www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3498395/
Mayo Clin Proc.2012 Apr; 87(4):314-319.
doi: 10.1016/j.mayocp.2011.11.018
pmcid: pmc3498395
PMID:22469343
概要
臨床科学は、いくつかの暗黙的・明示的な概念、前提、信念に基づいている。現在の臨床医学の言説は、機械論的，決定論的，還元論的な世界観に支配されており、複雑系科学 の概念を取り入れることで得られるものは多い。本稿では、臨床医学で用いられるモデルや枠組みの変遷を説明し、健康と疾病における人体を概念化するための複雑系科学の適用を概説し、重症敗血症を例として、複雑系科学が臨床症状の理解にどのように光を当てているかを簡単に探るという3つの目的を達成しようとするものである。
医学における力学的モデルの起源
現在の医学の考え方や概念は、16世紀にヨーロッパで始まった広義の合理主義に端を発していると言われている1。ルネ・デカルト (René Descartes, 1596-1650)は、身体は物理学や数学の原理に従って機械的に説明されるのに対し、心は意志的、合理的、あるいは自意識的な行動に限定されるとする二元論を唱え、大きな影響を与えた(2)。したがって、世界は時計仕掛けのメカニズムで動いていると考えられ、ある現象や物体の存在は、その構成要素を特定し、個別に調査することで説明でき、それらを組み立てることで全体が再現されるという還元主義的なアプローチが必要とされた。よく引き合いに出される例として、機械式時計の機能を理解するためには、部品をひとつひとつに分離し、その機能を調べればよいということがある。このような機械論的な科学思想を発展させたのは、アイザック・ニュートン卿、特に1687年に出版された『プリンキピア・マティカ』や運動、光学、重力の理論であった。ニュートンは、運動、重力、質量の法則に従った決定論的で予測可能な「時計仕掛けの宇宙」を提唱し、この宇宙観をさらに発展させた。
ニュートン力学系の他の特徴として、直線性、階層性を挙げる研究者もいる3。3直線性とは、システムからの出力が入力に比例する比例性と、個々の構成要素の入出力関係を分解して異なる入力の複合作用の効果を予測できる重ね合わせの2つの特徴を示す。線形性はシステムにある程度の予測可能性を与えるため、概念的には決定論と密接な関係がある。階層性とは、中央の制御機構や動力源があり、そこから制御やエネルギーがシステムの他の部分に一貫して流れている機械装置で見られる比較的安定した状況を指す。3例えば、電池から部品への電力の流れが挙げられる。
18世紀、フランスの哲学者ジュリアン・オフレイ・ド・ラ・メトリが、人間を機械と見立て、フリッツ・カーンが人体を「人間機械」と表現したことが好例となり、機械論的パラダイムは自然科学にも拡大された5。6
機械論的な生物医学モデルは、ますます洗練された形で、健康科学に影響を与え続けている。生物学を機械式時計になぞらえようとした以前の試みとは対照的に、その比喩は電子工学、情報技術、コンピューターに近くなってきた。成人期における胎児の影響を表す生物学的プログラミングや、アポトーシスの場合のプログラムされた細胞死などの用語は、この傾向を示している。しかし、これらの考え方は、本質的に「機械としての身体」というパラダイムの変形であり、したがって、ニュートン的機械論的思考と還元主義的アプローチの原則を暗黙のうちに受け入れていることになる。後者は、科学的探究や医学研究に対する私たちのアプローチを徐々に支配するようになり、医学の進歩は、病気の遺伝子マーカーや分子マーカーの特定や分子レベルの介入 (例えば、特定の細胞受容体に作用する薬物や個別化医療の出現）にますます焦点を合わせるようになってきた。還元主義はまた、特定の器官系 (例：心臓専門医、神経専門医）や器官系の特定の側面 (例：心臓電気生理学者）について専門知識を持つチームや個人の「超専門化」にも寄与してきたと思われる。線形性は、ある程度の予測可能性（すなわち、既知の入力は繰り返し同様の効果を生むはずである）をもたらし、原因から結果への経路が既知で予測可能であることを仮定している。これは臨床医学でよく使われ、ほとんど直感的に理解できる原則である。医薬品開発における原則がその端的な例である。動物実験や、ヒトの臨床試験におけるさまざまな段階（第1相から第3相）は、それぞれの段階が次の段階の高度な予測因子であるという前提のもとに行われている。したがって、動物における毒性および代謝の特徴は、ヒトにおける薬効を予測するために仮定され、今度は健康なヒトにおける効果が、標的疾患を持つ人に対する効果を予測するために使用される。臓器系の階層的な見方は、現代医学ではあまり目にしない特徴である。科学者は、臨床的状況に応じて異なる身体系の相対的な重要性を容易に認めているからだ。
複雑系科学の原点
複雑系科学の起源は、1920年代にVon Bertalanffyによって開発されたシステム理論に遡ることができる。システム理論には、決定論、システム内の安定した階層、直線性の暗黙の受容など、機械論的思考の特徴がある7,8。システム理論では、「全体」の特性は、その個々の構成部分の特性を分解して探求するだけでは予測できないとしている。例えば、シロアリの複雑なコロニー構造は、シロアリ同士の相互作用の結果として存在している。このような相互作用は、いくつかの単純なルールによって支配されており、観察可能な結果（シロアリのコロニー）は、単にその部分の総和を超えたものである。宇宙のシステムの中で、生物系をはじめとする自然系は、もう一つの特徴として「開放系」であることが挙げられる。これらのシステムは、環境から影響を受け、環境と相互作用し、物質とエネルギーを交換しなければ、その存在を維持することができない。例えば、人体は、酸素、食物、熱、光に依存して生きている開放系と見なすことができる。これらの構成要素はすべて環境から入手しなければならず、身体と相互作用し、身体はそれらに適応して、成長などの創発的な特性を示す。一方、自動車のような物質系は、外部からの影響や適応能力が少なく、より「閉じた」システムである。
システム理論と密接な関係にあるのがサイバネティクスであり、システムの自律性と見かけ上の安定性は、正と負のフィードバックループを介した事象の循環的結合から説明される。したがって、システムの摂動をもたらす外部環境からの影響は、負のフィードバックループによって補償され、システムは「好ましい」状態を維持し、あるいは影響に適応していく。6したがって、環境温度が上昇すると、冷血動物は熱産生を抑えるように行動を変化させる。このフィードバックループを持つオープンシステムという考え方は、地球の生態系 (例：ガイア仮説）や人口の健康状態を説明するために拡張されてきた。9
複雑系科学は20世紀に登場し、システム理論とサイバネティクスを統合した新しいパラダイムを提唱している。複雑系科学には、機械論的アプローチと異なる、適応、階層の欠如、自己組織化、創発といういくつかの重要な概念がある。10,11適応は、システムがその構造を修正し（すなわち自己組織化）、環境からの力または影響に対処することを可能にする。これらのシステムは受動的ではなく、再編成のプロセスによって適応するため、複雑適応系 (CAS）と呼ばれ、「常に完全に予測可能ではない方法で行動する自由を持つ個々のエージェントの集合であり、その行動は、あるエージェントの行動が他のエージェントの状況を変えるように相互に関連している」と定義されている10。自己組織化と適応の結果として、システムは新しい特性（すなわち創発）を生み出すことができる。また、複雑適応系は、階層的な制御様式ではなく、複数のレベルの「異種」相互関係を示し、サブシステム間の非線形関係を示す。また、複雑適応系は、階層的な制御様式ではなく、複数のレベルの「異種」相互関係を示し、サブシステム間の非線形な関係を示す。
複雑な適応システムとしての人体
私は、人体を複雑適応系、すなわち、密接に結びついたいくつかの器官系やサブシステムが埋め込まれたシステムとして捉えることを提案する。これらの器官系は、様々な経路を通じて相互に作用している。化学的相互作用 (例：末梢組織での乳酸生成と肝臓での代謝）、組織面を介した化学物質の拡散 (例：横隔膜下膿瘍から放出された炎症性サイトカインが交感神経性肺水腫を引き起こす）。神経接続 (例：自律神経）、ホルモン (例：異化作用のあるコルチゾン）、免疫経路 (例：抗体）、サイトカイン経路（腫瘍壊死因子[TNF]、インターロイキン）など、いくつか挙げることができる。サブシステムは、安定した階層的構造を持たず、その代わりに、複数のレベルの異階層的相互関係や相互作用を持っている。8その制御や影響の経路は、複数の主体 (例えば、脳から発生する神経、血管系を流れる血液、サイトカインを分泌する免疫細胞、ホルモンを分泌する内分泌器官など）から流れ、それらの相対的重要度は時間と共に変化し、すなわち影響の階層的経路は常に進化している。例えば、恐怖反応があるときは、泌尿器系よりも、循環器系、筋骨格系、神経系が優位に立つだろう。泌尿器系が完全に不活性化されているわけではないが、尿量の減少は反応にとって相対的に重要度が低い。相互作用する物質を結びつける局所的なフィードバックループが数多く存在する。自律神経系を介した心拍と血圧の上昇は、血圧の上昇を感知する圧受容器によって減衰される。体内のプロセスは生理的な状態でも非線形な関係を示す (例えば、心拍変動は非線形性のダイナミクスを示す）。12これらの特性は、比例と重ね合わせの原則、すなわち力学系の直線性を破るものである。また、サブシステム（この例では器官系）は、境界が不明瞭であいまいであり、互いに重なりあっている。例えば、免疫系は体液を介して、神経系は末梢神経を介して、それぞれほぼ全身に行き渡る。
複雑適応系と疾患状態
創発は複雑適応系の重要な特徴であり、以前には存在しなかった性質が生じることを意味する13。サブシステムや環境との相互作用により、自己組織化や適応が起こるため、そのような性質が生じる。病態の臨床的特徴は、人体（すなわち複雑適応系）の創発的特性として概念化することができる。複数のサブシステムが同時に、その人間に固有の組み合わせで相互作用しているため、症状もまた固有であり、これが「類似した」疾患過程での症状の微妙な違いを説明する。したがって、ある人は心筋梗塞で発汗や吐き気などの自律神経症状を示し、別の人は心筋梗塞の領域が似ていても自律神経症状をほとんど示さないことがある。個別化治療は、このような点を考慮し、治療効果を決定する多くの変数のひとつに過ぎない患者の遺伝的体質のみを特定することに限定されるべきではない。
敗血症性ショック：緊急事態の一例
ここでは、敗血症性ショックの病態を例に、複雑適応系の持つ緊急の特性としての病態を説明する。集中治療室という環境は、おそらく複雑系科学を暗黙のうちに評価している一つの場であることに留意することが重要である。
敗血症性ショックは、十分な輸液による蘇生にもかかわらず動脈低血圧が持続する急性循環不全の状態、または他の原因では説明できない乳酸値4mg/dL（mmol/Lに換算するには0.111倍）以上で発現する組織低灌流状態と定義される14。14その病態は非常に複雑で、全身のほぼすべての臓器系が影響を受ける。15-17敗血症性ショックは、通常は無菌状態の組織に病原性微生物が侵入することから始まる。細菌性病原体の毒性は、展開する事象において重要な役割を担っている。この病原性は、宿主防御の回避 (例えば、オプソニン化およびそれによる貪食を避けるためのカプセル化、認識を防ぐための表面抗原変異、細胞内生存および複製、免疫細胞のアポトーシス誘導）、細胞接着性の増大 (例えば、コラーゲン線維に接着するためのアドヘシン生成）、および細菌産物を特定の輸送系を介して細胞外マトリックスまたは細胞内へ送達するなどのメカニズムによって増強される。
細胞およびサブセルレベルでは、受容体 (例えば、血小板活性化因子受容体、白血球-内皮細胞接着分子、キニン受容体）が様々な強さで発現している。18このような表面タンパク質の発現パターンは、感染症や敗血症の際に異なる活性化を示す遺伝子のネットワークによって、ほぼ決定されている。19
敗血症性ショック時の宿主による相互に関連したダイナミックな反応は、複雑系科学の観点からうまく説明できるだろう。そして、敗血症性ショックは、境界があいまいな多くのサブシステムにおいて、フィードバックループを伴う非線形相互作用が複雑に絡み合った複雑適応系（この例では、人体）の創発的性質と見なすことができるだろう。
自然免疫系は、境界があいまいなシステムの一例である。パターン認識受容体を介して侵入してきた病原体を認識した後、細胞内シグナル伝達（すなわちシグナル伝達）、そしてメディエーター（すなわちサイトカインとキニン）の合成と全身循環への放出という一連のイベントが起こる。局所感染に対抗するために放出されたサイトカイン（インターロイキン、TNF）、キニン（ブラジキニンなど）、その他のメディエーターは、心筋収縮力の低下、内皮障害の誘発など他の器官系に広く作用し、これが外因性凝固カスケード、微小血栓形成、播種性血管内凝固（つまり凝固サブシステム）の引き金となる。20,21その他の重要なイベントとして、成人呼吸窮迫症候群と急性腎臓障害がある。22,23
いくつかの臓器機能障害には、強い結合作用があることを示す証拠がある。例えば、敗血症で見られる心腎症候群は、心筋と腎臓の機能の間の「臓器間クロストーク」を示している。16相互作用の経路としては、心筋機能に悪影響を及ぼす腎低灌流による体液過多、心筋のTNF-αやインターロイキン1のメッセンジャーRNAレベルの上昇につながる腎虚血性障害、白血球による浸潤とその活性化、それに続く心筋炎症、心筋炎症と損傷を悪化させるサイトカインの腎臓でのクリアランス低下、などが挙げられる。16,17これらの相互作用の中には、フィードバックループを引き起こし、循環的に影響を及ぼすものがある。例えば、虚血性急性腎障害から放出されるTNFは心筋のアポトーシスを誘発し、その結果生じる低血圧は乳酸アシドーシスを促進し、さらに心筋を落ち込ませる。17副交感神経系とサイトカイン経路の間にもフィードバックループの関係が示されている。迷走神経刺激は、網状内皮系の単核食細胞上のニコチン受容体に結合するアセチルコリンを介して炎症性TNF-αの産生を減らし、その結果としてTNF-αは心拍変動に影響を与える。24
臨床的意義
複雑適応系は複数のサブシステムを持ち、それらが相互に作用し、変化する状況に適応し（すなわち共進化）、大きなシステム（すなわちこの例では身体）に新たな特性を出現させるものである。複雑適応系の特徴として、非線形ダイナミクスが挙げられる。敗血症性ショックはこの特徴を示しており、臨床医は軽微な障害 (例えば、ストレス性潰瘍からの軽微な胃出血）が患者にとって破滅的な結果をもたらすことをよく認識している。つまり、システムは初期状態に非常に敏感であり、初期状態のわずかな違いが、”パーフェクトストーム “を思わせる状況下での破滅的な結果を含む、大きく異なる結果をもたらすことがあるのだ。このような動的な状況では、長期的な予測はほぼ不可能である。この困難さから、臨床医が疾患を定義し、診断に合わせてデータを挿入するのとは対照的に、「データ自身が、臨床状態を表す生理状態空間の密な領域を定義する」ことが試みられ、重症患者の病態を記述するための新しいアプローチが生み出されている25。25バイオインフォマティクスとコンピューティングの進歩により、このアプローチはさらに進化を遂げている。25 バイオインフォマティクスとコンピュータの進歩により、このアプローチはさらに進化を遂げ、さまざまな生理的パラメータのリアルタイムデータを観察することで、専門の臨床医では説明できない生理的状態のクラスタが明らかになり始めている。26より高度なレベルでは、臓器システムの機能障害から、外部からの刺激に対するシステムの固有の感受性と、サブシステムの相互関連性が示される。例えば、非重症成人患者における急性腎障害のオッズは、2つ以上の合併症がある場合、ない場合に比べて有意に高く (P<.001;オッズ比3.5)、敗血症の予後判定システムは、2つ以上の器官系が関与すると予後が悪くなると示唆している。27,28
複雑適応系（多数のサブシステムを持つ）を変えるための介入は、多面的であり、異なるサブシステムに作用すべきである。このような複数の介入を行うための閾値は、従来の基準よりも低いものでなければならない。敗血症性ショックでは、組織灌流を改善することを目的とした初期段階での複数の介入からなる早期目標指向型治療によって証明されるように、「低閾値での複数の介入アプローチ」がますます使用されるようになってきている。このプロトコルは、中心静脈酸素飽和度 (ScvO2)を測定できる中心静脈カテーテル、中心静脈圧を8～12mmHgにするための積極的な輸液、平均動脈圧を65mmHg以上に保つための血管拡張剤、ScvO2が70%未満の場合にヘマトクリット値を30%にする赤血球輸血、早期抗菌治療などが含まれている。早期の目標管理型治療は、標準治療と比較して死亡率を低下させた。29エビデンスの2つ目の糸は、ショック時に敗血症ケアバンドルを使用することを推奨するものであった。敗血症の管理に革命をもたらしたと思われるこれらのバンドルの使用は、いくつかの選択されたエビデンスに基づく介入を一緒に実施することで、介入を個別に実施した場合よりも良い結果をもたらすという仮説に基づくものである30,31。30,31バンドルには、早期の広域抗生物質投与、早期の目標指向型治療によるScvO2 70%以上の達成、迅速な乳酸クリアランス、コルチコステロイド投与、厳格な血糖コントロール、低輸送量人工呼吸戦略、遺伝子組み換え活性化プロテインCの投与が含まれる。
複雑適応系の動的な性質から、介入と是正処置はシステムの変化に基づいて行われることが必要である。したがって、特定のカットオフ値とは対照的に、機能障害の傾向に基づいて介入することがより効果的であるはずだ。この仮説は、急性腎不全における予後判定と腎代替のためのAcute Kidney Injury Network基準の現在の推奨事項と共鳴するところがある。この基準では、48時間以内の増加率に基づいて、血清クレアチニンが0.3mg/dL（μmol/Lへの変換は88.4倍）より増加（絶対カットオフ値）と50%（ベースラインの1.5倍）以上の血清クレアチニン増加のパーセンテージを示している。32生理学的機能障害のリアルタイムモニタリング（酸素飽和度、pH、心拍数など）、強力なコンピューティング、複雑な数学的手法（変動解析など）が利用可能になったため、ショック管理に対するこのアプローチは、重症患者においてますます論議されている。このアプローチにより、データから臨床状態を表す生理的状態を定義することができる。25これは、疾病の定義、病因、病態、臨床的特徴に基づく臨床医学の教育の根幹を揺るがすものであろう。
バイオインフォマティクスの発展により、ゲノミクス、プロテオミクス、メタボロミクス、イミュノミクスをはじめとする「-onomi複雑系科学」領域が急速に拡大しつつある。これらの分野は、大量の化合物（プロテオミクスの場合はタンパク質、メタボロミクスの場合は代謝物など）を測定し、疾患や健康状態との関連でパターンを分析するという原則に基づいている。現在、各分野はコンパートメント的に活動しているが、敗血症のように、ゲノム（特定の遺伝子発現に対する感受性）、免疫原性タンパク質、サイトカイン、代謝物が関与する病態との関連で、力を合わせることが必要である。重要なのは、パラメータの絶対値よりもむしろその変動を観察し、相互作用するサブシステム (例えば、プロテオミクス、メタボロミクス）から出現するパターンを見ることである。敗血症のアプローチと同様に、動的な生理学的・解剖学的状態空間において、データの変動指標そのものが病態を定義するようになるべきである。正確に定義された疾患は、データから臨床的なスペクトルや状態を表すパターンが現れるにつれて、あまり重要ではなくなっていくだろう。そして、臨床医は、これらのパターンが通る道を修正するために、多角的な方法で介入することになる。このような議論は、間違いなく、病気とは何か、病気を予防・治療し健康を増進するための介入方法についての新しい概念形成につながるだろう。
結論
この論文では、身体を複雑適応系としてとらえ、病態を生物学的システムの創発的特性として捉えている。敗血症性ショックを例にとると、複数の早期介入 (例：敗血症治療バンドル）、転帰と介入を予測するための変動性解析の使用など、この疾患に対する推奨治療において複雑適応系の一定の特性が観察、実践されていることがわかる。他の、より「安定した」疾患状態 (例えば、合併症のない本態性高血圧や糖尿病）において複雑適応系を用いることの意味については、今後検討する必要がある。