタビュー回答者7)。 |
| コンダクト | |
| 無作為化プロセスの操作-患者が登録される前に試験協力者が封筒を開けてしまった。 | 「いくつかの†センターが行ったのは、事前に封筒を開けて、若い患者には新しい治療法を、年配の患者には古い治療法を与えることだった」（インタビュー回答者5)。 |
| 治験の早期中止-資金提供者が治験を早期に中止した場合 | 「彼らは薬が大きく売れるとは思えないので、お金を節約したかった。だから、研究を打ち切ろうとしたのです」（インタビュー回答者17) |
| 分析 | |
| データアクセスの遮断-資金提供者が学術研究者の試験データベースへのアクセスを遮断した。 | 「この試験は、薬害を理由にデータ安全モニタリング委員会によって早々に打ち切られ、会社はデータベースをわれわれに渡すことを拒否した。彼らは基本的に私たちのデータへのアクセスをブロックした」（インタビュー回答者18)。 |
| 予定外の複数の分析-主任研究者は、結果をより肯定的に見せるために、追加の分析を行うことを望んだ。 | 「私は、ある種の調査責任者が戻ってきて、追加的な分析や、より肯定的に見えるデータの提示方法を求めた例がある」（インタビュー回答者10)。 |
| データの捏造-主任研究者が試験データベースに捏造した値を挿入することを望んだ。 | 管理者が私に会いに来てこう言った。「調査官から、もし足りない評価があれば、他の評価をコピーすればいいと言われたところだ」（インタビュー回答者10)。 |
| 報告書作成 | |
| 研究者の一人が、この試験結果を過度に肯定的に紹介しようとした。 | 「そして、この研究者が。.. …[そして、この研究者は・・・、なぜ私たちがこの試験を書いているのかについて、多くの問題を提起し始め、良い結果が得られないことの言い訳を探そうとした」（インタビュー対象者11)。 |
| 成果の早期発表-出資者が株主に対して中間データを早期に発表したこと。 | 「会社が意図的に研究の秘密を破り、実際に中間データを公開した「 (インタビュー回答者18名) |
| 出版阻止-資金提供者は、学術研究者が自分たちの製品に不利になる結果を出版することを望まなかった。 | 「産業界が結果を公表することを望まなかった、比較対照薬に比べて有害な承認済み医薬品」（インタビュー回答者7名） |
| 契約上の制約-資金提供者は、論文の出版を禁止する契約上の権利を望んでいた。 | 「われわれはいくつかの政策試験を行ったが。…..長くて厳しい契約交渉があった。…..。もし結果が気に入らなければ、論文の出版を拒否することができるはずだ」（インタビュイー10)。 |
*本文は、具体的なセンター番号を削除し、匿名化している。
括弧内に説明文を挿入している。
学術研究者に関わる利益相反
あるインタビューによると、多施設共同研究において、ある手術の有益性を強く信じる外科医が無作為化プロセスを改ざんしたとのことである。その人はこう説明した。「いくつかの施設では、事前に封筒を開けて、若い患者には新しい治療法を、年配の患者には古い治療法を与えていた」（査読者5)。
もう一人のインタビュー対象者である生物統計学者は、主任研究者が自分のキャリアアップのために、予定外の分析を追加したり、データをより積極的に発表する方法を求めたりしたことを経験している。このインタビューに答えてくれた人は、主任研究者が次のようなコメントをしたと言っている。「もし、New England Journal of Medicine誌に掲載されたいのなら、それが私のキャリアにつながるのだから、何か見せるべきものがあるはずだ」（インタビュー参加者10)。
要約すると、インタビューに応じた研究者は、一部の研究者がいずれかの臨床介入を強く好むこと、そして研究者が無意識または意識的に臨床を操作しようとする可能性について述べている。このような嗜好は、金銭的な利益相反 (例えば、研究者が臨床試験の資金提供者と密接な関係を持っている場合）や非金銭的な利益相反 (例えば、研究者がある理論的立場や介入の種類と個人的に強く結びついている場合）に関連している可能性がある。どちらの場合も、このような強い選好は、計画されていない多重解析から結果を選び出したり、予後良好な患者が実験群に選ばれるように無作為化スケジュールを遵守しないなど、異なるメカニズムによる操作を生じさせる可能性がある。
商業的金銭的利益相反
あるインタビューに答えてくれた人は、どの臨床試験に資金を提供するかについて、製薬会社の影響力を説明してくれた。「葛藤が生じる最大の原因は、どの試験を行うかを決定することだと思う。つまり。…..一度、試験を行うことを決めたら、葛藤はある種、副次的な問題になる。しかし、もっと大きな問題は、私が行うべきだと思う試験で、産業界が資金提供を望まないものがあるかもしれないということだ」（インタビュー回答者7)。同じインタビュイーが、試験デザイン、製薬会社、規制当局の間の相互作用について考察している。「どのような試験が行われるかを形成する上で、産業界が大きな役割を担っている。そしてしばしば米国では、これらの試験は、規制当局、すなわち食品医薬品局 (FDA）が承認に必要とするものによって推進される」（インタビュー回答者7)。
2人のインタビューによると、製薬会社は臨床試験を早期に終了させようとしたとのことである。そのうちの一人はこう言っている。「試験は否定的で、会社は、彼らがすることになっていないデータを早期に見た時点で拒否した … 彼らは基本的にサポートとフォローアップを停止したので、われわれは不完全なデータベースを持っており、われわれは実際にそれを報告するために彼らからデータベースを得るために多くの問題を抱えていた」（インタビュー参加者12)。
あるインタビューに答えた人は、製薬会社がフォローアップ分析にどのような影響を与えるかについて述べている。「私たちはしばしば、臨床試験の二次分析を行うための追加的な契約を製薬会社と結んでいる。別の研究者は、試験で行われた介入を専門とする学術研究者が、試験報告書をスピン (例えば、過度に有利な解釈）しようとした状況について説明した。臨床試験では介入の効果は認められず、その研究者は臨床試験が介入の効果を検出できなかった理由についての説明を繰り返し提案した。その研究者は、他の著者が試験報告書の解釈について同意することを拒否したため、最終的に論文の著者資格から外れた。インタビューに答えてくれた人は、この出来事をこう振り返った。「彼らの研究所の研究部門は、（ある企業から）多くの研修費用を受け取っていたから。. .彼らが著者の一人であることが否定的であれば、お金の面でも不利になる」（インタビュー参加者11)。
要約すると、製薬会社や機器メーカーの資金提供者、あるいは企業と強い結びつきのある研究者が、どのように試験を操作しようとしたかについて、インタビューに答えていることになる。商業的な金銭的利害の対立は、専門分野の研究課題を形成する、劣った比較対象を用いる、予備的な試験結果を入手する、介入の否定的結果を公表しない、肯定的な試験で複数の分析を行う、試験結果のスピンなど、異なる操作のメカニズムを推進するかもしれない(表2)。
非商業的な金銭的利益相反
あるインタビューに答えてくれた人は、政府保健省の代表者が、試験の契約交渉の際に、結果が気に入らなければ論文の出版を禁止するオプションが欲しいと言ったと説明してくれた。「私たちは、いくつかの政策的な試験を行ったが、その結果が気に入らない場合、論文の掲載を禁止するオプションが欲しいというものだった。われわれはいくつかの政策試験を行ったが、結果が気に入らなければ論文の掲載を拒否することができるはずだと考えていた」（インタビュー回答者10)。また、別のインタビュイーはこう語っている。「つまり、利益相反の問題は、世界で最も強力な組織が政府であり、政府といっても、医療部門や医療助成部門であり、他の組織よりも多くの利益相反を抱えているという事実に対処してこなかった。産業界は透明性があり、それに対処するためのメカニズムが確立されているが、政府は公共の利益のために活動しているように見せかけ、本来はそうあるべきであるが、政府の人間はキャリアを積んでいる」（インタビューに答えた人17歳）。
要約すると、非商業的な資金提供者がいかにして臨床試験を操作しようとするかについて、インタビューに答えている。非商業的な金銭的利害の対立は、否定的な結果を公表しないなど、商業的な金銭的利害の対立にも見られるメカニズムによって操作される可能性がある。
テーマ2：利益相反のマネジメント戦略
臨床試験における利益相反を管理するために、複数の戦略が言及された。表3は、管理方法の一覧とその具体的な例を示したものである。利益相反の管理については、ほぼ全てのインタビュイーが、利益相反の開示が重要であると述べている。利益相反を透明化し、その潜在的な影響力を議論することは、臨床試験の協力者にとって利益相反を管理するための最初のステップであった。利益相反は、臨床試験のデザイン時、助成金申請準備時、臨床試験実施中の年1回、そして臨床試験を論文として提出する時など、様々なタイミングで開示された。
表3 臨床試験の様々な段階における利益相反の管理戦略
| 試行錯誤の段階と戦略例 | 引用元 |
|---|---|
| デザイン | |
| 申告手続き※利益相反を十分に申告すること。 | 「ステップ1は、裁判中の様々な段階での潜在的な利益相反の開示であると言えるだろう。早い場合もあれば、比較的遅い場合もある。(裁判の）最中に」(インタビュイー16) |
| 直接支払いはない-支払いは研究部門に行き、学術研究者には行かない | 「治験参加への報酬について、当院では治験責任医師への直接の報酬は認めておりません。であるから、治験の報酬は通常病院に支払われ、治験責任医師には直接支払われない」（インタビュイー9)。 |
| 計画された方法-詳細なプロトコル（データ管理計画、統計解析計画を含む） | 「利益相反を管理するためには、何を実施するのか、何が主要な成果なのか、何が二次、三次成果となるのか、データ管理のための優れたデータ計画、統計解析のための優れた計画、試験開始後できるだけ早く試験計画を紙に記録し、データを見る前に統計解析計画を報告すること、などの非常に優れた試験計画書を持つことが良い」（インタビユー2)。 |
| 参加拒否-産業界が計画した試験への参加を学術研究者が拒否した。 | これらの試験のやり方は、会社が運営委員会を選び、治験責任医師を選び、会社がプロトコルを書き、会社がデータを分析し、会社が治験責任医師にデータ表を提供する。…..われわれはこのような試験には参加しない。われわれはこれを「レンタルドック試験 」と呼ぶ」（インタビュイー18) |
| 除外-利益相反のある試験協力者は、試験デザインに貢献することを許されなかった。 | 「私が思うに、最も良い例は、産業界がスポンサーとなって学術的に実施された試験において、産業界のスポンサーが、設計、分析、記録から排除されていたことだ。スポンサーは、研究の設計、分析、記録から除外されている。スポンサーは資金を提供し、一般的な研究課題を承認したが、それ以上のことには関与していない」（インタビュー回答者16)。 |
| コンダクト | |
| 適切な無作為化手順-無作為化のためのウェブベースのシステムは、誰かが無作為化を改ざんするリスクを最小化する。 | 「無作為化については、すべての試験でウェブベースのシステムを使用している」（インタビュー回答者5)。 |
| 適切な盲検化手順-試験研究者は盲検化されており、試験協力者の盲検化が破られた場合の手順が行動計画として記載されていること | 「知的衝突の潜在的な影響に対処するための主な方法は、デザイン上の問題だけだ。.理想的には、ほとんどすべての試験で盲検化を行っている」（インタビューに答えた人14)。 「私たちはまた、憲章や執行委員会などで、盲検化の維持、盲検化が破られる可能性のあるいくつかの除外事項の詳細、そして何らかの理由で盲検化が破られた人員の隔離を規定するために、幅広い努力をしている」（インタビュー回答者12)。 |
| 独立した委員会-独立したデータモニタリング委員会と試験運営委員会が公平な勧告を行うために使用される。 | もし、論文に名前が載るわけでもなく、試験が成功すれば製薬会社との関係が良くなるわけでもなく、最終的にその結果にキャリアが左右されない独立した委員会があるならば、その委員会は。…..公平な答えを出す可能性が高い」（インタビュー回答者15)。そのような委員会の方が、公平な答えを出す可能性が高い」（インタビューに答えた人15) |
| 除外-利益相反のある（実験的介入の効果を強く信じている）治験協力者は、対照的介入も行うことから除外された。 | 「この人たち（試験協力者）は通常、治療提供者なので、彼らに。…..対照群には治療を提供しないように。…..熱意が違うだろうから」（インタビュー回答者11人）。 |
| 分析 | |
| データアクセス-データベース全体のコピーが学術研究者に送られた | 「スポンサーである製薬会社との契約には、通常、われわれがデータベースのコピーを入手することが明記されている」（インタビュー回答者7)。 |
| 独立した解析-解析は独立した学術統計学者によって行われた。 | われわれはデータを。…..試験とは全く関係のない独立した学者に渡すつもりだ」（インタビュー回答者4)。この試験とは全く関係のない独立した学者にデータを渡すつもりだ」（インタビュー回答者4)。 |
| 除外-利益相反のある試験協力者は解析への関与を除外した。 | 「製薬会社が提供する表を使うことはできない。 |
| 報告書作成 | |
| 透明性-プロトコルが遵守されなかった場合の詳細な報告 | 「プリ・スペックのない解析をすることもある。.. … プリ・スペックのない解析と正直に言う」（インタビュー回答者17人）。 |
| 除外-利益相反のある試験協力者は原稿執筆から除外した。 | 「われわれは、企業が原稿のどの部分も書くことを許さない。彼らはわれわれが書いた原稿にコメントすることはできるが、原稿のどの部分も書くことはできない」 (インタビュー参加者18) 「業界は原稿のドラフトを見て、事実の部分についてはどんなコメントでもする権利があるが、解釈についてはできない」 (インタビュー参加者5) |
| 著者名-利益相反のある研究者は著者の地位が低い | 「彼ら（利益相反のある研究者）は、トップとテールではなく、オーサーシップの真ん中に位置づけられるだろう」（インタビュイー4)。 |
| 出版に関する契約上の制約がないこと-資金提供者が論文の出版を禁止することは許されない。 | 「私は、契約書にもかなり注意を払う傾向がある。…..研究結果を公表する能力に何らかの制限があるかどうか」（インタビュー回答者10) |
*利益相反の開示の必要性を知ることで、強い利益相反を持つ研究者の試験への参加を防ぐことができるかもしれないし、参加したとしても、利益相反が知られている場合の行動や評価を修正することができるかもしれないからである。また、開示された利益相反は、著者グループが利益相反を管理するための行動を決定する際の閾値に影響を与えるかもしれない。
括弧内に説明文を挿入している。
あるインタビューによると、彼らの施設では、治験に参加するかどうかを決める前に、科学的疑問の価値と利益相反を慎重に検討したそうである。「私たちは、重要だと思われる科学的疑問や貢献がない試験には参加しないように心がけている。何が利益相反なのか、何が利益相反の可能性があるのかを明確にすることで、自分の科学的疑問がより重要かどうかを判断することができ、それがすべての人の利益になると思う。そして、私たちは、明らかに金銭的な利益しかないと判断した試験への参加を拒否したことがある」（インタビュイー9)。
一部の試験では、利益相反のある学術研究者の参加を禁止しており、学術研究者は、対象となる医薬品や競合医薬品を製造している企業から金銭の支払いを受けていない場合にのみ参加が許可された。インタビューに答えてくれた人の中には、製薬会社からお金をもらわないことにしている人もいて (例えば、諮問委員会の委員になる場合など）、その一人はこう言っていた。「自由に発言できるようになる。もし、製薬会社が最適でない、あるいは偏った設計をしていると思えば、あるいは私が納得できない設計をしていると思えば、簡単にそう言うことができる」（インタビュー対象者15)。
要約すると、インタビュイーは利益相反の取り扱いについて、実施されている手続きについて説明した。ほとんどの臨床試験で何らかの手続きが行われていたが、その方法は大きく異なり、主に商業的な金銭的利益相反に焦点が当てられていた（表3）。
テーマ3：利益相反の定義
利害の衝突を、関連するが異なる現象 (例：介入による効果の予測）および無知 (例：結果の選択的報告に関わる問題を知らない）と区別することは困難であると、インタビューに答えている人もいた。あるインタビュイーは次のように述べている。「人がなぜそのようなことをするのか、知ることが困難な場合がある。正しいことをしているつもりでも、ある治療法に勝ちたいからそうしているのではなく、自分が愚かだからそうしているだけなのである。そして、自分が何をやっているのか分かっていて、自分たちに有利な結果になるようにやっている人もいる」（インタビューに答えてくれた人5)。
インタビュイーによって、利益相反とみなす閾値は異なっていた。2人の研究者は、商業資金提供者が臨床試験を早期に中止した場合と同様の状況について説明した。1人はこの行動を利益相反の結果と考えたが、もう1人はそうではなく、臨床試験を中止するという企業の決定を「ビジネス上の決定」（利益相反とは考えない）とした。
あるインタビュイーは、多くの研究者が利益相反を抱えていると考えていると述べた。「ほとんどの人が何らかの理由で臨床試験や研究を行っていることは事実だと思う。彼らは通常、それ（介入）に効果があると信じている。そして、それが本当に正しいかどうかを確かめたい。であるから、私たちが考え出した最善の方法は、潜在的な意識が結果に及ぼす影響を最小限に抑えるようなデザイン上の問題を配置することだと思う」（インタビューに応じた14歳）。
要約すると、インタビュイーは、利益相反の定義の難しさ、特に非財務的利益相反の概念の曖昧さ、影響力のリスクと二次的利益による実際の影響力の違い、利益相反を持つ者がこれらの相反を理由に行動するか他の理由で行動するかの判断の難しさについて説明した。
テーマ4：利益相反の報告
非金銭的利益相反（知的利益相反や固定化された強い個人的信念）は発見しにくく、したがって報告することも困難であると考えられた。一方、商業的な金銭的利益相反は、お金の流れがあるため発見しやすく、それゆえ報告しやすいと考えられていた。しかし、金銭的な利益相反の報告は、必ずしも簡単ではなかった。あるインタビュー対象者は、世界保健機関が資金提供する試験に参加したが、その資金源は製薬会社であった。また、別のインタビュー対象者は、同様の状況を経験したことがある。「資金源が他からもたらされていることを知ると、興味深い問題が生じる。それは報告すべき新たな葛藤なのだろうか？」と述べている（インタビュー回答者7)。
政府の保健所や慈善財団といった非商業的な資金提供者に関する金銭的な利益相反は、一部のインタビューによると検出が困難であると考えられている。あるインタビュー回答者は次のように述べている。「政府、慈善財団、学術誌の利害の衝突を避けるためのシステムが必要である。これは業界だけの問題ではない」（インタビュー回答者17)。インタビュアーのなかには、科学雑誌間で利益相反を申告する基準が異なることを指摘する人もいた。また、利益相反が時代遅れとみなされるまでの期間も、国際医学雑誌編集者委員会 (ICMJE）は3年、一部のインタビュー対象者は4～5年であった。
ほとんどのインタビュイーが、利益相反を報告する際には、その詳細を開示すべきであるということに同意している。あるインタビュー回答者は、次のように述べている。「私は一般的に、過剰に報告する方が良いという立場をとっている。実際に何が必要かという点では、雑誌によって違いがあるのは確かである。ある雑誌では、「過去2年間にどのような会社と金融関係を持ったか報告しなさい」と書かれている。私は、これまでのキャリアの中で、どのようなものでも報告した」（インタビューに答えてくれた人14)。
要約すると、インタビューに答えてくれた人たちは、すべての利益相反を申告することの重要性を述べているが、申告の手順が異なり、主に商業的な金銭的利益相反に焦点が当てられていることも指摘している。。
二次解析
男女の反応を調べたが、差はなかった。
考察
本研究では、治験研究者が利益相反をどのように認識し、どのように利益相反に対処しているかを説明した。さらにインタビューでは、利益相反の定義と報告という2つのテーマが浮かび上がった。利益相反による不当な影響の例としては、コンパレータの選択、無作為化プロセスの操作、試験の早期中止、データの捏造、データへのアクセスの阻害、試験結果の隠蔽などが挙げられる。インタビュイーは、試験の様々な段階において利益相反を管理するための多くの方法論的戦略を持っていた。また、商業的な利益相反 (例：製薬会社や機器メーカーからの資金提供）と同等以上に非商業的な利益相反 (例：政府系医療機関からの資金提供）を重要視しているが、報告や管理はより困難であると考えている人もいた。
本調査の長所と限界
われわれの研究の強みは、臨床試験における利益相反の影響と管理について研究するために、定性的なインタビューを使用したことである。このデザインにより、、臨床試験における利益相反に関する臨床試験研究者の微妙な考察を、彼ら自身の試験に基づいた経験の集中的な分析によって探求することができた。治験研究者は、利益相反が臨床試験にどのような影響を及ぼしたか、またその影響を最小化するためにどのような管理戦略を実施したかについて、具体的なメカニズムを体験談として述べている。より詳細な概要を把握するため、発生時期に関わらず、インタビュー対象者が報告したすべての経験を対象とした。最近の経験はより明確に記憶されている可能性があるため、インタビューではより多く報告されていると思われる。
インタビューに答えてくれた人のほとんど（90%）が男性であった。調査を計画した際、地理的条件、職業的背景、様々なタイプの資金提供者との経験に基づいて、サンプリングの優先順位を決めた。その要因は、試験方法と利益相反に関する知識、および過去の研究に基づいて選択された。3141516われわれは、経験豊富な治験責任医師になるためのキャリアパスにはジェンダーバイアスがあることを認識している。262728しかし、われわれの目的は、学術的なキャリアにおけるジェンダーバイアスを見ることではなく、臨床試験における利益相反について、臨床試験担当者がどのように経験や見解を報告しているかを調べることであった。男性(n=18)と女性(n=2)のインタビュー対象者がわれわれの質問にどう答えたかを調べたが、違いは検出されなかった。
経験豊富な治験責任医師（10件以上の治験に参加した者と定義）を対象としたところ、参加した治験の件数の中央値は37.5件であった。なぜなら、利益相反は、経験の浅い治験責任医師が実施する小規模な治験や、効率的な管理方法が確立されていない治験において、より大きな影響を与える可能性があるからだ。
私たちの定性調査は、定量調査と同じように解釈すべきではない。質的な調査では、報告された事例や出来事がどれくらいの頻度で起こるのかを確定することはできない。インタビュー対象者のサンプリングは、主に他のインタビュー対象者からの雪だるま式提案に基づいており、無作為でも独立したものでもなかった。参加を辞退した、または招待に返信しなかった試験研究者の割合が高かった（60%以上）。利益相反のために臨床試験で何度も問題を起こした経験のある臨床試験研究者は、インタビュー調査への参加を辞退することが多いようである。また、何をもって利益相反とするか、問題をどう捉えるか、両者の関連性をどう考えるかは、インタビュー対象者により異なることがわかった。明らかに影響がある場合のみ利益相反があると考える人もいれば、影響のリスクを生み出す一連の状況として利益相反があると考える人もいることがわかった。
その他の研究
われわれの知る限り、利益相反が臨床試験にどのような影響を及ぼすかを調査した定性的インタビュー研究は過去にない。定性的なインタビュー研究は臨床試験の方法論では珍しいが、われわれは、選択的な結果報告の動機に関する臨床試験研究者の見解について述べた以前の研究に勇気づけられた。29また、定性的なインタビュー研究では、大学の利益相反に関する方針（臨床試験）に対する考え方や、臨床ガイドラインにおける利益相反の取り扱いに関する様々な戦略に対する見解が調査されている30 31。3031私たちの結果と一致するのは、一部のコンテンツ専門家が知的利益相反を金銭的利益相反よりも重要視しているという研究報告である。30
われわれの質的研究の結果は、これまでのケースストーリー8910理論的考察、システマティックレビューとナラティブレビュー332メタ疫学研究を補完するものである。33試験の特徴、結果、結論に関して他の研究が報告している、商業的資金による試験と非商業的資金による試験の違いを説明する可能性のあるメカニズムを示唆するものである。333また、われわれの研究は、非金銭的利益相反の概念の曖昧さを強調し、この概念の重要性についての継続的な議論に拍車をかけるものである。35また、インタビューに応じた人々は、臨床試験における非商業的な金銭的利益相反の役割について懸念を抱いていた。臨床試験のデザイン、実施、分析、報告に対する政府やその他の非商業的資金提供者の影響に関する実証的な研究は確認できなかった。
研究の意味：考えられる説明と臨床医や政策立案者への示唆
臨床試験において、利益相反に起因すると思われる問題が多く見受けられた。しかし、20人のインタビュー対象者のうち、不当な影響と思われるものを経験したと答えたのは8人だけであったことに驚かされた。この結果は、多くの臨床試験において、利益相反は問題ではないことを示唆しているのかもしれない。また、研究者が利益相反や問題の定義に用いる閾値の違いや、利益相反が問題を引き起こすと考えられるタイミングに関連する説明も可能であろう。また、治験責任医師を採用する際の非ランダムな選択プロセスも、この知見を説明する可能性がある。
試験結果の利用者の間には、試験研究者の利益相反や商業資金が試験に不当に影響を与えるのではないかという一般的な懸念が存在する。37試験によっては、資金提供者の影響力が大きいものもある。あるインタビューに答えてくれた人は、”rent-a-doc trial “という言葉を使い、製薬会社が運営委員会と研究責任者を選び、プロトコルを書き、データを分析し、研究者にデータテーブルを提供すると説明した。その他の影響力のメカニズムは、劣った比較対象、サロゲートアウトカムの使用、データへのアクセスの制限、出版権の制限などである。3637われわれの研究は、これらの知見を裏付けるものであり、研究発表におけるデータの捏造や結果の隠蔽などの例をより多く挙げている。
インタビューに答えてくれた人の中には、商業的でない金銭的な利益相反を重要視している人もいることがわかった。その理由は、過去数十年間、臨床試験における利益相反に関する議論の主な焦点が、営利目的の医薬品・機器企業の影響に当てられてきたためである可能性がある35。35財団や政府機関などの非商業的資金提供者に関する金銭的利益相反は、ほとんど注目されてこなかった。しかし、インタビューに答えてくれた人の中には、特定の試験結果に対する政策的な意図があると思われる政府の保健省の資金提供者が、出版権に制限を加えようとした経験がある人もいたことを記しておく。また、金銭的な利害以外の対立 (例えば、学術的、専門的な利害の対立）についても考察した。一般に、こうした非商業的な利益相反は、定義、報告、検出、対処がより困難であると考えられている。38
インタビューでは、利益相反が無作為化試験のデザイン、実施、分析、報告に不当に影響を与えるメカニズムについて説明された。そのメカニズムは、大きく分けて、試験結果の適用性、公表された試験結果のバイアスリスク、試験結果の欠落または結果の空転の3つに分類される。試験結果の適用性に関連するメカニズムの例としては、劣悪な対照群の選択が挙げられる。劣った対照群を選択することは、外的妥当性39に問題があり、より一般的には、専門分野内のエビデンスの妥当性と完全性にも問題がある。試験結果の偏りに関するメカニズムの例としては、無作為化 封筒の改ざんがあり、これは内的妥当性にとって問題である。40試験結果の見落としによる偏りのリスクに関連するメカニズムの例として、「重要性がない」とい う理由で試験結果を公表しない、あるいは特定の試験結果を公表しないことが挙げられる。重要性のない試験結果を見逃すと、（試験結果があれば含まれていたであろう）メタアナリシスに偏りが生じる。41また、結果の不完全な報告や隠蔽は、方法と結果の透明性を低下させる。4243したがって、利益相反が試験に及ぼす影響には、外的妥当性、内的妥当性、非報告バイアスやスピンのリスクへの影響などがある。
本研究の結果が、利益相反のある試験結果の解釈の一助となることを願っている。44われわれが発見した利益相反による不当な影響の例の多くは、典型的な臨床試験報告書には記載されないものである。しかし、われわれの研究は、利益相反を伴う試験における潜在的な問題に対する一般的な認識を支持するものである。試験報告書には利益相反の示唆が含まれるかもしれないが、われわれの結果を踏まえると、より慎重に解釈される可能性がある。例えば、政治的に微妙な問題を調査する非商業的資金源から資金提供を受けている試験報告書の読者は、不当な影響の兆候をより注意深く観察し、資金提供者の役割に関する不明瞭な記述についてより懸念することができるだろう。試験報告書の読者は、利益相反による不当な影響の可能性を最小化するために適切な管理戦略がとられているかどうか、より注意深く評価することができるかもしれない。また、今回の結果が、雑誌社や研究助成機関の臨床試験における利益相反の管理・報告に関する方針についての議論を深め、臨床試験プロトコルの作成に役立つことを期待する。45
未解決の問題と今後の研究
われわれの結果は、臨床試験における利益相反を調べるためのツール開発のためのエビデンスベースの一部である。4647TACIT（tool for addressing conflicts of interest in trials)は、臨床試験報告書の読者が利益相反に関する情報をどこで入手し、その情報をどのように処理するかについてガイドすることを目的としている。TACITは、特にシステマティックレビューを行う際に、利益相反のある臨床試験結果をどのように解釈するかの構造を示している。47私たちの結果は、TACITの主要な枠組みである試験デザイン、実施、分析、報告に反映される。私たちは、ツール開発者に、ツールが管理することを目的とした利益相反に関連する様々な問題点や仕組みを提供することができる。インタビュー対象者が報告した事象やメカニズムの頻度に関するフォローアップアンケートは、研究者の研究に対する正当な利益（臨床試験で検証された介入の効果に対する期待を含む）や非財務的利益相反に関する詳細な調査と同様に有用であろう。
結論として、本研究では、臨床研究者が利益相反が臨床試験に不当な影響を及ぼしているとどのように認識しているか、また、その影響を防ぐためにどのような管理戦略をとっているかを明らかにした。利益相反とは何か、どのような場合に報告されるべきかについての理解は、臨床研究者間でかなり差があることがわかった。
このテーマですでに知られていること
- 商業的資金提供や著者の利益相反は、統計的に有意な結果や有利な臨床試験の結論がより多く報告されることと関連している
- 利益相反が臨床試験のデザイン、実施、分析、報告の方法に影響を与えるのではないかという懸念が広がっている。
- 利益相反が試験デザインの特徴や偏りに不当な影響を与えるメカニズムや、問題を最小化するための管理戦略は十分に理解されていない。
この研究で追加されたこと
- 本研究では、臨床試験担当者が利益相反による臨床試験への不当な影響をどのように認識し、その影響を防ぐためにどのような管理戦略をとっているか、利益相反による影響の認識に関する詳細な事例を提供した。
- 研究者間で、何を利益相反とみなし、どのような場合に報告すべきなのか、かなりのばらつきがあることがわかった。
- 非商業的資金提供者 (例：政治的意図を持つ政府系医療機関）に関する金銭的利益相反は、商業的金銭的利益相反 (例：医薬品・機器メーカー）と同等かそれ以上に重要であるが、報告・管理はより困難であると考えられている
謝辞
本試験に協力いただいた関係者の方々に感謝いたする。
Webのおまけ。
著者から提供された追加資料
Webの付録である。付録
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備考
貢献者LØ、AH、AL、LAS、IBが研究の企画を行った。LØがインタビューを実施し、SAとMHAGがインタビューを書き起こした。LØ、AH、AL、TT-Tはインタビューの分析に携わった。LØとAHが原稿の第一稿を書き、他の著者が批判的吟味と改訂を行った。最終的な原稿は全著者が承認し、投稿した。主著者 (LØ）は保証人であり、投稿の決定について最終的な責任を持ち、本研究の成果および実施について全責任を負う。責任著者は、記載されたすべての著者が著者資格の基準を満たし、他に基準を満たす者が漏れていないことを証明する。
資金調達なし
競合する利益全著者はICMJE統一開示フォーム（www.icmje.org/coi_disclosure.pdf）に記入し、次のことを宣言している：投稿論文に対するいかなる組織からの支援もないこと、過去3年間に投稿論文に関心を持つ可能性のあるいかなる組織との金銭関係もないこと、投稿論文に影響を与えたと思われるその他の関係や活動もないこと。
倫理的な承認保健研究倫理に関する地域委員会 (Region Syd)に問い合わせた。デンマークの法律では、面接調査は承認を必要としないため、本研究は承認手続きを免除された。
データの共有インタビュー対象者の匿名性を保持するため、転写されたインタビューは共有することができない。
筆頭著者 (LØ）は、本原稿が報告された研究の正直、正確、かつ透明な説明であること、研究の重要な側面が省略されていないこと、当初の計画通りの研究との食い違いが説明されていることを確認した上で、本原稿を執筆している。研究計画書は付録の通りである。
参加者および関連する患者・一般社会への普及。参加者には、公開された研究へのリンクを記載した電子メールが送信される。
証明と査読。非委託、外部専門家による査読あり。