寿命を延ばす化合物は神経変性疾患を保護し、これらの壊滅的な疾患の新しい治療戦略を提供する

強調オフ

アンチエイジング・認知機能向上

サイトのご利用には利用規約への同意が必要です

Contents

Compounds that extend longevity are protective in neurodegenerative diseases and provide a novel treatment strategy for these devastating disorders

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32610099/

ハイライト

  • 老化は神経変性疾患発症の最大のリスク要因である。
  • 複数の化合物がモデル生物の寿命を延ばすことが示されている。
  • これらの寿命延長化合物は、病気の動物モデルにおいて神経保護作用があることが示されている。
  • 老化過程をターゲットにすることは、神経変性症の治療に有効な戦略となる可能性がある。

要旨

神経変性疾患の発症には加齢が最大の危険因子であるが、これらの疾患における加齢の役割は十分に理解されていない。これらの疾患の遺伝型では、疾患の原因となる突然変異は出生時から存在するが、症状は数十年後に現れる。このことは、これらの変異は若年者では許容されるが、高齢者では許容されないことを示している。この観察結果に基づいて、我々は、正常な加齢の間に起こる変化によって、脳内(およびその他の場所)の細胞が病気の原因となる突然変異に影響を受けやすくなっているのではないかと仮説を立てた。そうであれば、このような加齢に伴う変化を遅らせることは、神経変性疾患の治療に有益であると考えられる。本レビューでは、最も一般的な4つの神経変性疾患(アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症)のうち、長寿を延長することが示されている5つの化合物(メトホルミン、ラパマイシン、レスベラトロール、N-アセチル-l-システイン、クルクミン)の効果を検討した。すべての研究がこれらの化合物の有益な効果を示しているわけではないが、神経変性疾患の動物モデルにおいて、これらの寿命を延ばす化合物のそれぞれの保護効果を示す複数の研究が行われている。遺伝学的研究と組み合わせることで,老化プロセスを標的とすることが神経変性疾患の治療に有効な戦略となる可能性が示唆されている.

概念図

キーワード

老化アルツハイマー病パーキンソン病ハンチントン病筋萎縮性側索硬化症

1. 序論

神経変性疾患は、脳や末梢神経系の神経細胞の機能障害や変性が進行することを特徴としている。これらの壊滅的な疾患は、世界中で5,000万人以上の人々に影響を与えている。これらの疾患はすべて遺伝的および環境的な危険因子が同定されているが、その発症機序についてはまだ十分に解明されていない。これらの疾患の中には対症療法が可能なものもあるが、現在のところ、疾患の進行を遅らせたり、ニューロンの喪失を食い止めることのできる疾患修飾治療法はない。アルツハイマー病やパーキンソン病など、成人になってから発症する神経変性疾患の多くは加齢が最大の危険因子であるため、寿命を延ばすことでこれらの破壊的な疾患を防ぐことができるかどうかを判断することが重要である。

1.1. アルツハイマー病(AD)

アルツハイマー病は最も一般的な神経変性疾患である。アルツハイマー病およびその他の認知症は、世界中で4000万~5000万人に影響を与えている(Nichols et al 2019)。65歳未満の個人に影響を及ぼす早期発症の家族性アルツハイマー病の症例はまれにあるが、アルツハイマー病は一般的に65歳以上の個人に影響を及ぼし、アルツハイマー病症例の95%以上は散発的な症例である。さらに、アルツハイマー病のリスクは65歳以降5年ごとに2倍になる。アルツハイマー病は、記憶、言語、問題解決、認知機能の難しさが特徴である。アルツハイマー病患者の脳は、アミロイドβ(アミロイドβ)を含むアミロイド斑と、高リン酸化タウを含む神経原線維のもつれによって特徴づけられる。退化は内側側頭葉から始まり、海馬と扁桃体に広がり、最終的には脳の他の部位にも広がる(Lehéricy et al 1994;Scahill et al 2002)。研究の数十年は、アルツハイマー病の発症に重要な貢献者としてアミロイドβ凝集に向かってポイントしている。これは、アミロイドβの生産の増加またはアミロイドβのクリアランスの減少のいずれかに起因する可能性がある。アミロイドβオリゴマーは、神経細胞培養において有毒であり(Lambert et al 1998)マウスにおける記憶障害に寄与し(Lesne et al 2006)アルツハイマー病患者における神経変性と相関する(McLean et al 1999)。しかしながら、アミロイドβを標的とする治療法は、これまでのところ臨床試験では失敗しており、この分野は、微生物感染(Fulop et al 2018)機能不全血管系(Zlokovic 2011)および環境汚染(Peters et al 2019)などのアルツハイマー病発症に寄与する他の因子を研究する方向にシフトしている。現在のところ、アルツハイマー病治療は症状を治療することはできるが、病気の進行や認知機能の低下を遅らせることはできない。

1.2. パーキンソン病(PD)

パーキンソン病は、神経変性疾患の中で2番目に多い疾患であり、世界中で1,000万人もの人が罹患している。パーキンソン病は運動障害であり、黒質内のドーパミン神経ニューロンの変性と、α-シヌクレインと呼ばれるタンパク質を主成分とするレビー小体と呼ばれる凝集体の形成が特徴である。パーキンソン病の運動症状をコントロールするための介入は可能であるが、ドーパミンニューロンの喪失を予防したり、この疾患の進行を食い止めたりする治療法は現在のところ存在しない。α-シヌクレインをコードする遺伝子であるSNCA(Polymeropoulos et al 1997;Singleton et al 2003)およびロイシンリッチリピートキナーゼをコードするLRRK2(Paisan-Ruiz et al 2004;Zimprich et al 2004)を含む、ますます多くの遺伝子が、パーキンソン病の発症に寄与することが示されている。それにもかかわらず、PD症例の大部分は散発性であると考えられており、直接の遺伝的原因を有する患者は約10%に過ぎない。パーキンソン病の発症機序は不完全に理解されているが、加齢はPD発症の最大の危険因子である(Collier et al 2011; Driver et al 2009)。個人がパーキンソン病を発症するのは典型的には50歳以上になるまでである。一般人口におけるパーキンソン病の有病率は0.3%であるが、60歳以上では1%、80歳以上では4%に増加する。パーキンソン病における加齢の役割は、タンパク質の凝集(Tan et al 2009年)酸化ストレスの増加(Zhou et al 2008年)ミトコンドリア機能の低下(Henchcliffe and Beal 2008年)プロテアソームの機能不全(Cook and Petrucelli 2009年)オートファジーの障害(Pan et al 2008)など、パーキンソン病と通常の加齢との間に多くの共通点があることからも示唆されている(Rodriguez et al 2015)。

1.3. ハンチントン病(HD)

HDは最も一般的な遺伝性の神経変性疾患であり、約1万人に1人が罹患している。アルツハイマー病やパーキンソン病のようなより広範な疾患とは異なり、HDは、ハンチンチン(HTT)遺伝子の3塩基CAGリピート拡大という単一の遺伝的原因に起因している。HDは常染色体優性障害であり、運動機能障害、認知機能障害、神経精神異常を引き起こす。脳内では、線条体と皮質の選択的な変性と変異型のHtt凝集体が出現することが特徴である。HTT遺伝子の発見に続いて、病気のメカニズムおよび治療法を研究するために、多くのHDの遺伝的動物モデルが作成されてきた(Brignull et al 2006; Faber et al 1999; Fernandez-Funez et al 2000; Gray et al 2008; Mangiarini et al 1996; Marsh et al 2000; Parker et al 2001; Satyal et al 2000; Schilling et al 1999; Slow et al 2003)。それにもかかわらず、HDの病態は完全には解明されておらず、現在のところ承認されている疾患修飾療法はない。未解決の重要な問題は、なぜHDの発症に数十年かかるのかということである。HDの平均発症年齢は40歳で、その後10~15年で必然的に死に至ると言われている。HDの発症における加齢の役割は、プロテアソーム活性の低下、オートファジーの低下、シャペロン機能の低下、ミトコンドリア機能障害、酸化ストレスの増加、タンパク質凝集の増加など、加齢とともに低下する複数の機能が本疾患に関与しているという事実によって裏付けられている(Bence et al 2001; Browne and Beal, 2006; DiFiglia et al 1997; Kitamura et al 2006; Panov et al 2002; Ravikumar et al 2004)。

1.4. 筋萎縮性側索硬化症(ALS)

ALSは成人に発症する最も一般的な運動ニューロン疾患であり、欧米諸国では5万人に1人が罹患している(Chiò er al)。 ALSは上下運動ニューロンの変性によって引き起こされ、自発的な運動ができなくなる。病状は急速に進行し、診断後平均3年以内に患者は死亡する(del Aguila et al 2003)。ALS患者の約95%は散発性であり(Byrne et al 2011)、散発性ALSの最大の危険因子は加齢であることが知られている。散発性および家族性ALSの発症は、いずれも典型的には40〜70歳の間に発症する(Alonso et al 2009)。ALSの細胞性病因は明らかにされていないが、ALSの細胞性の特徴は、患者の運動ニューロンにおける細胞質凝集体である。散発性ALS症例の97%以上は、RNA/DNA結合タンパク質TAR DNA結合タンパク質43(TDP-43)を含む凝集体、または肉腫(FUS)に融合した凝集体を有する(Deng et al 2010;Neuman et al 2006)。FUSまたはTDP-43-エンコード遺伝子であるトランザクティブ応答DNA結合タンパク質(TARDBP)の変異は、家族性ALSを引き起こす可能性があり(Guerrero et al 2016年)この疾患の動物モデルを生成するために使用されてきた。また、ALSの動物モデルは、スーパーオキシダーゼ・ディスムターゼ1(SOD1)の凝集誘導変異を用いて生成されてきたが、これはヒトにおけるALSの一般的な遺伝的原因であるためである。しかし、SOD1の動物モデルや患者はFUSの凝集を示さないため、SOD1のALS動物が散発性ALSの正確なモデルとなるかどうかは不明である(Deng er al)。 これらのALSモデルおよび他の動物を用いた研究により、RNA調節、相分離、核細胞質トラフィッキング、ストレス顆粒調節、選択的オートファジー、および細胞骨格ダイナミクスの欠陥が同定されている(KimおよびTaylor 2017;Taylor et al 2016;Van Damme et al 2017)。これらの経路のいずれかがALSの原動力となっているのか、あるいはそれぞれがALSの病因に寄与しているのかは不明である。

1.5. 神経変性疾患の治療戦略としての老化経路の標的化

従来、老化はダメージの蓄積による確率的な過程であると考えられてきたが、現在では寿命が遺伝学の影響を強く受けていることが明らかになってきている。酵母、ハエ、ミミズ、マウスなどの様々なモデル生物では、何千もの遺伝子のうち1つの遺伝子の変異が寿命を延ばすことがあり、ヒトでは長寿と関連している。重要なことに、ある種の寿命を増加させる遺伝子および介入は、種間で保存されていることが示されている(Friedman and Johnson, 1988; Holzenberger et al 2003; Kenyon et al 1993; Suh et al 2008)。興味深いことに、これらの寿命延長遺伝子はまた、アルツハイマー病(Cohen et al 2006,2009;Freude et al 2009;Killick et al 2009)PD(Cooper et al 2015;Knight et al 2014)HD(Hsu et al 2003;Jiang et al 2012;Morley et al 2002;Sadagurski et al 2011)およびALS(Boccitto et al 2012)を含む神経変性疾患の動物モデルにおいて保護的であることが示されている。このことは、老化を調節する分子経路を標的とすることが、神経変性疾患の治療に有効な戦略である可能性を強く示唆している。これらの刺激的な観察結果にもかかわらず、遺伝子治療をヒトに適用することは依然として課題である。

別の方法として、老化を調節する化合物を用いて、神経変性疾患の新規治療法を開発することができるかもしれない。長寿に影響を与える遺伝子が多数同定されている(https://genomics.senescence.info/genes/)だけでなく、老化研究では、モデル生物の寿命を延ばす化合物が複数同定されている(http://genomics.senescence.info/drugs/)。本レビューでは、老化を調節することが示されている5つの化合物(メトホルミン、レスベラトロール、ラパマイシン、N-アセチル-l-システイン、クルクミン)の効果を、4つの神経変性疾患(アルツハイマー病、PD、HD、ALS)で検討した。私たちは、神経変性疾患モデルにおいて、寿命を延ばす化合物が神経保護効果を発揮することを発見した(図1)。

図1  寿命を延ばす化合物は神経変性疾患の保護効果が期待できる

モデル生物で寿命を延ばすことが示されている5つの化合物(メトホルミン、レスベラトロール、ラパマイシン、N-アセチルシステイン、クルクミン)は、いずれも4つの異なる神経変性疾患(アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症)において有益な効果を示すことが示されている。

2. メトホルミン

メトホルミンは、加齢に伴う疾患を予防する有望な治療薬である。メトホルミンは、2型糖尿病(2型糖尿病)の治療に一般的に使用されており、レトロスペクティブ研究では、2型糖尿病患者のメトホルミン治療により、心血管疾患(Campbell et al 2017)癌(Gandini et al 2014;Wu et al 2014)神経変性疾患(Cheng et al 2014;Ng et al 2014)などの年齢関連疾患の発症率の低下がもたらされたことが明らかになった。2型糖尿病患者において、メトホルミンは、肝臓でのグルコース産生の低下を引き起こし、さらに末梢組織でのインスリン感受性の上昇を引き起こす(Giannarelli et al 2003)。メトホルミンは経口的に送達され、肝臓、腎臓、筋肉、および脳に全身に分散する(Gormsen et al 2016; Kulkarni et al 2018; Labuzek et al 2010)ことから、その広範な生理学的効果を説明することができる。メトホルミンの特異的な分子相互作用はまだ不明である。しかしながら、メトホルミンは、高度に保存されたエネルギー感知AMP活性化プロテインキナーゼ(AMPK)経路の活性化を導く(Fullerton et al 2013;Zhou et al 2001)。メトホルミンはまた、独立してmTORC1を活性化し、これはリソソーム経路を介してAMPKの活性化を引き起こす(Kalender et al 2010;Zhang et al 2016)。AMPK経路の活性化は、脂質代謝を増加させ、ミトコンドリアのバイオジェネシスを増加させ、オートファジーを増加させ、細胞周期の進行を遅延させ、タンパク質産生を減少させることにより、エネルギーの不均衡を修正する(Hardie et al 2012)。AMPK経路はまた、炎症を調節し、c-Jun N末端キナーゼ(JNK)経路を阻害する(Chen et al 2019;Hu et al 2016)。したがって、メトホルミン治療は、老化に関連する複数の経路を調節する。

2.1. メトホルミンの寿命に対する効果
メトホルミンは、様々なモデル生物において寿命に対する影響が混在しているが(表1)マウスモデルでは実験的に健康寿命を改善し、2型糖尿病を持つヒトでは加齢に関連する疾患の減少と関連している。メトホルミンは、最初に線虫で寿命を延ばすことが示された(Onken and Driscoll, 2010)が、興味深いことに、この効果は線虫ではなく細菌の食物源における代謝変化によるものであった(Cabreiro et al 2013)。その後の研究では、ショウジョウバエの寿命に対するメトホルミンの有益な効果を示すことはできなかった(Slack et al 2012)。マウスでは、メトホルミンの寿命の増加は小さいが統計的に有意であることが示された(Martin-Montalvo et al 2013)。しかし、遺伝的に異質なマウスを用いて複数の場所で行われたより大規模な研究では、動物をメトホルミン単独で処置した場合の寿命の統計学的に有意な増加は認められなかった(Strong et al 2016)。それにもかかわらず、メトホルミンは、マウスの寿命に対してより明確に有益な効果を示す(Feng et al 2020;Martin-Montalvo et al 2013)。これは、メトホルミンが老化マウスの心血管機能および認知を改善することを示す先行研究と一致している(Campbell et al 2017;UKPDS、1998)。レトロスペクティブコホート研究では、メトホルミンは2型糖尿病患者の寿命延長と関連していた(Bannister et al 2014;Campbell et al 2017)。これらの有望な結果に基づいて、メトホルミンが健康なヒトの寿命および健康寿命に影響を与えるかどうかを決定するために、大規模な無作為化比較試験が計画されている(Barzilai et al 2016)。

表1. モデル生物における化合物の寿命への影響

化合物 メカニズム C.エレガンス ショウジョウバエ マウス
メトホルミン AMPKをアクティブにしますmTORC1をアクティブにします 増加1 効果なし2 増加3
効果なし4
レスベラトロール SIRT1を
活性化しますAMPK
抗酸化剤
抗炎症剤を活性化します
5〜8を増やす 増加5、9 効果なし10
増加11
(高脂肪食のマウス)
ラパマイシン mTORC1阻害 12を増やす 13を増やす 14-18を増やす
NAC 酸化防止剤 19を増やす 20を増やす 21を増やす(おそらく食事制限によって)
クルクミン 酸化防止剤
抗炎症剤
22を増やす 23−26を増やす 増加27
効果なし28

1. Onken B, er al)。 (2010) PloS one 5(1). 2. 菌の種類とその種類に応じて、菌の種類とその種類に応じた研究を行っている。3. 4.Strong R, er al)。 (2013) Aging Cell 15(5). 5. Wood JG, er al)。 (2004) Nature 430(7000) 4. 6. Viswanathan M, er al)。 (2005) Developmental Cell 9(5). 7. Bass TM, er al)。 (2007) Mechanisms of ageing and development 128(10). 8. Gruber J, er al)。 (2007)Annals of the New York Academy of Sciences 1100. 9. Bauer JH, er al)。 (2004)Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 101(35). 10. ピアソン KJ, 他 (2008)Cell Metab 8(2). 11. Baur JA, er al)。 (2006) Nature 444(7117). 12. Robida-Stubbs S, er al)。 (2012) Cell metabolism 15(5). 13. Bjedov I, er al)。 (2010) Cell Metab 11(1). 14. Harrison DE, er al)。 (2009) Nature 460(7253). 15. 15. Miller RA, er al)。 (2011) J Gerontol A Biol Sci Med Sci 66(2). 16. ウィルキンソンJE、他(2012)Aging Cell 11(4). 17. Fok WC, er al)。 (2014) PLoS One 9(1). 18. Zhang Y, er al)。 (2014) J Gerontol A Biol Sci Med Sci 69(2). 19. Oh S-I, er al)。 (2015) Clinics 70(5). 20. Brack C, er al)。 (1997) Cellular and Molecular Life Sciences CMLS 53(11). 21. Flurkey K, er al)。 (2010) Journals of Gerontology Series A: Biomedical Sciences and Medical Sciences 65(12). 22. Liao VH, er al)。 (2011) Mech Ageing Dev 132(10). 23. Suckow B, er al)。 (2006) International journal of Biomedical science 4. 24. 沈 LR, 他 (2013) Age (Dordr) 35(4). 25. Akinyemi AJ, er al)。 (2018) Metab Brain Dis 33(2). 26. Soh JW, er al)。 (2013) Exp Gerontol 48(2). 27. 木谷和也ほか(2007)バイオジェロントロジー 8(5) 28. 我が国では、このような問題を解決するためには、研究者の努力が必要である。

2.2. メトホルミンとアルツハイマー病

報告された研究の大部分では、メトホルミンはモデル生物およびヒトにおける認知症およびアルツハイマー病に対して保護的である(表2)。メトホルミンによる治療は、細胞培養(Chen et al 2016)C. elegans(AhmadおよびEbert 2017)ショウジョウバエ(Niccoli et al 2016)およびマウス(Chen et al 2019;Farr et al 2019;Ou et al 2018)におけるADモデルにおける表現型の欠損を改善する。表現型発症後のメトホルミン治療は、APP/PS1マウス(Matthes et al 2018)およびSTZ誘発アルツハイマー病げっ歯類モデル(Nassar et al 2018)において行動表現型を改善した。対照的に、メトホルミン治療は、P301S変異ヒトタウマウスモデルにおいて運動障害および行動障害を悪化させた(Barini et al 2016)。メトホルミン治療はまた、ヒトApoE3またはApoE4を発現するマウスADモデルにおいて、タウのリン酸化を増加させた(Zhang et al 2019)。興味深いことに、メトホルミンはApoE3マウスではまだ認知を改善したが、ApoE4マウスでは改善しなかったことから、遺伝的な違いがアルツハイマー病治療におけるメトホルミンの有効性に影響を与える可能性があることが示唆された。もう一つの注意点は、メトホルミンはインスリンによって阻害されるアミロイドβ産生の増加を引き起こす可能性があることである(Chen et al 2009)。2型糖尿病患者では、複数のレトロスペクティブコホート研究において、メトホルミン治療のみで認知症リスクの低下と関連していた(Bohlken et al 2018;Cheng et al 2014;Hsu et al 2011;Orkaby et al 2017;Shi et al 2019)。しかし、2つの研究では、2型糖尿病患者のメトホルミン治療がアルツハイマー病発症リスクの増加と関連していることが明らかになった(Imfeld et al 2012;Kuan et al 2017)。メトホルミンは、JNK経路を阻害して細胞死の抑制を引き起こすことで、アルツハイマー病に対する保護効果があると提案されている(Chen et al 2016)。また、神経細胞におけるグルコース輸送を増加させることで保護される可能性もある(Niccoli et al 2016)。メトホルミンはADモデルにおいて有望な効果を示しているが、なぜ特定のシステムにおいて有害な効果を示すのかについては、より多くの研究が必要である。

表2. アルツハイマー病に対する化合物の効果

化合物 細胞培養 C.エレガンス ショウジョウバエ マウス 人間
メトホルミン 保護1、2 保護3 保護4 保護5-10
有害11
保護12-16
有害17、18
レスベラトロール 保護19-24 保護25 該当なし 保護26-32 保護33、34
効果なし35
ラパマイシン 有害36、37 該当なし 保護38、39 保護40-43
有害44
該当なし
NAC 保護45 該当なし 該当なし 保護46、47 保護48
クルクミン 保護49、50 保護51 保護52 保護53-55 該当なし

1. Chen B, er al)。 (2016) Biomed Res Int 2016. 2. Li L-X, er al)。 (2019) Basic Clin Pharmacol Toxicol 125(5). 3. Ahmad W, er al)。 (2017) Mol Neurobiol 54(7). 4. Niccoli T, er al)。 (2016) Curr Biol 26(17). 5. Farr SA, er al)。 (2019) J Alzheimers Dis 68(4). 6. Ou Z, er al)。 (2018) Brain Behav Immun 69. 7. Nassar SZ, er al)。 (2018) Arch Physiol Biochem. 8. Chen J-L, er al)。 (2019) Experimental neurology 311. 9. Zhang J, er al)。 (2019) FASEB J 33(6). 10. Matthes F, er al)。 (2018) Cell Death Discov 4. 11. Barini E, er al)。 (2016) Mol Neurodegener 11. 12. Shi Q, er al)。 (2019) BMJ Open 9(7). 13. Bohlken J, er al)。 (2018) J Alzheimers Dis 66(2). 14. Orkaby AR, er al)。 (2017) Neurology 89(18). 15. Cheng C, er al)。 (2014) The journals of gerontology. シリーズA、生物科学と医学 69(10)。16. Hsu C-C, er al)。 (2011) J Alzheimers Dis 24(3). 17. Imfeld P, er al)。 (2012) J Am Geriatr Soc 60(5). 18. Kuan Y-C, er al)。 (2017) Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 79(Pt B). 19. Marambaud P, er al)。 (2005) The Journal of biological chemistry 280(45). 20. Vingtdeux V, er al)。 (2010) The Journal of biological chemistry 285(12). 21. Granzotto A, er al)。 (2011) PloS one 6(6). 22. Cristòfol R、他(2012)松果体研究52(3)のジャーナル。23. Feng X, er al)。 (2013) PloS one 8(3). 24. Wang H, er al)。 (2018) Toxicology letters 282. 25. Regitz C, er al)。 (2016) European journal of nutrition 55(2). 26. Kim D, er al)。 (2007) The EMBO journal 26(13). 27. Karuppagounder SS, er al)。 (2009) Neurochemistry international 54(2). 28. ゴンQ-H、他(2010)Journal of Health Science 56(6). 29. Huang T-C, er al)。 (2011) PloS one 6(12). 30. Porquet D, er al)。 (2013) AGE 35(5). 31. Wang G, er al)。 (2016) Oncotarget 7(14). 32. Capiralla H, er al)。 (2012) J Neurochem 120(3). 33. Turner RS, er al)。 (2015) Neurology 85(16) 34. 34. Moussa C, er al)。 (2017) Journal of neuroinflammation 14(1). 35. Zhu CW, er al)。 (2018) Alzheimer’s & dementia (New York, N. Y.) 4. 36. Yu WH, er al)。 (2005) J Cell Biol 171(1). 37. Lafay-Chebassier C, er al)。 (2006) J Neurosci Res 84(6). 38. Berger Z, er al)。 (2006) Hum Mol Genet 15(3). 39. Khurana V, er al)。 (2006) Curr Biol 16(3). 40. Spilman P, er al)。 (2010) PLOS ONE 5(4). 41. Majumder S, er al)。 (2011) PLoS One 6(9). 42. Caccamo A, er al)。 (2010) Journal of Biological Chemistry 285. 43. Van Skike CE, er al)。 (2018) Am J Physiol Heart Circ Physiol 314(4). 44. Zhang S, er al)。 (2010) Biochem Biophys Res Commun 398(3). 45. Tardiolo G, er al)。 (2018) Molecules 23(12). 46. Costa M, er al)。 (2016) Chem Biol Interact 253. 47. Shahidi S, er al)。 (2017) Brain Res Bull 131. 48. Adair JC、他(2001)Neurology 57(8)。49. Qian W, er al)。 (2018) Med Sci Monit 24. 50. Reddy PH, er al)。 (2016) J Investig Med 64(8). 51. Kim BK, er al)。 (2019) Drug Discov Ther 13(4). 52. Caesar I, er al)。 (2012) PLoS One 7(2). 53. Ahmed T, er al)。 (2010) Neuroscience 169(3). 54. Frautschy S, er al)。 (2001) Neurobiology of Aging 55. Garcia-Alloza M, er al)。 (2007) J Neurochem 102(4).

2.3. メトホルミンとパーキンソン病

メトホルミンはPD発症リスクを低下させる可能性がある(表3)。3件のレトロスペクティブコホート研究のうち、2件はメトホルミン治療を受けた2型糖尿病患者がPD発症リスクを低下させたことを示した(Shi et al 2019;Wahlqvist et al 2012)が、他の1件はPD発症リスクの上昇を示した(Kuan et al 2017)。実験的に、メトホルミンは、細胞培養(Dulovic et al 2014;Kang et al 2017)C. elegans(Saewanee et al 2019)ショウジョウバエ(Ng et al 2012)およびマウス(Kang et al 2017;Lu et al 2016)におけるPDモデルにおいて保護的である。メトホルミンは、AMPKの活性化を介してパーキンソン病に対して保護的であるように思われるが、メトホルミンが保護的であるためにドーパミン作動性ニューロンが機能するAMPKを有する必要はない(Bayliss et al 2016)。AMPKの下流のいくつかの標的は、PD症状を遅らせる可能性があるとして同定されており、具体的には、ミクログリアの過剰活性化を阻害し(Lu et al 2016)ミトコンドリアの生合成を刺激するPGC-1α経路の活性化を阻害する(Kang et al 2017)。興味深いことに、メトホルミンはオートファジー誘導を増加させるが(Lu et al 2016)オートファジーはメトホルミンの保護効果には必要ない(Dulovic et al 2014)。

表3. パーキンソン病に対する化合物の効果。

化合物 細胞培養 C.エレガンス ショウジョウバエ マウス 人間
メトホルミン 保護1−4 保護5 保護6 保護1、2、4、7、8 保護9、10
11
レスベラトロール 保護12-15 該当なし 有害16 保護15、17-23 該当なし
ラパマイシン 保護24、25 保護26 保護27 保護24、25、28、29 該当なし
NAC 保護30 該当なし 該当なし 保護31、32 保護30
クルクミン 保護33-36 該当なし 保護37 保護38-45 該当なし

1. Lu M, er al)。 (2016) Int J Neuropsychopharmacol 19(9). 2. Bayliss JA, er al)。 (2016) PloS one 11(7). 3. Dulovic M, er al)。 (2014) Neurobiology of disease 63. 4. Kang H, er al)。 (2017) Oncotarget 8(30). 5. Saewanee N, er al)。 (2019) Neuroscience Research. 6. Ng C-H, er al)。 (2012) J Neurosci 32(41). 7. Adedeji HA, er al)。 (2014) Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 48. 8. Yan Q, er al)。 (2017) Mol Pharmacol 92(6). 9. Wahlqvist ML, er al)。 (2012) Parkinsonism Relat Disord 18(6). 10. Shi Q, er al)。 (2019) BMJ Open 9(7)。11. Kuan Y-C, er al)。 (2017) Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 79(Pt B). 12. Alvira D, er al)。 (2007) Neuroscience 147(3). 13. 呉由他 (2011) Neuro-Signals 19(3) 14. 14. Ferretta A, er al)。 (2014) Biochimica et biophysica acta 1842(7). 15. Wang ZH, er al)。 (2015) Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapotherie 74. 16. Bagatini PB, er al)。 (2011) Invertebrate neuroscience : IN 11(1). 17. Blanchet J, er al)。 (2008) Progress in neuro-psychopharmacology & biological psychiatry 32(5). 18. Jin F, er al)。 (2008) European journal of pharmacology 600(1-3). 19. カーンMM、他(2010)脳研究1328。20. Gaballah HH, er al)。 (2016) 化学生物学的相互作用 251. 21. Zhang LF, er al)。 (2018) Food & function 9(12). 22. 劉Q、他(2019)行動脳研究 367. 23. Xia D, er al)。 (2019) Journal of cellular biochemistry 120(4). 24. Malagelada C, er al)。 (2010) J Neurosci 30(3). 25. Dehay B, er al)。 (2010) J Neurosci 30(37). 26. Tyson T, er al)。 (2017) Sci Rep 7(1). 27. Tain LS, er al)。 (2009) Nat Neurosci 12(9). 28. Masini D, er al)。 (2018) Front Neurol 9. 29. Crews L, er al)。 (2010) PLoS One 5(2). 30. Monti DA, er al)。 (2016) PLoS One 11(6). 31. Rahimmi A, er al)。 (2015) Brain Research Bulletin 113. 32. クラーク・J et al 2010)PloS one 5(8)。33. van der Merwe C, er al)。 (2017) Mol Neurobiol 54(4). 34. Jayaraj RL, er al)。 (2013) J Mol Neurosci 51(3). 35. Qualls Z, er al)。 (2014) Neurotox Res 25(1). 36. Sang Q, er al)。 (2018) Cell Physiol Biochem 51(2)。37. Nguyen TT, er al)。 (2018) Oxid Med Cell Longev 2018. 38. Zbarsky V, er al)。 (2005) Free Radic Res 39(10). 39. Du XX, er al)。 (2012) Neurosci Bull 28(3). 40. Rajeswari A, er al)。 (2008) Inflammopharmacology 16(2). 41. Chiu S, er al)。 (2013) J Complement Integr Med 10. 42. 潘 J. et al 2012)Translational Neurodegeneration 1. 43. Jayaraj RL, er al)。 (2014) Biomed Res Int 2014. 44. アミロイドβbaoui A, er al)。 (2017) Neurosci Lett 660. 45. Sharma N, er al)。 (2018) Inflammopharmacology 26(2).

2.4. メトホルミンとハンチントン病

メトホルミンは、細胞培養(Jin et al 2016)C. elegans(Sanchis et al 2019;Vázquez-Manrique et al 2016)マウス(Arnoux et al 2018;Sanchis et al 2019)およびヒト(Hervás et al 2017)において、一貫してHD表現型の欠損を抑制または遅延させる(表4)。最も有望なことに、メトホルミンで治療された糖尿病性HD患者は、非糖尿病性HD対照と比較して改善された認知機能を示した(Hervás et al 2017)。HD症状のこの遅延は、HD疾患の進行を促進するタンパク質である変異型HTTの翻訳の減少に起因する可能性がある(Arnoux et al 2018; Sanchis et al 2019)。メトホルミンの保護効果はまた、mHTT線条体細胞培養で示されるように、ミトコンドリアの脱分極を防止する能力に起因する可能性がある(Jin et al 2016)。

表4. ハンチントン病に対する化合物の効果

化合物 細胞培養 C.エレガンス ショウジョウバエ マウス 人間
メトホルミン 保護1 保護2、3 該当なし 保護2、4、5 保護6
レスベラトロール 保護7、8 保護7 保護9、10 保護8、11、12 該当なし
ラパマイシン 保護13、14 該当なし 保護15 保護15
効果なし16
該当なし
NAC 該当なし 該当なし 該当なし 保護17、18 該当なし
クルクミン 該当なし 該当なし 保護19 保護20 該当なし

1. Jin J, er al)。 (2016) Neuromolecular Med 18(4). 2. Sanchis A, er al)。 (2019) Exp Mol Med 51(6). 3. Vázquez-Manrique RP、他(2016)Hum Mol Genet 25(6)。4. Arnoux I, er al)。 (2018) Elife 7. 5. Ma TC, er al)。 (2007) Neurosci Lett 411(2). 6. Hervás D, er al)。 (2017) PloS one 12(6). 7. Parker JA, er al)。 (2005) Nature genetics 37(4). 8. Naia L, er al)。 (2017) Molecular neurobiology 54(7). 9. Pallos J, er al)。 (2008) ヒト分子遺伝学 17(23). 10. Maher P, er al)。 (2011) ヒト分子遺伝学 20(2). 11. Ho DJ, er al)。 (2010) Experimental neurology 225(1). 12. Gerhardt E, er al)。 (2011) PloS one 6(12). 13. Ravikumar BD, R.; Rubinsztein, C. (2002) Hum Mol Genet 11. 14. King MA, er al)。 (2008) Mol Pharmacol 73(4). 15. Ravikumar B, er al)。 (2004) Nat Genet 36(6). 16. Fox JH, er al)。 (2010) Mol Neurodegener 5. 17. Sandhir R, er al)。 (2012) Neurodegenerative Diseases 9(3). 18. Wright DJ、他(2015)Translational Psychiatry 5(1)。19. Chongtham A, er al)。 (2016) Sci Rep 6. 20. Hickey MA, er al)。 (2012) Mol Neurodegener 7.

2.5. メトホルミンと筋萎縮性側索硬化症

これまでに報告された限られた数の研究に基づいて、メトホルミンはALSに対して無視できるか、または悪化させる効果を持っている(表5)。特定された単一の実験研究では、SOD1(G93A)オスマウスにメトホルミンを投与しても効果はなかったが、SOD1(G93A)メスマウスにメトホルミンを投与しても、発症年齢の低下と疾患の進行率の増加が認められた(Kaneb et al 2011)。レトロスペクティブコホート研究では、メトホルミン治療は、2型糖尿病患者のALSの進行に影響を及ぼさないことが決定された(Bond et al 2020)。

表5. 筋萎縮性側索硬化症に対する化合物の効果

ALS 細胞培養 C.エレガンス ショウジョウバエ マウス 人間
メトホルミン 該当なし 該当なし 該当なし 有害1 効果なし2
レスベラトロール 保護3 該当なし 該当なし 保護4 該当なし
ラパマイシン 保護5 該当なし 保護6 保護7
いいえ効果8つの
有害9
進行中10
NAC 保護11 該当なし 該当なし 保護12 有害な13
クルクミン 保護14、15 該当なし 該当なし 該当なし 保護16、17

1. Kaneb et al 2011年PloS one 6(9)。2. Bond L, er al)。 (2020) Behavioral Sciences 10(1) 3. 金D et al 2007) The EMBO journal 26(13). 4. Mancuso R, er al)。 (2014) Neurotherapeutics : the journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics 11(2). 5. Caccamo A, er al)。 (2009) J Biol Chem 284(40). 6. Cheng CW, er al)。 (2015) J Neurogenet 29(2-3). 7. Wang IF, er al)。 (2012) Proc Natl Acad Sci U S A 109(37). 8. Staats et al 2013)Mol Neurodegener 8. 9. Zhang X, er al)。 (2011) オートファジー 7(4). 10. Mandrioli J, er al)。 (2018) Medicine (Baltimore) 97(24)。11. Beretta S, er al)。 (2003) Neurobiology of disease 13(3). 12. Andreassen OA, er al)。 (2000) Neuroreport 11(11). 13. Deepmala, er al)。 (2015) Neuroscience & Biobehavioral Reviews 55. 14. Lu J, er al)。 (2012) Brain Res Bull 89(5-6). 15. Dong H, er al)。 (2014) Neuroscience 272. 16. Ahmadi M, er al)。 (2018) Neurotherapeutics 15(2)。17. Chico L, er al)。 (2018) 中枢神経系 Neurol Disord Drug Targets 17(10).

3. レスベラトロール

レスベラトロール(3,5,4′-トリヒドロキシスチルベン)は、紫ブドウ、赤ワイン、その他多くの植物に含まれるポリフェノールである。その潜在的な利点は、赤ワインの消費と心血管疾患のリスクの減少を関連付ける「フレンチパラドックス」(Renaud and de Lorgeril, 1992)によって最初に明らかにされた。レスベラトロールの赤ワイン含有量は、有意な薬理学的効果を提供するには不十分であるが(Vitaglione et al 2005;Walle et al 2004)レスベラトロールは、抗発がん性(JangおよびPezzuto、1999)心保護(Ungvari et al 2007)および神経保護効果(Bastianetto et al 2015)などの多くの利点と関連している。その保護の根底にあるメカニズムは完全には理解されていない。保存されたNAD依存性脱アセチル化酵素サーチュイン-1,SIRT1,およびその無脊椎動物同族体SIR-2は、当初、レスベラトロールによってもたらされる寿命延長効果および保護を媒介すると考えられていた(Howitz et al 2003; Viswanathan et al 2005; Wood et al 2004)。しかし、これらの知見は、サーチュインに依存しない寿命延長が観察され(Bass et al 2007,Zhang et al 2006年)レスベラトロールがSIRT1活性に直接影響を与えなかったことを考慮すると、議論の余地がある(Beher et al 2009,Kaeberlein et al 2005,Pacholec et al 2010)。さらに、レスベラトロールは、SIRT-1に依存する方法と独立した方法の両方でAMP活性化キナーゼ(AMPK)を活性化する(Dasgupta and Milbrandt, 2007; Price et al 2012; Suchankova et al 2009)。SIRT-1がレスベラトロールの保護効果に関与しているかどうかは、まだ確認されていない。 2010b)p53プロアポトーシス因子のアセチル化を介した神経細胞のアポトーシスの減少(Kim et al 2007;Luo et al 2001;Vaziri et al 2001)およびPGC-1α活性化を介したミトコンドリア機能の改善(Naia et al 2017;Price et al 2012)。

3.1. レスベラトロールの寿命に対する効果

レスベラトロールは、最初に酵母で寿命を延ばすことが観察され(Howitz et al 2003)、その後、同じ効果が線虫C. (Bass et al 2007; Gruber et al 2007; Viswanathan et al 2005; Wood et al 2004)、ショウジョウバエ(Bauer et al 2004; Wood et al 2004)、ミツバチ(Rascón et al 2012)でも実証された(表1)。脊椎動物におけるレスベラトロールによる寿命延長は、高カロリーの食事を与えられたマウス(Baur et al 2006)を除き、レスベラトロールはマウスの寿命延長に失敗した(Strong et al 2013)ため、魚類のN. furzeriでのみ観察された(Valenzano et al 2006)。しかし、げっ歯類研究からの証拠は、レスベラトロールが神経細胞の生存能力を増加させ(Albani et al 2009年)加齢関連疾患の発症を遅らせることができることを示唆している(Pearson et al 2008)。レスベラトロールの寿命延長効果の根底にあるメカニズムは主に不明であるが、AMPKの活性化とそれに関連した代謝の変化に依存していることを示した研究もある(Apfeld er al)。 レスベラトロールは単純な動物モデルでは寿命を延ばしたが、なぜこの効果が哺乳類では観察されなかったのかを明らかにするためには、さらなる研究が必要である。

3.2. レスベラトロールとアルツハイマー病

レスベラトロールは多くの研究でアルツハイマー病の病態を改善するが(表2)その作用機序は不明である。レスベラトロールで処置されたアルツハイマー病のげっ歯類および細胞株モデルの両方とも、アミロイド-β凝集の減少および細胞毒性の減少を示した(Capiralla et al 2012;Huang et al 2011;Karuppagounder et al 2009;Marambaud et al 2005;Porquet et al 2013;Vingtdeux et al 2010;Zhao et al 2015)。同様の効果は、C. elegansにおいても観察された(Regitz et al 2016)。さらに、タウの高リン酸化は、酸化損傷の減少したレベルとともに、レスベラトロール処理によって減少することが見出された(Lin et al 2018; Porquet et al 2013; Schweiger et al 2017)。これらの効果は、Nrf2経路を介したヘムオキシゲナーゼ-1(HO-1)およびグルタチオン(GSH)などの抗酸化物質の産生の増加によって媒介されるようである(Chen et al 2005;Huang et al 2011;Kong et al 2019;SharmaおよびGupta 2002)。さらに、SIRT1活性化は、アルツハイマー病障害に対するレスベラトロールの有益な効果の多くを媒介すると考えられており(Cristòfol et al 2012;Porquet et al 2013年)神経細胞のアポトーシスを減少させることを通して作用するかもしれない(Feng et al 2013;Kim et al 2007)。レスベラトロールはまた、AMPK経路を介してアミロイドβクリアランスを促進することができる(Porquet et al 2013;Vingtdeux et al 2010)。さらに、レスベラトロールの処置は、齧歯類モデルにおいて神経炎症を減少させた(Capiralla et al 2012;Gong et al 2010)だけでなく、アルツハイマー病患者を対象として実施された最近の臨床試験においても同様であった(Moussa et al 2017)。しかし、他のヒトの研究では、混合した結果が示されている(Moussa et al 2017;Turner et al 2015;Zhu et al 2018)。これらの知見を合わせると、ADモデルにおけるレスベラトロールの保護効果が示されているが、アルツハイマー病治療に対するレスベラトロールの有効性を決定するためには、さらなるヒト臨床試験が必要となるであろう。

3.3. レスベラトロールとパーキンソン病

レスベラトロールは、6-OHDAラットモデル(Jin et al 2008;Khan et al 2010)およびMPTP処理マウスモデル(Blanchet et al 2008;Liu et al 2019;Wang et al 2015;Xia et al 2019)を含む様々なPD関連げっ歯類モデル(表3)においてPD関連障害を改善する。α-シヌクレイン凝集、ドーパミン損失および酸化ストレスの減少は、レスベラトロール処置後に観察された(Gaballah et al 2016;Khan et al 2010;Zhang et al 2018)神経炎症の減少とともに(Jin et al 2008;Liu et al 2019;Lofrumento et al 2014)。レスベラトロールがパーキンソン病においてその効果を発揮する具体的なメカニズムはまだ不明である。しかしながら、レスベラトロールは、オートファジーの増強(Ferretta et al 2014;Wu et al 2011)アポトーシスの減少(Alvira et al 2007;Xia et al 2019)およびミトコンドリアのバイオジェネシス(Ferretta et al 2014)を介して作用することが示された。これらの改善は、AMPKおよびSIRT1活性化(Ferretta et al 2014;Wu et al 2011)ならびにSIRT1標的PGC-1α(Ferretta et al 2014)を必要とする。これらの研究を組み合わせることで、パーキンソン病におけるレスベラトロールの潜在的な保護的役割が実証されている。

3.4. レスベラトロールとハンチントン病

神経細胞の変性などのHD関連の表現型は、線虫C. elegans(Parker et al 2005)ショウジョウバエ(Maher et al 2011;Pallos et al 2008)および複数のげっ歯類モデル(Ho et al 2010;Naia et al 2017)を含む多くのHD動物モデルにおいて、レスベラトロール処理により減少した(表4)。PDモデルと同様に、HDモデルにおけるレスベラトロール処置は、SIRT1を介して作用して神経細胞の生存率を増加させると考えられている(Ho et al 2010;Naia et al 2017;Parker et al 2005)。さらに、レスベラトロールによるSIRT1の活性化は、PGC-1αの発現を増加させる可能性がある(Hoo et al 2010;Naia et al 2017)。PGC-1αは、ミトコンドリアの生合成および機能に関与しており、その発現の低下は、HDにおけるミトコンドリアの欠陥に寄与する可能性がある(Naia et al 2017)。したがって、PGC-1αは、HDモデルにおけるレスベラトロールの保護効果の一部を媒介する可能性がある。

3.5. レスベラトロールと筋萎縮性側索硬化症
ALSにおけるレスベラトロールの効果に関する研究は乏しい。ALS細胞株およびSOD1マウスモデルにおける最初の報告では、レスベラトロールによる治療後に神経細胞の生存率が増加し、神経変性が減少したことが示された(Kim et al 2007; Mancuso et al 2014)。さらに、SIRT1の活性化およびp53のアセチル化の減少が観察され(Kim et al 2007;Mancuso et al 2014)AMPKの活性化も観察された(Mancuso et al 2014)。これらの知見は、他の神経変性疾患における保護に寄与すると提案されているのと同じメカニズムを介して、レスベラトロールがALSの保護に寄与する可能性があることを示している(表5)。

4. ラパマイシン

シロリムスとしても知られるラパマイシンは、進化的に保存されたラパマイシン標的(TOR)の阻害剤である。それは、ストレプトミセス・ハイグロスコピックス(Streptomyces hygroscopicus)によって産生される抗真菌代謝物である(Li et al 2014b)。ラパマイシンは、TORとFKBP12との間の分子相互作用における「リンチピン」として作用し、TORがその下流の標的をリン酸化することを阻害することによってTOR活性を阻害する(Choi et al 1996; Stan et al 1994; Stanfel et al 2009)。TORは、ラパマイシン複合体1および2の標的(TORC1およびTORC2)において活性であり、これらは共に細胞代謝および成長の重要な調節因子として作用する(Stanfel et al 2009)。ラパマイシンの短期投与の利点は、TORC1の阻害によるものと考えられており(Stanfel et al 2009)、その結果、タンパク質合成の阻害およびオートファジーの刺激を含むいくつかの変化をもたらす(Kapahi et al 2010; Stanfel et al 2009)。

4.1. 寿命に対するラパマイシンの効果

線虫(Robida-Stubbs et al 2012年)ショウジョウバエ(Bjedov et al 2010年)マウス(Fok et al 2014)において、ラパマイシン治療は寿命を増加させる(Harrison et al 2009,Miller et al 2011,Wilkinson et al 2012,Zhang et al 2014)。(表1)に記載されている。興味深いことに、ラパマイシンは、高齢のヒトにおいて免疫機能を増加させることも報告されており、高齢者集団における免疫産生を改善するために使用され得ることが示唆されている(Mannick et al 2014;Mannick et al 2018)。mTOR活性の増加は、タンパク質合成の遅延およびオートファジーの減少を含む老化の複数のホールマークに関与している(Johnson et al 2013; Kapahi et al 2010; LaplanteおよびSabatini 2012)。ラパマイシンが老化を遅らせると考えられる一つの方法は、TORC1阻害を介したタンパク質合成の低下である(Lamming et al 2013)。TORC1エフェクターであるリボソームS6キナーゼ(S6K)の阻害または欠損は、モデル生物において翻訳開始を減少させることによって長寿を促進することが示されている(Hansen et al 2007; Kapahi et al 2004; Pan et al 2007; Selman et al 2009)。さらに、線虫を用いた研究では、キャップ依存性真核生物の翻訳開始因子4E(eIF4E)の阻害が、TORC1の阻害を介して寿命の延長に重要な役割を果たすことが示されている(Hansence et al 2007;Pan et al 2007;Syntichaki et al 2007)。したがって、ラパマイシン治療は、キャップ依存性翻訳を減少させ、それによってキャップ非依存性翻訳を増加させ、ストレス応答遺伝子の発現を可能にする可能性がある(Bjedov et al 2010)。ラパマイシンはまた、オートファジーを刺激することによって老化を遅らせると考えられている(Lamming et al 2013)。TORC1の阻害は、AMPK活性化ULK1およびATG13のレベルの増加をもたらす(LaplanteおよびSabatini 2009)が、これらは一緒にオートファゴソーム形成を開始し、細胞内に蓄積された物質のクリアランスを可能にする(Ganley et al 2009; Kim et al 2011)。

4.2. ラパマイシンとアルツハイマー病

TORの下流エフェクターの活性化はADモデルで増加し、過剰に活性化されたTORC1がアルツハイマー病脳の病理学に寄与している可能性を示唆している(An et al 2003; Griffin et al 2005; Li et al 2004; Pei et al 2006)。ショウジョウバエのADモデルでは、ラパマイシン治療は、タウ毒性、アポトーシスニューロン、神経変性マーカーのレベルの低下、および生存率の増加をもたらす(Berger et al 2006; Khurana et al 2006)。PDAPPおよび3xTg-ADマウスモデルの両方の研究でも、ラパマイシン治療に応答してアミロイドβおよびタウの毒性が減少し、認知障害が改善されたことが報告されている(Caccamo et al 2010;Majumder et al 2011;Spilman et al 2010)。さらに、hAPP(J20)マウスにおいて、ラパマイシンは、アルツハイマー病においてしばしば決定的に障害される血液脳関門を保護した(Van Skike et al 2018)。しかしながら、ヒトAPPを発現する細胞を用いた研究およびTg2576マウスを用いた研究は、ラパマイシンによるmTORC1の阻害がまた、アミロイドβ毒性を悪化させることを示唆している(Yu et al 2005; Zhang et al 2010c)。これらの知見を合わせると、ラパマイシンがアルツハイマー病の表現型を減衰させることができるかもしれないことが示唆されている(表2)が、なぜ、特定のADモデルにおいて、ラパマイシンがアミロイドβ毒性を増強する可能性があるのかを決定するためには、さらなる研究が必要である。

4.3. ラパマイシンとパーキンソン病

mTOR活性の亢進とオートファジーの低下は、マウスPDモデルやレビー小体型認知症(DLB)患者で認められている(Crews et al 2010)。PDモデルにおけるラパマイシンの効果は、S6KおよびeIF4Eを介した翻訳開始の減少とオートファジーレベルの回復に主に関連しており、両方ともTORC1阻害によって媒介されている(Bove et al 2011)。ラパマイシンによる治療は、ショウジョウバエのPDモデルで見られる神経変性表現型を改善する(表3)。また、TORの下流エフェクターであり、翻訳開始因子eIF4Eの阻害因子である4E-結合タンパク質(4E-BP)がラパマイシンによる保護に必要であることがショウジョウバエで示された(Tain et al 2009)。さらに、ラパマイシンは、ヒトα-シヌクレインを発現するC57BL/6マウス(D-line tgマウス)において、神経細胞におけるα-シヌクレインの蓄積を減少させ、リソソソーム機能を改善し、神経変性を減少させる(Crews et al 2010)。さらに、パーキンソン病毒素で処理したマウスおよびヒトドーパミン作動性神経芽細胞において、ラパマイシンはオートファジーを増強し、ニューロンの死から保護した(Dehay et al 2010; Malagelada et al 2010)。ラパマイシンはまた、マウスモデルにおける記憶障害や抑うつ・不安様行動も改善した(Masini et al 2018年)パーキンソン病の分子マーカーと行動マーカーの両方を救済する能力があることを示している。

4.4. ラパマイシンとハンチントン病

HDにおけるmTORの仮説的役割は、変異型Httの過剰発現がマウス線条体細胞およびHEK293細胞におけるmTORC1活性を増強し、HDマウスの線条体におけるmTORC1活性の増強が早死におよび重度の運動障害をもたらすという観察によって実証されている(Pryor et al 2014)。ラパマイシンは、ショウジョウバエ、N171-82Qマウスモデル、および疾患長ポリグルタミン拡張を有する変異型HD遺伝子のエクソン1を発現する哺乳動物細胞において、変異型Htt凝集体を減少させる(King et al 2008; Ravikumar et al 2004; RavikumarおよびRubinsztein 2002)。HDのショウジョウバエおよびマウスモデルの両方もまた、ラパマイシン処理により運動機能が改善されたことを示している(Ravikumar et al 2004)(表4)。提案されている作用機序には、オートファジーの誘導とタンパク質合成の低下の両方が含まれている(King et al 2008;Ravikumar et al 2004;Ravikumar and Rubinsztein 2002)。しかしながら、他の研究では、ラパマイシンはタンパク質合成を減少させ、運動機能を改善する可能性がある一方で、変異型Httレベルには効果がなく、HDのR6/2マウスモデルでは神経保護効果がない可能性があることが示唆されている(Fox et al 2010)。したがって、ラパマイシンは多くのHDモデルにおいて有望な治療薬として作用したが、マウスモデルにおける運動機能に対するラパマイシンの効果と変異型Httの効果を区別するためにさらなる研究が行われるべきである。

4.5. ラパマイシンと筋萎縮性側索硬化症

ラパマイシンは、ALSのTDP-43ショウジョウバエモデルにおいて、生存率を増加させ、運動障害を抑制する(Cheng et al 2015)(表5)。同様に、ALSのマウスTDP-43モデルにおいても、ラパマイシン治療はまた、神経細胞死を減少させ、異常TDP-43の蓄積を減少させ、運動機能の損失を減少させた(Wang et al 2012)。TDP-43細胞株における研究もまた、ラパマイシンが異常TDP-43を減少させることを報告している(Caccamo et al 2009)。注目すべきことに、ALSのすべてのTDP-43動物モデルにおいて、オートファジーの活性化が、ラパマイシン治療によって見られる治療効果を媒介するという強い証拠が存在する(Caccamo et al 2009;Cheng et al 2015;Wang et al 2012)。対照的に、ALSのSOD1マウスモデルにおいて、ラパマイシンは神経細胞死を減少させず、生存を増加させないことが観察されている(Staats et al 2013;Zhang et al 2011)。重要なことは、SOD1マウスモデルはTDP-43凝集を示さず(Turner et al 2008)TDP-43凝集はほとんどの散発性ALS症例に見られる(Prasad et al 2019)ということであり、SOD1マウスモデルは、大多数のALS症例に見られる病理学を代表するものではないかもしれないことを示唆している(Turner et al 2008)。ラパマイシンは、ALS患者に対する有望な治療法として認識されており、現在、イタリアで行われている臨床試験では、ラパマイシンとリルゾールの併用療法の可能性が検討されている(Mandrioli et al 2018)。

5. N-アセチルシステイン

N-アセチル-L-システイン(NAC)は、チオール、粘膜溶解剤、抗酸化剤である。アセトアミノフェンの毒性の治療薬として最も一般的に知られているNACは、主に抗酸化剤として作用する能力のため、幅広い臨床応用が可能である(Dekhuijzen, 2004)。広く使用されているにもかかわらず、NACがどのように抗酸化剤として作用するのかはまだ不明である。もともと、NACは、そのチオール基を用いて過酸化水素(H2O2)やスーパーオキシド(O2.-)などの酸化物を還元することで、酸化物を捕捉すると考えられてたが、これらの反応の速度定数が低すぎて、これが可能性があるとは考えられないことが示唆されている(Ezerina er al)。 代わりに、NACはシステイン前駆体であることからその抗酸化特性のほとんどを得ており、その結果、重要でユビキタスなチオール系抗酸化物質であるグルタチオン(GSH)の合成が上昇していることが提案されている(Arakawa and Ito, 2007)。GSHは、酵素的および非酵素的な抗酸化システムに寄与するため、多くの毒素からの保護に重要である(Bump and Brown, 1990)。NACはまた、細胞外シグナル関連キナーゼ経路を活性化することにより、アポトーシスから細胞を保護する(Zafarullah er al)。 このように、NACはフリーラジカル消去剤として、またシステイン前駆体として、細胞内のGSH濃度を上昇させ、抗酸化剤として作用する。

5.1. 寿命に対するN-アセチルシステインの効果

NACは、様々なモデル生物において長寿を増加させることが示されている(表1)。C. elegansでは、5mMでのNAC処理は平均寿命を最大30.5%増加させる(Oh et al 2015)が、10mMの濃度を増加させると平均寿命の増加は小さくなる(Yang and Hekimi, 2010)。ショウジョウバエでは、NACは10 mg/mlの濃度で最大26.6 %の平均寿命を有意に増加させる(Brack et al 1997)が、高濃度では毒性があり、寿命の有意な減少をもたらす(Niraula and Kim, 2019)。マウスにおけるNAC処理の効果は、雄では平均寿命を増加させるが、雌では増加させないというように、性依存性である(Flurkey et al 2010)。しかし、NACで処理したマウスは食物摂取量の減少を示し、これもマウスの寿命を増加させることが示されていることに注意することが重要である(Flurkey et al 2010)。したがって、食事制限がNACのマウスの寿命に影響を与えている可能性がある。

5.2. N-アセチルシステインとアルツハイマー病

NACは、p35/Cdk5媒介のシナプス可塑性を刺激し(Hsiao et al 2008)JNK活性を低下させる(Xu et al 2009)ことにより、培養皮質ニューロンにおけるアミロイドβ誘導性アポトーシスから保護する(表2)。NACはまた、グリア細胞およびアストロサイトにおけるGSHの細胞内濃度を増加させることにより、アルツハイマー病の神経炎症性側面からの保護を助けるかもしれない(Tardiolo et al 2018)。アミロイドβ注射およびストレプトゾトシン誘発性げっ歯類ADモデルにおいて、NAC治療は、皮質および海馬のコリン作動系を回復し、酸化ストレスを緩和することにより、アルツハイマー病誘発性認知障害を緩和する(Costa et al 2016;Shahidi et al 2017)(Huang et al 2010;Prakash et al 2015;Tchantchou et al 2005)。アルツハイマー病の治療法としてのNACの臨床試験は、取るに足らない、混合した結果をもたらしている(Deepmala Slattery et al 2015)。最大の対照試験では、患者がNACで治療されたときに、ほぼすべての認知アウトカム指標で好ましい変化が報告されているが、有意な変化はわずかでした(Adair et al 2001年)。NACがアルツハイマー病治療として機能するかどうかを判断するためには、より大きなサンプルサイズの追加試験が必要であろう。

5.3. N-アセチルシステインとパーキンソン病

NACは、パーキンソン病の動物モデルおよびパーキンソン病患者の両方において保護的である(表3)。パーキンソン病は、潜在的にミトコンドリア機能不全および酸化ストレスに起因する、黒質のGSH濃度の低下と関連している(Bavarsad Shahripour et al 2014)。NAC処置は、パーキンソン病をモデル化するためにロテノンで処置されたiPSC由来のドーパミン作動性ニューロンの生存を有意に増加させる(Monti et al 2016)。ロテノン誘発PDマウスモデルのNAC処置は、運動障害およびドーパミン作動性ニューロンの損失に対して保護する(Rahimmi et al 2015)。マウスモデルでは、ドーパミン作動性ニューロンの保護は、NACの抗酸化能力によって媒介されると考えられている。したがって、GSH合成を増加させることは、α-シヌクレイン毒性に対して保護している可能性がある(Clark et al 2010)。予備的なヒト試験では、NAC治療はパーキンソン病の臨床症状の減少およびパーキンソン病で障害されているドーパミントランスポーター結合の増加をもたらした(Monti et al 2016)。

5.4. N-アセチルシステインとハンチントン病

予備的なデータは、NACの投与がHDモデルにおいて保護的であることを示唆しており、その理由は、酸化ストレスおよびミトコンドリア機能不全に対抗する能力にあるためである(Li et al 2010; Sandhir et al 2012; Stack et al 2008)(表4)。NACの慢性投与はHDのR6/1マウスモデルでは保護的である。治療は、HDに関連した運動障害の発症を遅らせ、システインの補充により、HDにおける抑うつ行動の根底にあるグルタミン酸機能障害を改善する(Wright et al 2015)。

5.5. N-アセチルシステインと筋萎縮性側索硬化症

NACは特定のALSモデルでは保護的であるが、ヒトALS患者では有意な効果はない(表5)。変異型SOD1(G93A)を発現するヒト神経芽腫SH-SY5Y細胞では、細胞質およびミトコンドリアの活性酸素産生の増加が観察される(Beretta er al)。 NAC処理は、観察されたミトコンドリア障害を逆転させる(Beretta et al 2003)。さらに、SOD1トランスジェニックマウスのNAC治療は、生存期間を改善し、運動障害の発症を遅らせた(Andreassen et al 2000)。ALSモデルでは有望な結果が得られたにもかかわらず、NACをALSの治療薬として試験した臨床試験はあまり成功していない。ALS患者は、NAC治療による神経細胞の生存および/または疾患の進行に有意な差を示さない(Deepmala Slattery et al 2015)。

6. クルクミン

クルクミンは、ショウガ科に属するスパイスのウコンから抽出されたエキスである。クルクミンは、その抗炎症作用、抗酸化作用、鎮痛作用などから、アジアの漢方薬として一般的に使用されてきた(Hewlings and Kalman, 2017)。そのため、様々な疾患や病態に対する潜在的な治療薬として研究されてきた(Gupta et al 2013)。クルクミンおよびその関連化合物であるテトラヒドロキシクルクミン、デメトキシクルクミンおよびビス-デメトキシクルクミンを含むクルクミノイドもまた、長寿促進化合物として試験されている。クルクミンは、様々なメカニズムを介して作用する;それは、活性酸素種(ROS)のレベルを減少させ(Dai et al 2018;Maugeri et al 2018;Tapia et al 2014年)B細胞、T細胞、およびマクロファージ活性を調節するなどの様々な免疫調節活性を有する(Churchill et al 2000;Yadav et al 2005)。クルクミンはまた、NF-κB炎症性経路の阻害を介して潜在的にプロ炎症性サイトカインを減少させる(Jin et al 2007; Panahi et al 2016)(Singh and Aggarwal、1995)。さらに、クルクミンはまた、DNAメチル化の阻害(Liu et al 2009)およびヒストンアセチル化の増加(Chen et al 2007;Liu et al 2005)などの方法により、遺伝子発現のエピジェネティックな調節に影響を与える。クルクミンの寿命や神経保護効果を調査した研究は有益な効果を示しているが、これらの研究は他の化合物の研究に比べて相対的にまばらであり、さらなる研究が必要であることに注意することが重要である。

6.1. クルクミンの寿命に対する効果

クルクミンは、試験した動物モデルでは一般的に寿命を延ばす(表1)。線虫では、クルクミンは酸化ストレスに対する抵抗力を高めると同時に寿命を延ばす (Liao et al 2011)。合成クルクミン誘導体であるCur2004-8を用いた最近の研究でも、クルクミンよりもさらに大きな範囲で寿命を延ばし、酸化ストレスに対する抵抗力を高めることが明らかになっている。クルクミンはまた、ショウジョウバエの寿命を延長する(Chandrashekara et al 2014;Lee et al 2010;Shen et al 2013;Soh et al 2013;Suckow et al 2006)酸化ストレス、熱ストレス、および照射に対する抵抗力の増加に起因する可能性がある(Chen et al 2018;Lee et al 2010;Seong et al 2015)。クルクミン誘導体のテトラヒドロクルクミンはマウスで試験されており、様々な結果が示されている;ある小規模な研究では、治療を生後13ヶ月で投与した場合の寿命の増加が示されたが、その後の低濃度を用いた大規模な研究では、治療を生後4ヶ月で開始した場合の寿命への影響は示されなかった(Kitani et al 2007;Strong et al 2013)。2つの研究では多くのパラメータ(投与量、介入年齢、マウスの系統、投与部位)が異なっていたため、後者の研究ではなぜ寿命に対する効果が再現できなかったのかは不明である。

6.2. クルクミンとアルツハイマー病

クルクミンは、試験したADモデルにおいて保護される(表2)。クルクミンの処置は、神経芽腫、内皮およびラットPC12培養物において、アミロイドβ誘導毒性から保護し、酸化ストレスを増加させる(Kim et al 2001; Qian et al 2018)。クルクミンはまた、アミロイドβの形成(Ono er al 2004)および代謝(Zhang er al 2010a)に影響を与えるだけでなく、前駆体タンパク質の成熟を減衰させることによってアミロイドβのレベルを低下させることができる(Zhang er al 2010a)。さらに、クルクミンは、アルツハイマー病のもう一つの特徴であるミクログリアとアストロサイトの活性化を減少させる(Liu et al 2016)。アルツハイマー病患者由来の末梢血単核細胞(PBMCs)に対するクルクミン処理は、クルクミノイド処理を行わなかったPBMCsと比較して、アミロイドβレベルの減少を示した(Gagliardi er al)。 最近の研究では、合成クルクミン誘導体Cur2004-8は、アルツハイマー病のC. elegansモデルにおいてアミロイドβ誘導毒性を減少させた(Niraula and Kim, 2019)。ショウジョウバエのADモデルでは、様々なクルクミノイドが眼の形態と運動障害を救済している(Wang er al)。 同様に、げっ歯類では、クルクミンは、アミロイドβレベルおよびプラーク負担を減少させる(Garcia-Alloza et al 2007; Hamaguchi et al 2009; Lim et al 2001; Yang et al 2005)。酸化的損傷は、酸化されたタンパク質の減少によって示されるように、アルツハイマー病の齧歯類モデルのクルクミン処理によって減少する(Lim et al 2001)。クルクミンはまた、アルツハイマー病の齧歯類モデルにおいて、プロ炎症性サイトカインを減少させ、ミクログリアおよびアストロサイトの活性化を減少させる(Begum et al 2008;Liu et al 2016;Sundaram et al 2017)。げっ歯類の認知パフォーマンスは、クルクミンで改善された(Cheng et al 2013;Frautschy et al 2001;Ma et al 2009)。クルクミンおよびクルクミノイドの処置はまた、アルツハイマー病のげっ歯類モデルにおけるシナプスの損失を抑制することが見出された(Ahmed et al 2010;Frautschy et al 2001;Garcia-Alloza et al 2007)。今日までに、アルツハイマー病患者に対するクルクミンの効果を調査した臨床試験はわずか数件で、そのうちの2件は血清アミロイドβレベルの変化や認知能力の改善が見られなかった(Baum et al 2008;Ringman et al 2012)。

6.3. クルクミンとパーキンソン病

クルクミンは、試験したPDモデルでは一般的に保護されている(表3)。酸化ストレスはパーキンソン病と強く関連している。クルクミンは、グルタチオン枯渇ドーパミン細胞株およびヒト神経芽腫細胞株において、脂質酸化を減少させ、マロンジアルデヒド(Rascónら)H2O2および活性酸素のレベルを減少させることにより、酸化ストレスから保護する(Harish et al 2010; van der Merwe et al 2017)。重要なことに、クルクミンの前処理は、おそらくカスパーゼ-3を阻害することによって、ヒト神経芽腫細胞株の細胞生存率を救済し、アポトーシスを減少させた(van der Merwe et al 2017)。クルクミンはまた、アポトーシスを阻害することによって毒性を減少させることが見出された(Qualls et al 2014; Sang et al 2018)。最後に、クルクミンおよびクルクミノイドは、α-シヌクレインのフィブリル化を防止し、α-シヌクレインの凝集を減少させることにより、α-シヌクレインの分解を増加させることができる(Gadad et al 2012;Jiang et al 2013)。パーキンソン病の様々なショウジョウバエモデルにおいて、クルクミンは、運動活性を改善し、酸化ストレスを減少させ、脳内のドーパミン作動性ニューロンを救済した(Nguyen et al 2018; Pandareesh et al 2016; Siddique et al 2014)。パーキンソン病のげっ歯類6-ヒドロキシドパミン(6-OHDA)モデルにおいて、クルクミン処理は、TH +細胞およびドーパミンレベルの損失から保護された(Du et al 2012; Zbarsky et al 2005)。Park7(DJ-1)ノックアウトモデル、銅中毒モデル、および1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(MPTP)モデルなどの他のモデルもまた、クルクミンが神経細胞のアポトーシスから保護し、運動障害を改善することを見出した(アミロイドβbaoui et al 2017; Chiu et al 2013; Pan et al 2012)。げっ歯類PDモデルにおける他の研究では、クルクミンの抗酸化的役割(Khatri and Juvekar, 2016; Wang et al 2017)と抗炎症的役割(Sharma and Nehru, 2018)が支持されている。

6.4. クルクミンとハンチントン病

クルクミンはHDのモデルにおいて有益である(表4)。クルクミンは、HDのショウジョウバエモデルにおいて、ポリQ媒介の光受容体ニューロン変性および運動機能障害から保護する(Chongtham and Agrawal, 2016; Ringman er al)。 HDのCAG140ノックインマウスモデルでは、クルクミンは線条体を保護し、飼育行動を回復させる(Hickey et al 2012)。HDのR6/2マウスモデルでは、クルクミンはまた、線条体を保護し、mHttレベルを低下させ、運動機能を改善する(Elifani et al 2019)。

6.5. クルクミンと筋萎縮性側索硬化症

クルクミンはALSモデルにおいて保護的である(表5)。ALSの運動ニューロン様細胞モデル(TDP-43をトランスフェクトしたNCS-34)を使用して、クルクミンの処置は、より高い発火頻度や活動電位の閾値の低下など、細胞内の異常な興奮性を救済した(Dong et al 2014)。臨床研究では、クルクミンはALS機能評価尺度(ALS-FRS-r)で測定される運動機能の低下を予防した。また、治療群では、酸化ストレスに対処する能力の改善も示された(Chico et al 2018)。最後に、クルクミン治療は、リルゾールのみを服用していた患者と比較して、リルゾールも服用していた患者の生存率を有意に改善した(Ahmadi et al 2018)。しかし、ALSFRS-Rスコアや筋力などの他の機能的測定値は群間で差がなかった(Ahmadi et al 2018)。

7. 議論の内容

メトホルミン、レスベラトロール、ラパマイシン、NAC、およびクルクミンはすべて線虫で寿命を延ばし、メトホルミンを除くすべての化合物はショウジョウバエでも寿命を延ばしている(表1)。マウスでは、マウスの寿命に対するこれらの化合物の効果は、マウスの寿命に対して最も再現性の高い有益な効果を有するラパマイシンを除いて、より複雑である。メトホルミンとクルクミンの両方がマウスの寿命を延長することが示されているが、他の研究ではこの知見を再現することができなかった。NACの場合は、食事の消費量を減らすことで食事制限につながることで間接的に作用している可能性がある。レスベラトロールは、高脂肪食を維持したマウスでしか寿命を延ばすことが示されていない。マウスの寿命に対するこれらの化合物の効果を調べた結果はまちまちであるが、少なくとも1つの研究で各化合物で有意な寿命の増加が観察されたという事実は、これらの化合物すべてが哺乳類の寿命を増加させることができることを示しているが、場合によっては特定の実験条件(用量、環境、系統、食事など)でしか寿命を増加させることができないことを示している。ある実験ではこれらの化合物が寿命を延ばすが、別の実験では延ばさない正確な理由を明らかにするためには、追加の研究が必要であるが、これらの研究はマウスを用いて行うには時間とコストがかかる。現在のところ、これらの化合物が健康なヒトの寿命に影響を与えるかどうかは不明である。

長寿への影響と同様に、神経変性疾患のモデル生物におけるこれらの寿命延長化合物の影響は、単純なモデル生物よりも哺乳類の方が複雑である。メトホルミン、レスベラトロール、ラパマイシン、NAC、およびクルクミンはすべて、神経変性疾患の細胞、C. elegansおよびショウジョウバエモデルにおいて欠損を改善することが示されている(表2,表3,表4,表5)。多くの研究ではげっ歯類、場合によってはヒトにおけるこれらの化合物の有益な効果が支持されているが、他の研究では有益性が示されていない。化合物が有益性を示さない場合、その理由はしばしば不明である。実験条件の1つまたは複数の違いが、矛盾した結果を説明できる可能性がある。しかし、さらなる実験を行わない限り、どのような要因が異なる結果の原因になっているのかを判断することは困難である。実験が他の人によって観察された有益な効果を再現しない場合、それは単に、化合物と複雑な生物が関与している場合に発生する可能性のあるいくつかの理由(例えば、化合物の誤った投与量、化合物が標的組織に到達しない、化合物の送達が誤った時点で開始された、実験者のエラーなど)のうちの1つのために実験が失敗したということが考えられる。同時に、中立的または否定的な研究が発表されず、報告にバイアスがかかる可能性もある。

異なる結果が得られることがある理由をよりよく理解するためには、寿命延長化合物が保護を提供する正確なメカニズムを解明することが重要であろう。重要な問題の一つは、これらの化合物の神経保護効果と老化への影響がどのように関連しているかを明らかにすることである。我々は、加齢が神経変性を助長し、これらの化合物が老化を遅らせることで神経保護効果を発揮するという単純な関係を仮定しているが、これらの化合物が加齢と神経変性に独立して影響を与えている可能性もある。また、神経変性は老化の一部であり、これらの化合物が老化に与える影響は、必然的に神経変性にも影響を与えるという可能性もある。

ここで紹介した寿命延長化合物は、いずれも複数の異なる神経変性疾患に有効であることから、加齢を標的とすることで、複数の疾患を同時に遅らせたり、予防したりすることが可能である可能性を示唆している。個々の病気を研究するのではなく、病気の原因として加齢をターゲットにするという考え方は、成長を続けるゲロサイエンスの分野で注目されている(Kennedy er al)。 ここで取り上げた神経変性疾患と同様に、加齢は心血管疾患や多くの形態の癌を含む多くの疾患の主な危険因子である。ゲロサイエンスの目標は、老化プロセスに関する洞察を得て、その知識を用いて、正常な老化の間に起こる変化を遅らせたり、予防したりすることである。老化プロセスに介入することで、単一の治療法が、老化が疾患発症に寄与している幅広い疾患に有益な効果をもたらす可能性がある。

8. 結論

今回のレビューでは、寿命を増加させる5種類の化合物が、4種類の神経変性疾患において保護効果を発揮することを示した。このことは、寿命を延ばす化合物が、これらの壊滅的な疾患に対して新規の治療戦略を提供する可能性を示唆している。そのためには、これらの化合物が神経保護効果を示す研究もあれば、そうでない研究もあるのはなぜなのか、また、なぜ有益な効果がほとんどの場合、ヒトに翻訳されていないのかを明らかにすることが重要である。ここで検討した化合物に加えて、長寿を延長することが示されている化合物は数多くあり、その多くは神経変性疾患のモデルにおいても保護効果があることが示されている。これらの化合物を細胞培養や神経変性疾患の無脊椎動物モデルでスクリーニングすれば、哺乳類でのさらなる研究のために、寿命延長化合物の優先順位を迅速かつ費用対効果の高い方法で決定することが可能になるだろう。

この記事が役に立ったら「いいね」をお願いします。
いいね記事一覧はこちら

備考:機械翻訳に伴う誤訳・文章省略があります。
下線、太字強調、改行、注釈や画像の挿入、代替リンク共有などの編集を行っています。
使用翻訳ソフト:DeepL,ChatGPT /文字起こしソフト:Otter 
alzhacker.com をフォロー