Comprehensive health assessment three months after recovery from acute COVID-19

academic.oup.com/cid/advance-article/doi/10.1093/cid/ciaa1750/5998118

ラドバウド大学医療センター

概要

急性COVID-19からの回復から3ヵ月後、肺実質が回復している間に、相当数の患者が疲労、機能障害、生活の質を含むいくつかの健康領域で重篤な問題を報告していることが、本研究で明らかになった。

要約

背景

COVID-19の長期的な健康被害は複数の可能性があるが、これまでのところ体系的に研究されていない。

方法

オランダのナイメーヘンにあるRadboud大学医療センターからCOVID-19後に退院した全患者を連続して集学的外来に招待した。また、軽症であっても症状が6週間以上持続している非入院患者は、開業医から紹介された。患者は、肺機能、胸部CT/X線、6分間歩行テスト、体組成、精神、認知、健康状態、生活の質（QoL）に関する質問票を含む標準化された評価を受けた。

結果

124名（年齢59±14歳、男性60%）を対象とし、軽症27名、中等症51名、重症26名、重症20名であった。肺拡散能は42%の退院患者で正常下限以下であった。退院した患者の99%には、繰り返しのCT画像上では基底硝子体の閉塞が減少しており、軽症の患者の93%には胸部X線は正常であった。残存肺実質異常は退院した患者の91%に認められ、肺の拡散能力の低下と相関していた。22%の患者で運動能力が低く、19%の患者で無脂肪体重指数が低く、36%の患者で精神機能および／または認知機能に問題が認められた。健康状態は全般的に不良で、特に機能障害（64%)疲労（69%)QoL（72%）の各項目で不良であった。

結論

この包括的な健康評価により、かなりの数のCOVID-19既往患者において、いくつかの健康領域で深刻な問題があることが明らかになった。自然な軌跡を解明し、回復の複雑な長期的軌跡の予測因子を見つけるためには、より長期の追跡調査が必要である。

序論

2020年11月5日までに、世界保健機関（WHO）は世界で4,700万人以上の重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2型（SARS-CoV-2）の確定症例を報告しており、日々の新規症例数は増加の一途をたどっている[1]。死亡率はかなりのものであるが、SARS-CoV-2感染者の大多数は急性期から回復する。このコロナウイルス感染症（COVID-19）の長期的な健康影響はまだほとんどわかっていないが、多くの患者が長期的な罹患を経験する可能性が高い[2]。実際、急性呼吸窮迫症候群[3]、SARS-CoV[4]、Q-fever[5]などCOVID-19の特徴を共有する疾患の観察から、長期的にはかなりの数のCOVID-19患者が肺機能障害、肺実質異常の残存、身体能力の低下、筋肉量の減少、不安、抑うつ、認知機能障害、心的外傷後ストレス障害、疲労、健康状態の悪化などの症状を呈すると考えられている。我々は、急性COVID-19からの回復後3ヵ月後の患者を対象に、これらの健康状態を総合的に評価することを目的とした。

方法

この前向き観察研究は、オランダのナイメーヘンにあるRadboud大学医療センター（Radboudumc）のCOVID-19アフターケア施設に連続して通院していた124人の患者のデータを報告するものである。オランダ国内では、発生の中心地がナイメーヘン市に近く、Radboudumcでは中等度から重症のCOVID-19患者の治療を行っていたが、キャパシティの問題から他地域から転院してきた患者も含まれていた。発生の初期段階では、SARS-CoV-2逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）検査は、入院を必要としない軽度の症状を持つすべての患者では容易に利用できなかったため、呼吸器症状が治まるまで自宅で自己隔離を行うように勧められた。COVID-19の入院治療後に退院した患者を連続してアフターケア施設からの紹介である。また、RT-PCR で確認された患者、または臨床的に SARS-CoV-2 が疑われる患者のうち、入院はしていないが症状が 6 週間以上持続している患者について、一般開業医（GP）からの紹介も対象とした。標準化された健康評価は、質問票、身体測定、学際的な診察、学際的なケース考察を含むものであった。チームは、肺専門医、老年医、感染症専門医、集中治療専門医、看護師、理学療法士、心理士、栄養士、ソーシャルワーカーで構成された。データは、現在進行中の前向き観察的POST-COVid-19 recovERY（POSTCOVERY）試験の一部として収集されたもので、オランダのアーネム・ナイメゲンの現地医療倫理委員会（参考文献2020-0660）によって承認されており、ヒトを対象とする医学研究法の対象とはならなかった。

患者を軽症、中等症、重症、重症に分類するためにWHOの基準が適用された[6]。年齢、性別、入院期間、SARS-CoV-2のRT-PCRおよび血清学的検査結果、入院時の胸部コンピュータ断層撮影（CT）COVID-19重症度スコア[7]、および併存疾患が患者の医療記録から収集された。社会的地位、教育レベル、および喫煙状況は質問票で収集した。追跡調査時のC反応性蛋白質、Dダイマー、フェリチン、白血球数を収集した。

肺機能および放射線画像検査

安静時パルスオキシメーターは、5 分間以上座った状態で室内空気を吸った状態で行った。スピロメトリー、片呼吸拡散容量、体部プレチスモグラフィ[8-10]を実施し、その結果を参考値に基づいて表現した。Modified Medical Research Council（mMRC）の呼吸困難尺度を評価した[11]。退院した患者はフォローアップ時に低線量胸部CT撮影を受けた。2人の独立した胸部放射線科医によるスキャンプロトコルと構造化された画像解釈については、オンラインサプリに記載されている。紹介された軽症患者は従来の胸部X線撮影を受け、放射線学的報告書からCOVID-19の残存異常の有無を収集した。

身体機能、体組成、精神状態および認知状態

虚弱性の程度は、Clinical Frailty Scale（CFS）[12]を用いて評価した。スコア＜5は虚弱ではないと考えられ、スコア＜5はやや虚弱、スコア＞5は虚弱を示す。6分歩行試験（6MWT）[13]を実施し、転帰を基準値に従って表現した。6分間歩行試験時の脱飽和度は、安静時飽和度の4%以上の低下と定義された [14]。体格測定は身長と体重を測定することで評価し、体格指数（BMI）は体重/身長2として算出した。体組成は、末梢性浮腫またはペースメーカーを有する患者を除く生体電気インピーダンス分析（BIA、Bodystat 500,EuroMedix、Leuven、ベルギー）によって評価した。無脂肪質量指数（FFMI）は無脂肪質量/身長2として計算され、年齢、性別、およびBMI別のカットポイントを適用して、FFMI＜正常値の下限（LLN）の患者の割合を決定した[15]。不安と抑うつは、Hospital Anxiety and Depression Scale（HADS）で測定した[16]。認知障害のスクリーニングにはTelephone Interview of Cognitive Status（TICS）[17]を、自己申告の認知機能を測定するにはCognitive Failure Questionnaire（CFQ）[18]を評価した。PTSS（Post Traumatic Stress Syndrome）チェックリストDSM-5（PCL-5）[19]およびインパクト・オブ・イベント・スケール改訂版（Impact of Event Scale-Revised：IES-R）[20]を、それぞれPTSSのスクリーニングおよび外傷的出来事後のストレス反応の測定に用いた。一般に認められているカットオフスコアを適用して、異常な精神状態または認知状態を判定した（HADS-anxiety>10,HADS-depression>10,TICS<34,CFQ>43,PCL-5>33およびIES-R>33）。

健康状態の評価

健康状態は、Short Form Health survey (SF-36)[21] と Nijmegen Clinical Screening Instrument (NCSI)[22, 23] を用いて測定・評価した。SF-36は8つのサブスケールで構成されており、身体機能、社会機能、役割機能、役割感情、感情的な幸福感、エネルギー/疲労、痛み、一般的な健康状態であり、スコアが高いほど健康状態が良好であることを示している。NCSIは、通常のケアで使用するのに十分な短さでありながら、健康状態の詳細な尺度を提供するように経験的に構成された質問紙からのサブスケールのバッテリーである。NCSIは3つの健康状態ドメインの22の側面を測定する：症状（疼痛、呼吸困難[23]、疲労[24])機能障害（行動障害[25]、主観的障害[26])生活の質（一般的QoL[27,28]、健康関連QoL（HRQoL[23])人間関係の満足度[23]）で、スコアが高いほど健康状態が悪いことを示する。これら22の側面を10の次元に集約し、正常、軽度問題、重度問題のカットポイントを適用した[22]。

ケアデリバリー

急性期COVID-19から外来受診日までの間に同盟医療専門家（AHCP）による治療を受けたことを記録した。学際的なケース考察後のアドバイスを収集し、次のカテゴリーの1つ以上に分類した：追加診断、自己管理アドバイス、投薬アドバイス、GPへの具体的なアドバイス、AHCPへの新規紹介、他の専門医への新規紹介、専門的なリハビリテーションへの紹介。

統計的分析

統計解析は、SPSS統計ソフトウェアプログラム（バージョン25.0）を用いて実施した。連続変数のグループ間比較は、一方向分散分析またはKruskal-Wallis 検定で検定した。カテゴリー変数はカイ二乗検定で検定した。統計的に有意な差が得られた場合、多重比較を考慮してボンフェローニ補正を適用してポストホック検定を実施した。ベースラインと追跡調査の間の連続変数のグループ内差は、対のt検定を用いて検定された。欠損データは完全症例分析によって処理された。p値<0.05は有意であると考えられた。

結果

2020年4月23日から7月15日までの間に、連続して退院したCOVID-19患者171名をアフターケア施設に招待し、そのうち97名（57%）が出席し、分析対象とした。不参加の理由を図1に示す。解析対象となった退院患者と比較して、不参加者の平均年齢、性別の分布、平均在院期間、COVID-19の重症度の分布は類似していた（すべてp>0.05,データは示されていない）。紹介された27例の軽症患者がすべて含まれていた。この研究をまとめると、124人の患者の結果が記載されている。

表1は、人口統計学、急性COVID-19の特徴、併存疾患、および外来でのフォローアップの時期を示している。重症患者は中等度～重症患者に比べて若く、男性が優勢であった。紹介された軽症患者は中等度～重症患者に比べて若く、女性が優勢であった。COVID-19の重症度の上昇は、CT重症度スコア、在院期間、肺塞栓症の有病率の上昇と並行していた。重症患者のICU治療日数は平均15日（SD）であった。中等症から重症の患者の29%は併存疾患がなかったが、軽症患者では78%であった。重症患者は中等症および重症患者に比べて併存疾患が少なかった。評価は、SARS-CoV-2の症状発現から13.0（2.2）週後、退院から9.1（1.6）週後の平均（SD）で行われた。追跡調査では、CRP、D-ダイマー、フェリチン、平均白血球数の中央値はすべての試験群で正常値を示した（オンライン補足表1）。

表2は、フォローアップ時の呼吸困難、肺機能、CT画像のデータを示している。紹介された軽症患者は中等症から重症の患者よりも高いmMRCを報告した。平均（SD）安静時酸素飽和度は96（1）%であり、平均肺胞計測指標は試験群間で正常であった。一酸化炭素（DLCO）に対する肺の平均拡散容量は、平均DLCOが正常な軽症患者と比較して、中等症から重症の患者で有意に低かった。重症患者では、平均総肺容量（TLC）と残量（RV）が最も低かった。慢性閉塞性肺疾患/肺気腫を有する7人の患者を除外しても、肺機能転帰の差は影響を受けなかった（データは示されていない）。紹介された軽症患者の胸部X線は93%の症例で正常であった;2人の患者（7%）は気管支疾患の軽度の徴候を有していた。退院した患者のフォローアップCT撮影では、99%の患者でグラウンドグラスオパシティ（GGO）が減少していたが、1%の患者ではGGOに変化はなかった。また、残留肺実質異常の程度は入院時と比較して有意に低かった（図2A）。9%の患者ではCT肺異常が全く残存しなかったが、残存GGO、気管支拡張、線や帯、線維化の放射線学的徴候は、それぞれ86%、60%、64%、26%の患者に認められた。活発な器質性肺炎の徴候を認めた患者はなく、1人（中等症）の患者には軽度の残留性狂い敷きが認められた。残存異常肺実質病変の程度はDLCOと有意に相関していた（図2B）。より具体的には、残留CT項目の存在と数はDLCOの低下と関連していた（図2C-D）。残存線維化の徴候の存在は、年齢が高い（68[12]対59[12]年;p=0.004)TLCが低い（91[13]対99[15]%予測;p=0.031)6MWT時の脱飽和の頻度が高い（χ2=4.49;p=0.034）こととも関連していた。個々のCT項目、残存CT項目数、残存異常の程度のいずれも、6MWT時のBorg dyspneaスコアまたはmMRC dyspneaスコアとは関連していなかった（データは示されていない）。

表3は身体機能、身体組成、精神状態および認知状態に関する転帰を示している。Clinical Frailty Scaleの転帰は、平均的に非フレイルスコアを示した。平均6MWDは正常であったが、22%の患者で6MWDが予測の80%未満であった。16%の患者の6MWT時の脱飽和度は、重症、重症、中等症の患者でも同様の割合であったのに対し、紹介された軽症群では4%であった。脱飽和患者は非脱飽和患者よりもDLCOが低かった（65（16）対85（14）%予測値、p<0.001）。平均FFMIは正常であったが、全患者の19%がFFMI<LLNであった。HADS-不安、HADS-抑うつ、TICS、CFQ、PCL-5,IESスコアの異常は、それぞれ10%、12%、15%、17%、7%、10%の患者で観察されたが、試験群間に統計学的に有意な差はなかった。

図3に健康状態のデータを示す。SF-36のすべての領域でスコアが低下しており、特に役割機能、エネルギー/疲労、一般健康の領域でスコアが低下している。NCSIのすべての健康状態ドメインにおいて、患者のかなりの割合が重度の問題を報告していた。これは、疲労（69%)日常生活における機能障害（64%)一般的な生活の質（72%）の領域で最も顕著であった。全体的に、重症、重症、中等症の患者はSF-36とNCSIの健康ドメインで同程度のスコアを示した。紹介された軽症患者は、SF-36のほとんどのサブスケールおよびNCSIのサブドメインにおいて、退院した中等度～重症患者に比べて健康状態が有意に悪かったと報告した。

ケアデリバリー

急性SARS-CoV-2感染から回復してから外来受診日までの間に、研究コホートの26%が少なくとも1人のAHCP、特に重症患者（85%）による治療を受けており、最も多くの場合、理学療法士による治療を受けていた（オンライン補足表2）。学際的なケース考察の結果、37%の患者で追加診断が指示され、85%の患者で自己管理のアドバイスを受けてた。服薬アドバイスは20%の患者で行われ、46%の患者ではそれぞれのGPに具体的なアドバイスが行われてた。特に軽症の患者では、40%の症例でAHCPへの新規紹介が指示されていた。16%の患者は他の専門医に紹介され、4%の患者は専門的なリハビリテーションに紹介された。

考察

COVID-19施行3ヵ月後の患者を対象とした包括的な健康評価の転帰を報告する。この時点で、肺実質は有意に回復している。99%の患者でGGO密度が低下し、COVID-19の重症度にかかわらず、肺実質の影響範囲は一貫して減少していた。

しかし、肺実質異常の残存は退院した患者の90%以上に認められ、3ヵ月後の肺拡散能力の低下と相関していた。肺線維症を示唆する残存徴候は、重症COVID-19を有する患者（50%）で最も頻繁に認められた。

肺線維症はTLCの低下、年齢の上昇、運動誘発性脱飽和度と関連していた。回復したCOVID-19患者におけるDLCOの低下および軽度のTLCの低下という我々のデータは、SARS-CoV[29]およびARDS[30]被爆者における以前の観察結果と一致しており、また中国からのCOVID-19被爆者における以前の報告[31]とも一致している。COVID-19からの肺の回復を放射線学的に評価した我々のデータもまた、新たな報告 [32,33] と一致している。

Liuらの研究では、中等度のCOVID-19の退院から4週間後にCT画像で肺実質の有意な改善が観察されたことが示されている [32]。4週間後に65%の患者がCOVID-19肺異常を完全に吸収していたというこれらの著者らの研究とは対照的に、我々のコホートでは3ヵ月後に残存病変がなかったのはわずか9%であった。

これは、中等度の疾患を有する患者に加えて重症・重症のCOVID-19患者を対象としたこと、また、より詳細な解析を可能にするために高解像度の0.5mmスライドを用いた別のCT技術を使用したことなどが考えられる。

 

重症患者の呼吸不全の程度、比較的長い入院期間、機械的換気など、身体能力と筋量を低下させることが知られている要因 [34] を考慮すると、COVID-19患者の我々のコホートでは、フォローアップ時に運動能力とFFMIが低いことが判明するという仮説が立てられた。この仮説は、退院時の身体機能のレベルが低いことを示したイタリアのCOVID-19患者コホートでの最近の発表によってさらに立証された[35]。しかし、平均6MWDおよびFFMIは正常であることが証明された。急性感染から外来受診までの間に治療を受けて自然に回復したことがこの観察に寄与したのではないかと推測される。しかし，6MWDが22%，FFMIが19%と低値を示しており，これらの潜在的に修飾可能な因子に引き続き注意が必要である。

我々のコホートの患者の約3分の1はCOVID-19投与3ヵ月後に精神状態や認知機能に異常がみられた。このことは、COVID-19のアフターケアにおける医療専門家の意識を高めるはずである。PTSSは一般的に時間の経過とともに発症し、この観点から正式に診断できるのは少なくとも6ヵ月後であり[36]、より長い追跡調査が必要である。COVID-19後の心理・精神症状の基礎となる炎症の病態生理学的役割が示唆されている[37]。COVID-19の重症度は精神状態や認知状態の違いとは関連していないようであるが、特に重症患者は急性期にサイトカインストームが起こることが特徴であるという我々のデータ[38]を考慮すると、これらの現象の多因子性はより詳細な調査が必要である。

我々の結果は、COVID-19の3ヵ月後にも、かなりの割合の患者が様々な健康面で重篤な問題を経験していることを示している。

軽症患者は女性が多く、特に身体機能、疲労およびQOLの領域において、中等症から重症の退院患者よりも重度の問題が多いことが明らかになった。

これらの軽症患者では、3ヵ月後に大きな放射線学的異常、肺機能異常、炎症性異常、運動能力異常が認められなかったため、この時点では健康状態の悪さの説明は不明である。健康状態の悪化は、ARDS [30]やQ熱 [5]のように慢性化する可能性があるので、我々の観察は、より大きなコホートで確認し、さらに長期的な調査を行うことを保証するものである。

 

本研究の強みは、重症度の異なるCOVID-19患者の健康状態を系統的に評価し、包括的に評価していることであり、COVID-19の後遺症を広く見ることができる。生存バイアスに加えて、現在の結果を解釈する際にはいくつかの要因を考慮する必要がある。一部の患者が入院またはICUへの入院を拒否したため、選択バイアスが発生した、またはICU以外の方針が定期的に共有された意思決定の会話の後に合意されたためである。この結果は、すでに回復に満足していたために評価を拒否した患者（15%）や、負担が大きすぎると感じたために評価を拒否した患者（11%）のデータがないことが影響している可能性がある。また、この分析に含まれる軽症患者は、すでに長い期間健康状態の障害があった高度に選択されたサブグループを形成しているため、軽症COVID-19の母集団全体を代表するものではない。軽症のCOVID-19患者の13人（48%）と中等症から重症のCOVID-19患者の4人（4%）は、臨床検査では確認されていなかったが、臨床基準と疫学的な関連性を満たしていた [39]。症状のある患者は回復期の初期段階ですでに血清陰性になる可能性があることを考慮して [40]、我々はこれらのCOVID-19の可能性が高い患者を解析に残すことにした。我々の研究は、単施設でのデザインと患者数が比較的少ないために制限されている。COVID-19のような急性アウトブレイクの長期的な影響を研究する際には、急性期以前の健康状態および身体測定の標準化されたベースライン測定値が欠落している。しかし、いくつかの要因が、COVID-19が今回の所見の原因であることを示唆している。実際、40%の患者は関連する併存疾患を持たず、喫煙者はわずか2%であり、患者の大多数が感染を現在の健康問題の最初の原因としていることは診察から明らかであった。

SARS-CoV-2のパンデミックがまだ進行中であるため、COVID-19の長期的な後遺症の理解はまだ始まったばかりである。今回の観察研究では、COVID-19既往患者を感染後平均3ヵ月の時点で記述し、肺実質は著しく回復しているが、残留異常が頻繁に認められ、肺機能の低下と関連していることが示された。さらに、かなりの数の患者がさまざまな健康面で重篤な問題を抱えており、医療従事者の継続的な注意を必要としていた。COVID-19の回復の自然な軌跡を解明し、複雑な長期の軌跡の予測因子を見つけ、長期のCOVID-19の罹患率を減少させる戦略を開発するために、より長いフォローアップ研究が必要とされている。