Concerns over use of glyphosate-based herbicides and risks associated with exposures: a consensus statement

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4756530/

要旨

広範囲の除草剤であるグリホサート（一般的な商品名「ラウンドアップ」）は、1974 年に初めて農家に販売された。1970 年代後半以降、グリホサート系除草剤（GBH）の散布量は約 100 倍に増加している。散布量のさらなる増加は、グリホサート抵抗性雑草の広範な出現と、新たなハーベスト前の除草剤の使用パターンに対応して、散布率がより多く、より高くなったことによるものと考えられる。

GBH は、ドリフトや作物の損傷、有効性の低下、および人の健康リスクに関連して、よく知られている問題を引き起こしていた除草剤に取って代わるか、またはその依存度を減らすために開発された。初期の業界毒性試験では、GBH は哺乳類を含む非標的種へのリスクが比較的低いことが示唆され、世界中の規制当局が高い許容曝露限度を設定した。

遺伝子操作された除草剤耐性作物に関連した GBH の使用パターンの変化に対応するために、規制当局は、トウモロコシ、油糧種子（大豆とキャノーラ）、アルファルファ作物および関連する家畜用飼料の耐性レベルを劇的に増加させた。

しかし、過去10年間に発表された動物学と疫学の研究は、グリホサートの毒性を見直す必要があることを指摘している。さらに、世界保健機関（WHO）の国際がん研究機関（International Agency for Research on Cancer）は最近、グリホサートは「おそらく人間に発がん性がある」と結論づけている。

GBH の使用パターンの変化と、その潜在的な危険性に関する科学的理解の進展に対応して、私たちは GBH の安全性に関連する新たな科学に基づいた懸念表明書を作成した。私たちの懸念表明書では、GBH の用途、作用機序、実験動物における毒性、疫学的研究を記述した現在公開されている文献を検討している。

また、現在のヒトの安全基準の由来についても検討している。私たちは次のように結論づけている。(1) GBH は世界で最も多く使用されている除草剤であり、その使用量は増加し続けている。(4) グリホサートとその代謝物は、世界の大豆供給に広く存在している。 (5)

GBH へのヒトの暴露が増加している。我々は、GBH の影響が内分泌かく乱作用によるものであるかどうかを判断するために、内分泌学の原理に基づいた疫学研究、バイオモニタリング、および毒性研究への新たな投資の必要性に関連した一連の勧告を提供する。

我々は、GBHの一般的な市販製剤を、米国国家毒性プログラムのような政府主導の毒性試験プログラムや、米国疾病管理予防センターが実施しているバイオモニタリングに優先的に組み入れるべきであることを提案する。

キーワード

グリホサート、許容一日摂取量（ADI）、AMPA、コンセンサスステートメント、内分泌かく乱物質、基準用量（RfD）、リスク評価、ラウンドアップレディ、毒性学

背景

この懸念表明書は、世界中の科学者、医師、規制当局者に向けられたものである。私たちは、グリホセート系除草剤（GBH）の使用に起因する人間と環境へのリスクの範囲と大きさの変化に焦点を当てる。本声明の目的は以下の通りである。(2)

EPA、ドイツ連邦リスクアセスメント研究所、その他の機関がこれまでに行ってきた GBH への曝露によるヒトへの潜在的リスクの評価方法における限界や弱点を明らかにし、(3) GBH 曝露から生じる潜在的な健康リスクに対処するためのデータの必要性や将来の研究の構成方法に関する勧告を提供すること。

 

私たちの焦点は、GBH の使用が世界的に増加していることに起因する予期せぬ影響と、GBH の使用に起因する毒性とヒトの健康リスクに関する最近の発見にある。世界保健機関（WHO）の国際がん研究機関（IARC）がグリホサートを「おそらくヒトに対して発がん性がある」（すなわち、グループ2A）[1]として再分類したとき、私たちの懸念はさらに深まった。

 

私たちは、以下を含む GBH に関する私たちの懸念に影響を与えるいくつかの問題を強調している。1) 高い食餌暴露につながる可能性のある収穫直前のこれらの除草剤の新しい用途を含む、過去 10 年間の GBH の使用の増加; 2) 食品中のグリホサートおよびその代謝物の検出; 3) GBH 暴露の可能性のある内分泌系媒介および発達への影響を明らかにした最近の研究。

4) 農家にとっての追加的な合併症、最も深刻なのは、グリホサートに対する耐性を持つ雑草の出現と蔓延、および混合物中の複数の除草剤の同時使用であり、これらの両方が人間と環境への害のリスクを増大させる。

我々は、グリホサートの一日の許容摂取量を下方に調整する必要性を指摘する証拠について論じている。我々の主要な懸念は、裏付けとなる証拠の強さに明確に対処する一連のコンセンサスポイントに具現化されており、我々の提言は、将来の GBH リスク評価の不確実性を狭めるために不可欠な研究に焦点を当てたものである。

 

規制当局がグリホサートの毒性の初期評価を実施し（1970 年代）、農業用および非農業用の幅広い用途を承認した際には、GBH の毒性とリスクに関するデータは限られた断片的なものしか入手できないであった。契約試験所による試験は、登録者によって委託され、規制機関に提出された。

結果は、最小限の哺乳類毒性を示している。2000年に発表された大規模なレビューは、登録者に関連するコンサルタントが執筆し、未発表の業界報告書に基づいて書かれており、この結論に同意し、それを補強している[2]。しかし、このレビューでは、試験群と対照群の間で報告されたいくつかの統計的差異については触れられておらず、これらはより慎重に解釈されるべきものであり、さらなる評価を保証するものであることは間違いない [3、 4]。

 

雑草、そして実際にはほとんどすべての生育中の植物を殺傷する際に、グリホサート除草活性の主要なモードは、主要な植物酵素、すなわち5-エノールピルビルシキメート-3-リン酸合成酵素（EPSPS）の阻害である。この酵素は、シキミ酸経路の一部であり、植物、真菌、および一部の細菌における複数の必須代謝プロセスを支配する芳香族アミノ酸の合成に不可欠である。

この EPSPS が駆動する経路は脊椎動物の細胞には存在しないため、一部の科学者やほとんどの規制者は、グリホサートが哺乳類に及ぼすリスクは最小限であると想定していた。しかし、後述するいくつかの研究では、GBH が複数のメカニズムを介して哺乳類の生物学に悪影響を及ぼす可能性があることが示されている。

グリホサートの使用量が大幅に増加している

米国には、過去 40 年間の GBH の使用傾向に関する世界で最も完全で一般にアクセス可能なデータセットがある。使用傾向は、EPA が 1982 年から 2007 年までの一連の農薬販売・使用報告書 [5、 6]、米国地質調査所の科学者 [7、 8]、米国農務省農業統計局（NASS） [9]、および学術・産業界のアナリスト [10-12] によって分析されてきた。

 

簡単に説明すると、グリホサートは1974年に米国で登録された。当初、この広汎なスペクトルを持つ接触型除草剤は、主に畑に植える前の雑草を殺すために、また牧草地や非作付地域の雑草防除のために、農家や牧場主によって散布された。

1987年には、米国の農家や牧場主によって600万～800万ポンド（～272万～362万キログラム）が散布された [5]。1996 年、米国で遺伝子組み換え（GE）グリホサート耐性作物が商業的に植えられた最初の年には、グリホサートは農業に適用される除草剤有効成分の総量のわずか 3.8%を占めていた[7]。

 

2007 年までに、EPA はグリホサートの農業での使用量を 1 億 8、000 万～1 億 8、500 万ポンド（～8、160 万～8、390 万キログラム）と報告している [6]。USGSチームは、2009年の農業用除草剤総使用量の53.5%をグリホサートが占めていると予測している[7]。EPA の販売・使用報告書が対象としている 20 年間（1987 年～2007 ）では、グリホサートの使用量は他のどの農薬よりも速く、大幅に増加している。

2007 年に発生した 8、160 万～8、390 万キログラムの使用量は、次に多量に散布された農薬（アトラジン、7、300 万～7、800 万ポンド;～3、310 万～3、540 万キログラム）の 2 倍以上であった。10 年以上にわたり、米国では GBH が圧倒的に最も多量に散布されている。

 

2014 年までに、農場部門でのグリホサートの年間使用量は、NASS が報告した年間平均作物使用量に基づき、約 2 億 4、000 万ポンド（～1 億 8、080 万キログラム）に増加した [9、 12]。米国農務省（USDA）、米国地質調査所（USGS）、および米国環境保護庁（EPA）が発表した利用可能なデータによると、1974 年以降に散布された GBH の総量のうち、驚くほど大きな割合（約 3 分の 2）が過去 10 年間に散布されたことが示されている。

グリホサートの残留農薬は食品に含まれている

GBH は、トウモロコシ、大豆穀物、キャノーラ、小麦、大麦、食用豆などのさまざまな作物に広く使用されている [9]。これらの作物への GBH の施用は、収穫時にグリホサートとその一次代謝物 AMPA の残留をもたらす可能性があり [13] 、また加工食品中にも残留する可能性がある。例えば、2012 年 10 月に実施された英国食品標準局の残留試験では、パン 109 サンプルのうち 27 サンプルで 0.2 mg/kg 以上のグリホサート残留が確認された [14]。

米国農務省が 2011 年に実施した試験では、300 の大豆サンプルの 90.3%にグリホサートが、95.7%のサンプルに AMPA がそれぞれ 1.9ppm と 2.3ppm の濃度で残留していることが明らかになった [13]。他の研究室では近年、大豆中の濃度がはるかに高いことが報告されている（例：[15、 16]）。

 

晩期の収穫補助剤である GBH の使用は、いくつかの穀物ベースの食品中の残留頻度とレベルの増加の重要な新たな寄与者である。これは、英国のような湿度が高く温帯気候の国では特にそうである。このような散布は、作物の乾燥を促進するために収穫後 1～2 週間以内に行われ、その結果、収穫作業をより早く開始できるようになる（いわゆる「グリーンバーンダウン」用途 [17]）。

このような晩期の散布は、通常、作物の生育サイクルの早い段階で一般的な散布率で施用された作物と比較して、最終的に収穫され た作物の残留物のレベルをはるかに高くする結果となる。GBH の植え付け前の散布や、ポストハーベストまたは休耕期の散布では、穀物、油糧種子、または飼料作物に検出可能な残留物が 生じることはほとんどない。

ヒトおよび実験動物のデータによると、以下のような曝露に関連する危険性があることが示されている

従来の毒性試験では、高用量を評価し、多くの実験室で容易に再現可能であることが示されている「有効な」エンドポイ ントを調査している[18]。これらのエンドポイントは有害な転帰を表すことが知られているが、一般的にヒトの疾患との相関性はなく、すべての毒性学的エンドポイントを網羅しているとは考えられていない [19、 20]。

げっ歯類を用いた規制上の長期（2 年間）毒性試験では、グリホサートの肝臓と腎臓への悪影響が明らかにされている（[3、 4]でレビュー）。しかし、これらの研究では、通常、内分泌系を媒介とする発育または代謝プロセスの混乱が引き金となって起こる広範囲の潜在的な有害作用は取り上げられていない [3、 21-24]。

現在、一般的にヒトに対して「安全」と考えられている範囲の低用量のGBHを検討した研究では、これらの化合物が肝腎障害を誘発する可能性があることが示されている[25-28]。

 

世界保健機関（WHO）の国際がん研究機関（IARC）がグリホサートを「おそらくヒトに対して発がん性がある」と再分類した後、GBHの発がん性に関する懸念が高まっている [1]。この決定は、職業暴露に続く少数の疫学研究、グリホサートと腎尿細管癌、血管肉腫、膵島細胞腺腫、および／または皮膚腫瘍との間の関連を示す齧歯類研究、および強力で多様な機序論的データに基づいている。

ヒトの疫学的研究 [23、 29-31] および家畜を用いた研究 [32、 33] は、GBH への暴露と有害な健康上の転帰との間の関連を示唆している。例えば、GBH 残留物で汚染された大豆 [32] を給与された若い豚の先天性奇形が報告されている。このことは、GBH 耐性のある GE 作物品種が植えられている農地面積の多い農業地域やその周辺に住むヒトの集団で観察された同様の先天性奇形の一因として、少なくとも GBH が関与している可能性を示唆している [23、 34]。

実験動物、ヒト集団、家畜を対象とした研究をまとめると、現在のレベルの GBH への曝露が健康への悪影響を誘発する可能性があることが示唆される。これらの影響の多くは、農薬規制当局によって公布された従来の毒性試験ガイドラインに従った実験では検出されない可能性が高い。

さらなる合併症：抵抗性と混合物

グリホセートに対する耐性を持つ遺伝子組み換え作物が広く栽培されており、その使用は GBH の散布の増加につながっている [10、 35]。この使用量の増加は、グリホセート耐性雑草の広範な増殖に寄与している [36、 37]。グリホサート耐性雑草の増殖に対抗するために、複数の除草剤に対して耐性を持つ遺伝子組換え植物品種が商業的使用のために承認されてきた。

 

農家は、1 つ以上の除草剤に耐性を持つ雑草の数が着実に増加していることに 30 年間苦闘してきたが、グリホサート耐性雑草の出現と蔓延によって世界的に提起されている雑草防除の課題の地理的範囲と深刻さは、前例のないものである [37]。

さらに、過去に他の除草剤耐性雑草が出現したのとは対照的に、グリホサート耐性雑草の蔓延が引き金となって起こる結果は、他に類を見ないものであり、耕うんや作付けパターンを大幅に変更する必要があり、農家のコストや散布する除草剤の多様性と量が大幅に増加することを含む [10、 36、 38、 39]。

 

抵抗性に加えて、除草剤の混合物の毒性についても懸念が提起されている。なぜなら、現在のデータによると、化学物質を組み合わせて使用すると、単一化合物の試験では予測できない効果が得られる可能性があるからである[40、 41]。

GBH 自体は化学的混合物であり、グリホサート（活性成分）を含むことに加えて、これらの除草剤には界面活性剤などのアジュバントが含まれており、これによって GBH 生成物の配合物はグリホサート単独よりも毒性が高くなる可能性がある [42-44]。

雑草抵抗性によって引き起こされる除草剤使用の数、レベル、および範囲の増加を考慮すると、影響を受ける生物学的経路の多様性、高曝露期間の数と期間、およびヒトを含む非標的生物が直面する潜在的なリスクの大きさが著しく増加すると予測するのが妥当である。

食物、水、大気中に比較的高く、安全でない可能性のある残留物レベルを引き起こすことが知られている除草剤の使用パターンに強制力のある制限を含め、雑草管理システムや規制政策に大 きな変更が加えられれば、このような影響は制限されるか、あるいは大部分が防止される可能性がある。

GBH の許容摂取レベルの設定

様々な国では、一般的に米国では慢性基準用量（cRfD）と呼ばれるグリホサート除草剤曝露量の「許容可能な」一日摂取量の範囲が設定されており、欧州では許容可能な一日摂取量（ADI）と呼ばれている。

 

現在の米国環境保護庁（EPA）の cRfD は、グリホサート 1.75 mg/kg/日（mg/kg/日）である。対照的に、現在の E.U. ADI は 2002 年に採用された 0.3 mg/kg/日と 5 倍以上低い。これらの曝露閾値に基づいたデータは、登録プロセス中に製造業者から提供されたものであり、独占的なものと考えられており、一般的には独立したレビューを受けることはできません。

 

ドイツ連邦リスクアセスメント研究所は、現在、EU全体でGBHの再評価を実施している規制当局である。彼らの更新評価報告書では、E.U. ADI を 0.3 mg/kg/日から 0.5 mg/kg/日に引き上げることを求めている [45]。

しかし、ドイツの規制当局は、2002年に低いADI（0.3mg/kg/日）を設定したのと同じ独自の業界提供のデータセットに依拠しているため、彼らの評価を分析すると、この勧告の根拠を理解することは困難である。

対照的に、独立した科学者からなる国際的なチームは、同じデータセット[3]1の透明で完全な文書化されたレビューに基づいて、現在のE.U. ADIはおそらく少なくとも3倍は高すぎると結論付けています。

 

2009 年 12 月、米国 EPA によるグリホサートの再登録審査では、GBH データのギャップ [46] と同様に、現在進行中の懸念事項の数多くが特定された。特に、免疫系および神経系に対する GBH の影響に関するデータが限られていることを指摘し、将来の登録者は神経毒性と免疫毒性の両方の試験を実施する必要があると発表した。米国EPAによるGBHに関するリスク評価の更新と最終的な再登録決定は、2015-2016年に完了する予定である。

 

上述のように、ほとんどのGBHの使用は過去10年間に発生しており、規制当局がGBHの評価のために検討した研究のほとんどは、有効成分のみに焦点を当てており、1970年代から1980年代半ばに実施されたものである。1980 年代後半以降、ヒトの健康リスクの特定と定量化に関連する研究は、米国 EPA に提出され、同機関の GBH ヒト健康リスク評価に組み入れられたのは、わずか数件にすぎない2。

表 11 は、GBH の使用から生じる既知の環境リスクをいくつか挙げたものである。

表1　環境リスク

ここでは、GBH の使用量の増加に関連して考えられる悪影響の概要を、哺乳類の健康リスクに焦点を当てて説明する。また、他の生物（例えば、魚、蝶、ミミズ、有益な土壌微生物）に影響を与えるGBHの大量かつ反復使用に関連した多くの環境および土壌生態系の問題もある[47]。 ᅟ

これらの問題は、多くの農地の広大な面積に亘って大量のGBHが散布されていることに起因している（例えば、米国の多くの郡や、他の国の州や政治的管轄区域では、収穫された農地の80％以上がGBHが散布されている）。

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グリホサートは、一部の土壌には強く結合するが、他の土壌には結合しない。繰り返し散布した後に蓄積し、長期的に土壌や地下水の汚染源となる可能性がある [48]。GBH の主な分解経路は知られており、主要な分解生成物（AMPA、ホルムアルデヒド）は、様々な非標的生物に有毒である可能性がある。

GBH の継続的な長期使用は、土壌の健康と肥沃度を脅かす可能性があり [47, 49]、作物の生産性に悪影響を及ぼす可能性がある。 ᅟ低レベル（50 ppb）のグリホサートは、水生無脊椎動物のミジンコに有意な悪影響を及ぼすことが示されている [50]。

米国 EPA の最大汚染物質レベル 700 ppb、カナダの短期基準（27,000 ppb）と長期基準（800 ppb）の淡水水生基準 [51] と比較してみると、グリホサートに設定されている環境毒性学的リスクレベルが桁違いに高すぎることがすぐにわかる。

セクション1

グリホサート系除草剤に関しては、以下のことを確信している。

GBH 使用、暴露、存在

GBH は現在、世界で最も多く使用されている除草剤である。

1. GBH の使用量と強度の傾向は、遺伝子操作されたグリホサート耐性作物の世界的な採用に伴い、1990 年代半ば以降、急激に上昇している [10、 52、 53]。GBH の使用は、ラウンドアップレディグリホサート耐性トウモロコシ、大豆、綿花、キャノーラ、アルファルファ、および甜菜が、現在そのような品種によって支配されていない 地域での植栽が承認された場合、増加し続ける可能性が高い。
2. GBH は雨水、地表流出、地下水への浸出を介して飲料水を汚染し、それによって飲料水、入浴、洗濯水が日常的な曝露経路となる可能性がある [48、 54、 55]。
3. 水中および土壌中のグリホサートの半減期は、以前に認識されていたよりも長い。実地調査では、土壌中のグリホサートの半減期は、土壌の組成にもよるが、数日から数ヶ月、さらには 1 年の間であった [56]。研究では、グリホサートの土壌への収着と分解は、土壌の物理的、化学的、生物学的特性に応じて大きなばらつきを示すことが示されている。土壌、地表水、地下水におけるグリホサート汚染の長期的、段階的な蓄積のリスクは、そのため、非常にサイトスペシフィックな 要因に左右され、その結果、予測が困難であり、モニタリングにはコストがかかる。
4. グリホサートとその主要代謝物である AMPA の残留物は、ラウンドアップレディ大豆を植えた圃場から収穫されたほぼすべての大豆に存在する [13、 16]。グリホサートの使用量は、ほとんどの GE ラウンドアップレディ作物で増加傾向にある。さらに、現在では、GE 作物では作物サイクルの後半に散布が行われるようになっている。さらに、小麦、大麦、その他の穀物作物、および一部の野菜作物では、作物の枯死、乾燥、および収穫作業を促進するために、作物シーズンの非常に遅い時期に散布が行われている。これらの理由から、収穫された穀物、油糧種子、その他の一部の作物の平均残留物レベルは、10 年前よりも大幅に高くなっており、その結果、人間の食生活への曝露が増加している。
5. グリホサート耐性雑草の出現と蔓延により、農家は、作物の収量低下を回避し、これらの雑草の蔓延を遅らせるために、環境および公衆衛生上のリスクが文書化されている古い除草剤および／またはよりコストの高い新しい除草剤を含む追加の除草剤を散布する必要がある [37]。これは、特に、ラウンドアップレディ GE 作物を数年間使用して植えられた穀物や列作畑では問題となる。米国では、抵抗性雑草との戦いで、1エーカーあたりの除草剤の総使用量が、GE品種が初めて導入された1990年代半ばに比べて、大豆ではすでに約70%、綿の場合は約50%増加している[10]。

セクションII

我々は自信を持って次のように推定している。

1. グリホサートは、規制機関によって現在安全で許容されると考えられている曝露レベルでは、ミトコンドリアの代謝を阻害することでラットの肝臓と腎臓に酸化的損傷を誘発する [57-59] [4、 25、 26] と確信を持って推定している。したがって、GBHへの暴露を管理するADIは過大評価されている。他のエンドポイントに影響を及ぼす有害影響はそれほど確実ではないが、それでもなお心配であり、より詳細な研究の必要性を示唆している（を参照）。
2. GBHからの残留物は、腎臓や肝臓に高いリスクをもたらす可能性がある。様々な実験動物や農場動物を対象とした代謝研究では、腎臓と肝臓の組織におけるグリホサートと AMPA のレベルが、脂肪、筋肉（肉）、その他のほとんどの組織に見られるレベルよりも 10 倍から 100 倍（またはそれ以上）高いことが示されている3。重篤な慢性腎臓病の頻度の増加が、GBH の大量使用と「硬水」が混在する地域では、農業従事者の男性の間で観察されている[60、 61]。GBH への曝露が腎臓や肝臓に及ぼすこれらの悪影響の可能性は、国際的な研究努力を集中的に行う必要がある。
3. 世界的なヒトの GBH 曝露量の推定値には大きなギャップがある。米国では、ここ数十年で GBH の使用量が 100 倍に増加しているにもかかわらず、グリホサートと AMPA はヒトの集団ではモニターされていない。農薬の食餌リスクに実質的な不確実性がある状況では、1996年の米国食品品質保護法（FQPA）により、EPAは推定的に、グリホサートのcRfDを設定する際に最大10倍の安全係数を追加で課すよう求められている。このような不確実性は、農薬の毒性データセットの範囲と質のギャップ、あるいは暴露評価の不確実性から生じる可能性がある。GBH の安全性と曝露の両方に関する不確実性を考慮すると、EPA はグリホサートに 10 倍の安全係数を課すべきであり、これにより EPA の慢性母集団調整用量（cPAD）は 0.175 mg/kg bw/day に低下することになる。注：米国 EPA は、FQPA が義務づけた安全係数を追加して適用した結果、EPA によって引き下げられた農薬の慢性基準用量を示すために、新しい用語 cPAD を採用した。事実上すべてのFQPA安全因子は、慢性基準線量を3倍または10倍に低減させている]。
4. それにもかかわらず、現行の米国法で求められているように、グリホサートの慢性基準用量を 10 倍に減少させることは、グリホサートの毒性とリスクを再評価し、食品中でのグリホサートの使用と許容量を再調整するための暫定的なステップと見なすべきである。米国EPAが、GBHの使用と暴露がFQPAの基本的な安全基準、すなわち、米国の人口全体に亘るGBHへの継続的で慢性的な暴露による「無害の合理的確実性」があると確信を持って結論付けるには、グリホサートとGBHの毒性、作用機序、暴露レベルに関する相当の研究が完了していなければならない。

セクション III

現在のモデルと生物科学のデータによると、以下のようになると予測されている。

1. グリホサートと GBH は、脊椎動物の生物学において重要な役割を果たす複数のステロイドホルモンを含む、試験管内試験（in vitro）での内分泌シグナル伝達系を破壊する [21、 22、 24、 62]。ラットの母体に亜致死量のGBHを暴露すると、雄の子孫の生殖発達障害が生じた [21]。内分泌かく乱化学物質（EDC）として、GBH/グリホサートは様々な投与量レベルでホルモン系の機能や遺伝子発現パターンを変化させる可能性がある。このような影響は、環境に関連する可能性の高い低濃度の暴露で発生することがある。現代の内分泌科学は、用量反応関係が、用量レベルが上昇するにつれて予想される影響の頻度や重症度が直線的に増加するのとは異なる場合があることを実証している[19、 63]。
2. 内分泌系への影響の時期、性質、および重症度は、GBH曝露のレベルと時期、曝露された組織、曝露された生物の年齢と健康状態、および曝露された生物の発生段階および／または生理学に影響を与える他の生物学的または生物学的ストレス要因によって異なる。暴露は、慢性変性疾患や他の健康上の問題で何年も後に絶頂に達する可能性がある生物学的影響のカスケードをトリガすることができる。人生の後半で深刻な合併症につながる暴露は、短命の動物で月にわずか数日以上、人間では数ヶ月に数日以上に発生する可能性がある。
3. EPA が現在のグリホサート cRfD を確立するために使用した研究では、OECD の出生前発達毒性研究のためのガイドラインで推奨されているように、投与系として経管投与を使用していたが、これは可能性としては曝露と毒性の両方を過小評価している [64]。この結論は、2 つの考慮事項から導き出される。(i) 経口投与は舌下曝露をバイパスするため、肝臓での一次代謝を受ける化学物質の部分を過大評価する。
4. 非ホジキンリンパ腫（NHL）の発生率は、1975年から 2006年の間に米国でほぼ2倍に増加している[65]。GBHは、職業的に、または日常的に除草剤で処理された地域に居住していることを理由に、グリホサートに曝露されているヒト集団の間でNHLを発症するリスクが高まることに関係している [66]。GBH 暴露と NHL の間には因果関係が存在する可能性があるが、ヒト集団では厳密に研究されていない。
5. 上記の内分泌系が媒介する影響のほとんどを引き起こすのに必要な用量については、不確実性が残っている。いくつかの発表されたデータでは、現在のヒトの曝露量の範囲内で十分である可能性があることが示されている [22、 25] が、明確な有害影響を示した他の研究では、実世界の摂取レベルを反映しているとは考えにくい高用量および曝露量が検討されている。内分泌系主導の罹患率および死亡率をもたらす可能性のある因子の組み合わせを区別するためには、環境的に適切な用量での追加の生体内試験（in vivo）研究が必要である。それにもかかわらず、上記の疫学的データは、ヒト集団において実際に経験された暴露レベルで、ヒト集団におけるがんリスクが高まっているという証拠を提供している。
6. グリホサートはキレート剤であり、亜鉛、コバルト、マンガンなどの必須微量栄養素の金属を隔離する可能性がある [67、68]。このGBHの特性は、作物、人、野生生物、ペット、および家畜に対するこれらの微量栄養素の利用可能性を変化させる可能性がある。これらの微量栄養素の金属は酵素補酵素であるため、それらの損失は、特に腎機能や肝機能に多くの劇症的な影響を与える可能性がある[69]。

セクションIV

既存のデータは、広範囲の有害な転帰を示唆しているが、経験的には確認されていない。

1. GBHに関する複数の研究では、内分泌かく乱作用を示す効果が報告されている [21-24]。他の内分泌かく乱物質の研究から得られた知見に基づき、発育中の胎児、乳児、小児が最もリスクが高いとされている。GBH への曝露後の影響はすぐには明らかではないかもしれない。なぜならば、早生期の曝露によって引き起こされたいくつかの有害な状態は、発育の後期および/または成人期にしか現れないからである。これらには、急性疾患と慢性的な健康問題の両方が含まれる。さらに、慢性疾患と GBH への曝露との間の関連を証明することは、人々がグリホサートと他の有毒化学物質の複雑な混合物に日常的に曝されているという事実によって、より困難になっている。
2. 抗生物質としてのグリホサートの作用は、脊椎動物の消化管マイクロバイオームを変化させる可能性があり [33、 70-72]、これはヒト、農場動物、ペット、およびその他の曝露された脊椎動物における病原性微生物の増殖を助長する可能性がある。
3. アルゼンチンとパラグアイでは、遺伝子組み換え作物が広く栽培されている地域で重度の先天性欠損症の発生率が増加しているが、これは胎児の発育期にレチノイン酸活性を増加させる GBH の能力と関連している可能性がある[23]4。豚肉産業で使用されているグリホサートで汚染された大豆飼料もまた、若い豚の消化管健康問題や先天性欠損症の発生率の高さと関連している [32]。関連する影響は家禽でも観察されている [33]。
4. 比較的高レベルの曝露量で実施されたラットの発達研究では、複数のメカニズムによる GBH 誘発神経毒性の可能性が示唆されている [73]。ヒトへの曝露に関連する用量を用いたこれらの研究の再現は、最優先事項であるべきである。グリシンとグルタミン酸5 との構造の類似性を考慮すると、グリホサートが神経伝達物質機能のディスラプターとして作用するかどうかを検証するために、GBH 誘発性神経毒性に関するさらなる研究を実施すべきである。
5. GBHは、脊椎動物の正常な性発達と生殖を妨げる可能性がある。環境関連汚染レベルの上限範囲の GBH を投与したゼブラフィッシュを用いた実験では、卵巣の形態学的損傷が示されている[74]。
6. 最近の報告では、市販されている GBH の環境関連濃度が、6 種類の抗生物質に対する細菌の感受性を変化させることが示されている（例えば、成長を抑制するために必要な最小濃度を上げたり下げたりする）[75]。さらに、GBHはまた、潜在的なヒト病原体（大腸菌およびサルモネラ菌）において、複数の抗生物質耐性表現型を誘導することができる。このような表現型は、抗生物質治療を弱体化させると同時に、より永続的な耐性形質をもたらす突然変異の可能性を著しく増大させる可能性がある。GBH と抗生物質は農場で広く使用されているため、農場の動物は両方にさらされる可能性があり、それに伴って抗生物質の有効性が低下し、新たに耐性化した細菌の表現型の多様性が増加し、ヒトの集団への道を見つける可能性がある。除草剤が細菌に亜致死的な悪影響を及ぼす可能性があるという知見については、これまでリスク評価者は考慮していないであったが、これは今後のリスク評価において考慮されるべきである。

セクションV

現在の評価における不確実性は、以下の理由から続いている。

1. 世界的に使用されている GBH の使用量は着実に増加しており、他の複数の除草剤、殺虫剤、殺菌剤と併用して使用されている。除草剤や他の農薬活性成分の安全レベルは、2～5種類、あるいはそれ以上の活性成分を含むタンクミックスが農薬散布量のかなりの部分を占めているにもかかわらず、各活性成分ごとに個別に計算されている。規制当局は、このような混合物についての更なる試験を要求しておらず、また、適用されるすべての除草剤、殺虫剤、殺菌剤、その他の農薬の組み合わせだけでなく、適用されるすべての除草剤の間で起こりうる添加物や相乗効果の影響を定量化することを目的とした追加のリスク評価も行っていない。
2. ほとんどの市販の GBH に含まれる化学物質の完全なリストは、除草剤製剤の正確なリスク評価を行うことを望む科学者にとって、このような情報が関連性を持つことは普遍的に受け入れられているにもかかわらず、「企業秘密情報」として保護されている。いわゆる「不活性」アジュバントの中には、それ自体が毒性を持つものもあるという証拠が増えてきているため [42]、規制当局の審査や決定プロセスにおいて「活性」成分と「不活性」成分を区別することは、毒性学的には正当化されていない。さらに、GBH の場合、アジュバントと界面活性剤は、最も一般的に使用されている市販の製剤に含まれるエトキシル化タロウアミン、アルキルポリグリコシド、または石油蒸留物を含み、収穫された食品や動物飼料中のグリホサートと AMPA の環境中の運命と残留レベルの両方を変化させている。これらの物質は、植物表面へのグリホサートの付着性を高めるだけでなく、塗布されたグリホサートが雑草の葉の表面から、除草機能を発揮し、降雨によってグリホサートを散逸させることができなくなった表面下の植物組織へと移動するのを促進することによって、そのような影響を与えている。
3. 規制当局の評価に使用されるGBH-毒性学研究の大部分は、低、環境に関連する暴露によって開始される可能性のある有害な影響を適切に評価するための用量レベルの十分な範囲を欠いている6。ほとんどの毒性試験では、LD50（処理した動物の 50 %を死滅させるのに必要な用量）と最大許容用量（高い毒性を持つが死滅しない用量）の間の高用量のみを調査し、その後、通常は 2 つの低用量を調査している（最低観察有害影響レベル（LOAEL）と無観察有害影響レベル（NOAEL）の識別を可能にしている）。環境に関連する用量はほとんど検討されていない [63]。内分泌撹乱化学物質に特化した場合には、さらなる複雑さが生じる。
4. 植物中の GBH の残留物は、しばしば以下のようなものと一緒に存在している。(a) 全身性種子処理剤、特にネオニコチノイド系殺虫剤（例えば、クロチアニジンやチアメトキサム）とそのアジュバント（有機シリコーン系界面活性剤など）の残留物、(b) シーズン中に散布された全身性殺虫剤や殺菌剤の残留物、(c) GE の場合は昆虫保護された Bt 栽培品種の場合は Bt エンドトキシン。このような混合物や組み合わせは決して試験されていないため、GBHがこれらの他の薬剤とどのように相互作用するかは不明である。
5. 人間におけるグリホサート、その代謝物、および GBH 混合物の他の成分のレベルの大規模で洗練されたバイオモニ タリング研究は、世界のどこでも実施されていない。バイオモニタリング研究は、脊椎動物内の内部汚染レベルと GBH の薬物動態に意味のある洞察を得るために、血中および尿中のグリホサート残基、代謝物、アジュバントの測定を含むべきである7。
6. 食品中の GBH 汚染に関する適切な調査は、米国でもまだ大規模には実施されていない。試験した 300 のサンプルのうち 90.3%が平均 1.9ppm のグリホサートを含有し、95.7%が 2.3ppm の AMPA を含有していた。対照的に、USDA が報告した大豆中の残留濃度が次に高かったのはマラチオンで、0.026ppm でわずか 3.7%のサンプルに含まれていた。このように、大豆中のグリホサートと AMPA の平均濃度は、それぞれマラチオンの 73 倍、83 倍であった。動物製品、テンサイ、プレハーベスト処理小麦、トウモロコシサイレージ、アルファルファ干草や新芽の残留物は不明であるが、食品や動物飼料[12]の範囲内で耐性レベルを高めるためにモンサント社による最近の要求のシリーズを考えると、おそらくはるかに高い。
7. 米国で栽培されたラウンドアップレディGE大豆のグリホサートとAMPA残留物の完全な、最新の政府の調査、また大豆ベースの成分が含まれている製造食品はない。しかし、他の多くの作物への GBH の散布速度や散布時期の変更により、状況によっては残留レベルが明らかに上昇している。特に、収穫前の乾燥剤として生育期の後半に GBH を使用することが一般的になってきている。このような用途では、悪天候になる前に収穫作業を完了できるように、圃場での作物の乾燥を早めることができる。このような収穫補助用途は、特に雨季には、英国や米国の北端の州のような湿度の高い温帯気候の一部の小麦、キャノーラ、およびその他の穀物農場で人気がある。ハーベスト前の使用は、適用される GBH の総量をわずかに増加させたに過ぎないが、収穫された穀物中の残留物の頻度とレベルを大幅に増加させ、GBH 登録者は許容レベルの大幅な増加を求めなければならないであった。これらの残留物は、英国食品標準局の残留物試験プログラム[14]のデータから明らかなように、多くの穀物ベースの製品を介した食生活暴露にも寄与している。
8. グリホサートの残留農薬は、実験室での研究で動物に与えられる標準飼料では一般的に管理されていない。GBH 残留物は、給餌研究に使用される一般的な実験動物の飼料から発見されることが多く、GBH 毒性試験の結果を混乱させる可能性がある [77]。一般的に使用されている 13 の齧歯類実験用飼料で分析された 262 の残留農薬のうち、グリホサートが最も頻繁に検出され、その濃度は 370 ppb に達している [78]。したがって、GBH 研究の対照として使用される動物の飼料では、GBH 残留量を考慮する必要がある。
9. 脊椎動物におけるグリホサートの薬物動態に関する現在入手可能なデータは限られており、動物の代謝研究では腎臓と肝臓が強く指摘されているが、体内のさまざまな哺乳類の組織、臓器、体液中でのグリホサートの輸送と運命を予測し、生体蓄積が起こるかどうか、あるいはどこで起こるかを決定するには不十分である。

セクションVI

以下の推奨事項は、グリホサートのリスクに関する予測能力をさらに向上させるためのものである。

1. 登録者から独立した科学者が、グリホサート単独を含む GBH と GBH 製品製剤を含む GBH の規制試験を実施すべきである[注：ドイツ連邦リスクアセスメント研究所による最新のグリホサート規制評価プロセスでは、研究の記述と評価が提供されている。注：ドイツ連邦リスクアセスメント研究所による最新のグリホサート規制評価プロセスでは、研究の記述と評価はグリホサートタスクフォース（Glyphosate Task Force）によって行われた。対照的に、利益相反を避けるために、グリホサートタスクフォースは、最近行われたWHOのIARCによるグリホサートの発がん性評価において、独立した科学者によるデータ評価のオブザーバーとしての役割に限定されている]。
2. 疫学的研究は、GBH の使用、曝露、および人間の健康への影響の接点における知識を向上させるために必要とされている。
3. 米国 CDC の NHANES プログラムのような参照集団を対象としたバイオモニタリング研究では、グリホサートとその代謝物のためにヒトの体液を調査すべきである。
4. より包括的な毒性実験が必要とされている。これには、早期のGBHへの曝露に続いて後期の化学物質やその他の環境ストレス因子への曝露を調べる「ツーヒット」研究デザインを用いたものも含まれる。
5. GBHは潜在的な内分泌かく乱物質であるため、将来の研究では内分泌学の試験原理を取り入れるべきである。
6. 実験動物を対象とした将来の研究では、実験動物の全生涯を調査し、複数の種や系統を使用し、適切な数の動物を調査し、対照飼料や飲料水内での GBH や他の殺虫剤の汚染を慎重に回避するような計画を用いるべきである。
7. GBH は、グリホサートや一般的な市販製剤の試験を含む安全性調査のために、米国の国家毒性プログラムによって優先順位を付けられるべきである。

セクション VII

インプリケーション

1. 典型的なグリホサートと AMPA の曝露レベルと人間の許容最大曝露量との間の安全性のマージンは、過去 10 年間で大幅に狭くなった。一部の国では、特にグリホサートと AMPA が飲料水に含まれているような国では、この安全性の余裕がなくなっている可能性がある。さらに、農業従事者や農村部の住民は、飲料水を介して比較的高い経皮吸収および／または暴露を受ける可能性がある。既存の毒性学的データとリスク評価では、現在使用されている GBH が安全であると推論するには十分ではないと結論づけている。
2. GBH 製品の製剤は、哺乳類 [42、43]、水生昆虫、魚類 [44] を含む広範な非標的生物に対して、グリホサート単独よりも強力な、あるいは有毒なものである。その結果、グリホセート単独の影響を定量化した研究に基づく GBH のリスク評価では、毒性と曝露、ひいてはリスクの両方を過小評価している。このありふれた欠点により、規制当局は不適切に高い曝露閾値（cRfD、ADI）を設定することを繰り返してきた。
3. 現在の GBH 規制リスク評価を裏付ける毒性学的データは古く、現代のグリホサートと AMPA の曝露レベルが発育中の哺乳類の胎児、肝臓、腎臓、およびヒトや他の様々な動物の生殖結果に与える影響を判断するには不十分である [3、 25]。
4. 分子遺伝学、生殖学、発生学、内分泌学、免疫学、その他の分野における先進的で近代的なツールと実験デザインを用いた毒性学的研究のほとんどは、学術研究機関の研究室で実施され、その結果は査読付きジャーナルで発表されている。規制当局は、このような研究を形式的にも間接的にもリスク評価に組み込んでいない。むしろ、規制当局は、登録者が作成した未発表の査読なしのデータに頼っている。規制当局は公表された研究をほとんど無視してきたが、それは、規制当局のデータ要件に成文化されているものとは異なる品質評価のための基準や手順を使用していることが多いためであり、主に不正行為の回避に焦点を当てているからである[79]。さらに、内分泌かく乱研究のプロトコルは規制当局によって成文化されていない8。
5. ドイツ連邦リスクアセスメント研究所は、欧州食品安全局によるグリホサートの現在の再評価のための報告者として、査読付きジャーナルに掲載された900以上の科学的研究を調査したと主張しているが、ほとんどの研究は価値が限られているとみなされており、それゆえに評価の結果にほとんど影響を与えなかった。研究は、科学的な厳密さや健康被害の原因となるメカニズムを理解する上での妥当性よりも、伝統的な毒性学的プロトコルや「有効な」エンドポイントへの準拠度に基づいて「価値が限られている」と分類された。もしドイツ研究所が有用な研究を特定する際に、時代遅れの方法論や論争の的になっている評価基準[80]（Klimischスコアなど）との類似性に頼るのではなく、科学的な質と関連性を用いていたならば、発表された研究をまとめて、グリホサートE.U. ADIが少なくとも3倍に減少し、その結果、米国のcRfDが15倍に減少したことを裏付ける強力な証拠を提供すると結論づけたであろうことはほぼ確実である[3、 21、 25、 26]。

結論

GBHの使用量は、1970年代の最初の10年間から約100倍に増加している。現在では、世界で最も多く使用されている除草剤となっている。GBH の使用量が大幅に増加したのは、グリホサートに耐性を持つように遺伝子組み換えされたラウンドアップレディ作物を広く採用した結果である。また、水生、河口、牧草地、森林の生息地でも GBH の使用が拡大している。

 

グリホサートの当初のリスク評価では、その除草作用のメカニズムが脊椎動物には存在しない植物酵素を標的としていたため、脊椎動物への危険性は限定的であると想定されていた。さらに、GBH はほぼすべての活発に生育する植物を殺傷するため、農家は GBH をその年の早い時期に、作物の発芽前やポストハーベスト前に散布しなければならず、収穫された作物や食糧供給に残留物が生じる可能性は低いと思われた。

しかし、これらの仮定は、グリホサートとその代謝物が脊椎動物に存在するものを含む他の経路を介して作用する可能性や、処理される面積と施用量が大幅に増加した場合の重大な影響、そして農家による GBH の使用方法と使用時期の変化（例えば、GE、除草剤耐性のある作物への使用、収穫を早めるためのハーベスト前乾燥剤としての使用など）を無視していた。

 

過去 20 年間、特にいくつかの脊椎動物の経路が作用の標的となる可能性が高いという証拠が蓄積されてきたが、これには肝障害、グリホサートのキレート作用による栄養バランスへの影響、内分泌かく乱作用が含まれる。グリホサートは環境中には残留しないなど、グリホサートに関するその他の初期の仮定も、土壌の種類によっては疑問視されてきた。

さらに、グリホサートが地表水、降雨量、地下水に広く存在することはないだろうという予測もまた、不正確であることが示されている。

 

既存のデータは系統的ではないが、世界の大豆システムには GBH とその代謝物が広く存在しており、GBH への人間の曝露が明らかに増加していることを示している。米国とドイツにおけるグリホサートの 1 日の許容摂取量は、時代遅れの科学に基づいている。

 

これらの結論をまとめると、GBH 毒性についての新たな独立した調査が行われるべきであり、この再調査には、関連機関が人や食糧供給における GBH レベルをモニタリングするための体系的な努力を伴うべきであることが示されているが、今日ではそのような努力は一切行われていない。

米国の国家毒性学プログラムは、現在 GBH に対して潜在的に脆弱であると特定されている複数の経路の徹底的な毒性学的評価を優先させるべきである。このような作業の緊急性は、2015年3月にIARCがグリホサートがヒト発がん性物質である可能性が高いと結論づけたことで、さらに強化された。

 

私たちは、研究に対する公的資金の現在の限界と需要を認識している。本質的な GBH 研究を支援するための政府資金がない場合、私たちは、GBH の製造業者が、日常的な登録手続きや手数料の一部として、適切な規制機関に資金を提供するシステムを導入することを提案する。

このような資金は、その後、適切な政府の研究機関か、競争的補助金の授与を経験している機関に移されるべきである。いずれの場合も、独立した科学者が、認められた動物モデル系で適切な長期（最低 2 ）の安全性試験を実施するための資金を提供することになる。

GBH 毒性の徹底的かつ現代的な評価には、潜在的な内分泌かく乱作用、腸内マイクロバイオームへの影響、発がん性、生殖能力や先天性欠損症の頻度に着目した多世代影響などが含まれる。