Cognitive deficits in people who have recovered from COVID-19 relative to controls: An N=84,285 online study

www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.10.20.20215863v1.full-text

要旨

症例研究では、重症化したCOVID-19患者の神経学的問題が明らかになっている。しかし、感染後の認知障害の性質やより広範な有病率、または重症度の全範囲にわたる認知障害に関する情報はほとんどない。我々は、COVID-19感染が疑われ、生物学的に確認されたCOVID-19感染に関する質問票に記入した84,285人のGreat British Intelligence Test参加者の認知テストデータを分析した。症状を報告しなくなった人を含め、回復した人は、年齢、性別、教育レベル、所得、人種・民族、既往症のある医療障害をコントロールした場合、有意な認知障害を示した。これらは、入院していた人だけでなく、呼吸困難を報告していない軽度だが生物学的に確認された症例でも実質的な効果の大きさを示した。パフォーマンスのより詳細な分析は、COVID-19が人間の認知に多系統の影響を与えるという仮説を支持している。

意義説明 COVID-19が急性症状を超えた長期的な健康状態の変化を引き起こす可能性があるという証拠があり、「ロングコービッド」と呼ばれている。BBC2 Horizonと共同で収集した数万件のデータセットからの詳細な認知評価と質問票データの我々の分析は、COVID-19を持つことの慢性的な認知的影響があるという見解と一致している。COVID-19が疑われる、または確認された患者は、複数の領域の認知テストで、詳細な年齢と人口統計学的プロファイルから予想されるよりも悪い結果を示している。この欠損は症状の重症度に比例し、病院での治療を受けていない人の間で明らかになっている。これらの結果は、SARS-COV-2感染から生還した人々の認知障害の基礎を調査するために、より詳細な研究が必要であることを示すものである。

序論

重度のCOVID-19疾患を持つ個人が脳卒中4,5,脳症6,炎症性症候群4,7,微小出血4と自己免疫応答8から生じるものを含む神経学的合併症1-3の範囲を開発することができるという証拠が増えている。

敗血症、低酸素症、免疫過剰刺激による潜在的な神経学的影響に関する懸念がある4,9,10,神経学的症状11,脳内白質変化2,12,13,退院時の心理学的・精神医学的影響14の患者における脳脊髄液自己抗体の上昇の報告がある。

しかし、COVID-19感染が集団レベルで認知機能障害と関連しているかどうかはまだ確立されていない;もしそうであれば、呼吸器症状の重症度や関連して入院状態とどのように異なるか4,15。このような関連性を測定することは困難である。感染は予測できないため、COVIDの前から後までの認知データを縦断的に収集することは非常に問題がある。

さらに、高齢者、人種・民族、既往症のある人など、重要なマイノリティ集団を含めることが重要である16-18。これは、COVID-19感染から回復した個人が、ウイルス有病率の不均一な社会人口統計学的分布と認知における関連する集団の変動を考慮しながら、同時に得られた対照群と比較することによって、大規模な横断的アプローチを取ることに私たちを動機づけた。

執筆時点では、BBC2 Horizonとの共同プロジェクトであるGreat British Intelligence Testの一環として、主に英国内の一般市民の非常に大規模な横断面から包括的な認知テストおよび質問紙データを収集していた。この研究の知名度の高さから、このコホートは幅広い年齢層と人口統計学的な範囲にわたってた。5月の英国のロックダウンのピーク時に、我々は質問票（表S1）を拡大し、COVID-19の疑いまたは確認された病気、症状の持続性や重症度、関連する既往症の詳細を含むパンデミックの影響に関する質問を追加した。

我々は、COVID-19から回復した人が、意味的問題解決、空間作業記憶、選択的注意、感情処理のテストを行う際に客観的な認知障害を示したかどうか、また、障害の程度や性質が、医療援助のレベルによって測定される呼吸器症状の重症度と関連しているかどうかを判断するために、拡張質問票の全文を記入した84,285人（図1および表S2）のデータを分析した。

表1　本研究で分析したアンケート項目

表S2a　年齢別の年齢分布と重症度数

図1　COVID-19 疾病とコホート人口統計学との関係

A｜COVID-19から回復したと報告している人の分布を、呼吸器症状に対して受けた治療法別に分類したもの。注：すべてのサブグループについて、幅広い年齢分布が一致している。

B｜幅広い自称民族グループの人々がこの研究に参加した。

結果

参加者

84,285人の参加者のうち、60人が人工呼吸器を使用していると報告し、さらに147人が人工呼吸器なしで入院し、176人が呼吸困難のために自宅での医学的援助を必要とし、3466人が呼吸困難で医学的援助を受けておらず、9201人が呼吸器症状なしで病気になったと報告した。

このうち361人は生物学的検査が陽性であったと報告しており、入院患者の大部分がこれに含まれていた。コホートの年齢および社会統計学的分布の詳細は、補足表2a-iに記載されている。

全般的な認知障害

一般化線形モデリング（GLM）を適用して、年齢、性別、手の不自由さ、第一言語、教育レベル、居住国、職業、および収入を因子化した後、グローバル認知スコアが呼吸器COVID-19症状の重症度と共変するかどうかを決定した。有意な主効果（F(5,84279)=11.848 p=1.76E-11）があり、COVID-19呼吸器症状のために受けた医療援助のレベルに依存して、対照群と比較して認知能力の低下の程度が増加した（図2a – 表S3）。

入院していた人では、人工呼吸器をつけていたかどうか（-0.57標準偏差（SD）N=60）とつけていなかったかどうか（-0.45SDs N=147）に依存して、大・中規模のグローバルなパフォーマンスの低下がみられた。

在宅にとどまっていた（すなわち、入院患者の支援を受けていない）患者では、統計学的に有意な全人的パフォーマンスの低下が少なかった（呼吸困難のために在宅での支援があった-0.12 SD N=176;医療的支援はないが呼吸困難があった-0.10 SDs N=3466;呼吸困難がない病人-0.04 SDs N=9201）。

表S2b　GBITコホート内の民族グループ

表S2c　セックス

表S2d　ハンドドネス

表S2e　第一言語

表S2f　居住国

表S2g　教育レベル

表S2h　職業別ステータス

表S2i　収入

表S3　グローバルタスクパフォーマンスと呼吸器重症度の一般的線形モデル

図2　COVID-19病が疑われる人と確認された人の認知障害

A｜COVID-19から回復したと報告した人は、グローバルスコアの点で悪化した。この欠損の規模は、呼吸困難に対する治療のレベルが高いほど大きくなっていた。

B｜COVID-19に関連する欠損の規模は、ウイルスに対する脆弱性と認知障害に関連する一般的な既往症よりも実質的に大きかった。

認知障害と生物学的検査陽性との関係

生物学的検査によるCOVID-19の確認を主効果としてGLMを再推定した（表S4）。英国で確認された症例数に比例して、361人が生物学的検査陽性を報告したが、その中には人工呼吸器を使用して入院したサブグループの87%が含まれていた。

陽性検査（F(1,84274)=21.624 p=3.32E-06推定値=0.33SDs）と呼吸器重症度（F(5,84274)=7.51 p=4.70E-07）の有意な主効果があった。しかし、興味深いことに、相互作用は有意ではなく（F(4,84274)=0.97 p=0.420)生物学的にCOVID-19が陽性と確認された軽症例では欠損が生じる可能性があることを示した。

このことは、呼吸困難を報告しなかった人に限定したGLM（生体陽性=187 vs 疑われる=9014）でも確認され、陽性と確認された人の方がグローバルなパフォーマンスの低下が頑健に大きくなっていた（t=3.49 p<0.0001 推定値=0.32SDs）。

呼吸困難で自宅にいることを報告したが、介助を受けていない人（生体陽性=84人、疑い=3382人）について分析を繰り返すと、同様の尺度での欠損が認められた（t=2.611 p=0.009 estimate=0.36SDs）。

病院に行ったが人工呼吸器をつけていない症例では、より大きな関係が明らかであった（生体陽性=24 vs 疑陽性=123,t=2.401 p=0.018 estimate=0.71SDs）。

表S4a　COVID-19生物学的検査の陽性率

継続している症状や既往症について

1つの可能性としては、観察された認知機能の障害がCOVID-19感染の継続的な症状、例えば高熱や呼吸器の問題に関連していることが考えられる。症状が残存していると報告した参加者はごく一部（0.76%）であったが、これには人工呼吸器群の大部分（78%）が含まれていた。

COVID-19の残存症状の報告をGLMに含めると（表S5)呼吸器重症度の主な効果は減少しなかった（F(5,84278)=9.55 p=4.03E-09）。残存症状の主効果は形式的には有意ではなく、効果の大きさも小さかった（F(1,84278)=3.82 p=0.051 推定値-0.10 SDs）。

もう一つの可能性として、観察された認知障害が既往症に基づいていることが考えられた。一般的な既往症を含めてGLMを推定したところ（図2b-表S6)多くの既往症が認知パフォーマンスの低下と予想される関連性を示した。しかし、呼吸器重症度主効果の統計的有意性と規模はほぼ変わらなかった（F(5,84270)=11.07 p=1.262E-10）。さらに、入院したことのある人の効果の大きさは、検討した他の条件よりも実質的に大きい規模であった。

表S4b　COVID-19生物学的検査の陽性を因子として含む一般的な線形モデル

表S4c　選択されたグループ内でのCOVID-19生物学的検査の陽性のコントラスト

表S5a　残存症状率

表S5b　残存症状を因子として含む一般的な線形モデル

表 S6　既往症を含むGLM

認知領域の細分化分析

最後に、認知障害をより細かい粒度で検討した。まず、テストの要約スコアに主成分分析（PCA）を適用し、3つの成分を作成した。GLMは、意味的問題解決(F(5,84279)=5.89 p=2E-05)と名付けられた成分1で、呼吸器症状の重症度の頑健な主効果を示した(図3a-表S7)が、入院した2つのグループで有意に尺度化された欠損を示した(人工呼吸器なし-0.28SDs、人工呼吸器あり-0.62SDs)。

構成要素2の「視覚注意」もまた、有意な主効果を示した(F(5,84279)=7.46 p=2E-07)。これは、医療援助を受けた3群（在宅-0.22SDs、人工呼吸器なし-0.33SDs、人工呼吸器なし-0.33SDs）ではパフォーマンスの有意な尺度化された低下、軽度群（呼吸器症状-0.07SDs、呼吸器なし-0.06SDs）では小さいが統計学的に有意な低下を含む、注意力スコアのより段階的な欠損を反映していた。

構成要素3のSpatial Working Memoryは、閾値レベルの主効果(F(5,84279)=2.23 p=0.049)を示し、より重度の病院群の欠損は統計的に有意ではなかった。個々のテストスコアの分析（図3bおよび表S8）では、このような認知領域にまたがった広範ではあるが可変性のある障害のプロファイルがさらに強調された。

表S7a　テスト得点相関行列

表S7b　9つの試験のための回転PCA負荷量

表S7c　8つのテストのために回転させたコンポーネントの負荷

表S7d　成分スコアのGLMと呼吸器重症度測定のGLM

表S8　呼吸器重症度に関連した個々のテストサマリースコアの分析

図3　COVID-19に関連する認知障害のドメイン感度

A｜認知障害の効果の大きさは3つの認知領域で変化し、9つのテストサマリースコアにバリマックス回転を用いた主成分分析を適用して推定した。意味的問題解決は、人工呼吸器を使用していた人で特に減少したが、その他の通院を必要とする人でも有意なスケール減少を示した。視覚的注意力は、医療援助を必要としたすべてのグループで同様の尺度での低下を示した。空間的作業記憶は有意な影響を受けていないようであった。

B｜認知欠損の尺度（SD単位）は9つの試験で大きく異なっていた。

考察

我々の解析では、COVID-19感染が認知機能に影響を及ぼす可能性が高く、それが回復期にまで持続するという仮説を支持する証拠が得られた。観察された欠損は呼吸器症状の重症度に応じて規模が異なり、軽症者であってもウイルス感染の生物学的確認に関連しており、年齢、教育、その他の人口統計学的および社会経済的変数の違いでは説明できず、他に残存症状のない者では残存し、ウイルス感受性および認知障害に関連する一般的な既往症よりも規模が大きかった。

観察された欠損の規模は実りのないものではなく、人工呼吸器を使用して入院したサブグループの0.57SDのグローバル複合スコアの低下は、このデータセット内の20歳から70歳までの平均10年間のグローバルパフォーマンスの低下に相当した。これは、以前に脳卒中にかかったことがあると回答した512人の平均欠損（-0.40SDs）および学習障害を報告した1016人の平均欠損（-0.49SDs）よりも大きかった。比較のために、古典的な知能テストでは,0.57SDsはIQの8.5ポイントの差に相当する。

細かいところでは、学習障害は広範であり、複数の認知領域に影響を与えていた。また、意味的な問題解決や視覚的な選択的注意力を評価するテストではより顕著であったが、感情処理やワーキング・メモリ・スパンのような単純な機能を評価するテストではその傾向が薄れていた。特筆すべきは、このプロファイルは、我々のテストの一般的な感度の違いでは説明できないということである;例えば、空間スパンと桁スパンのスコアは、年齢に関連した強い差を示し、他の神経学的状態に対する感度を示す。その代わり、COVID-19感染から回復した人々は、複数の側面で特に顕著な問題を示している高認知機能または「幹部」機能、退院時に一部の患者の幹部機能障害の予備的な報告と一致する観察14,およびパンデミック前の急性呼吸窮迫症候群を持つ人工呼吸器患者の以前の研究19.

呼吸器疾患を持つ入院患者を対象とした先行研究では、認知機能の障害が示されているだけでなく、5年後の追跡調査でも一部の患者には残存していることが示唆されている19。したがって、人工呼吸器に入れられたサブグループでの感染後の赤字の観察は驚くべきことではなかった。逆に、人工呼吸器を使用しなかった症例、特に自宅に残っていた症例での欠損は予想外であった。在宅留置者では平均して小規模であったが、COVID-19感染が確認された者では、より実質的なものであった。1つの可能性としては、軽度の症例におけるこれらの障害は、重度の低酸素症による低悪性度の結果を反映しているのではないかと考えられる。しかしながら、冒頭で述べたように、COVID-19感染生存者における他の形態の神経学的損傷の症例報告があり、その中には、そのような損傷が最初に検出された症状であった者も含まれている4。したがって、今回の研究では、呼吸困難を伴わない病状であると報告された生体陽性例では,0.32SDの認知障害が認められた。これに基づいて、我々はタイムリーな課題は、ここで観察された認知障害の多次元プロファイルをCOVID-19の基礎となる神経病理を確認し、区別することができるイメージングマーカーと相互に関連付けることであることを提案する。実際、ここで報告されている検査のいくつかは、その目的のためにCOVID-19の重症化から回復した人々の画像診断と一緒に適用されている。

クロスグループ研究の重要な考慮事項は、偏ったサンプリングである。重大なことに、我々の研究の宣伝資料はCOVID-19について言及していない。その代わりに、BBC2のホライゾンのドキュメンタリーや、人々が自分の最大の認知力を特定するために無料のオンライン評価を受けることができることを伝えるニュースの特集などで注目度を高めた。これにより、COVID-19が彼らの認知能力に影響を与えていると疑う人々の偏った募集が緩和された。評価後のアンケートを含めることで、COVID-19による自己パフォーマンスの低下の期待に偏りを与えるアンケート項目の可能性も緩和された。

横断的研究からの因果関係の推論に関連する通常の制限が適用される3,20。認知能力が低い人ほどウイルスに感染するリスクが高いと推測できるかもしれない。我々はそのような関係はもっともらしいと考えているが、観察された欠損が呼吸器症状の重症度に応じて変化した理由は説明できないだろう。また、コホートの規模が大きく、社会経済的に多様であったことから、多くの交絡変数を解析に含めることができたことにも注目したい。それにもかかわらず、COVID-19感染の認知的影響をさらに確認し、呼吸器症状の重症度やその他の症状の関数としての欠損寿命を決定するためには、このコホートの追跡調査を含めた縦断的な研究が必要であることを強調している。また、COVID-19に関連する認知欠損が他の呼吸器疾患と変わらないことももっともらしい。COVID-19に罹患していることを生物学的に確認した場合、すなわちCOVID-19が疑われる場合と比較して、有意な認知障害が認められたことは、この可能性を軽減するための何らかの方法を示している。さらなる研究が必要とされるのは、この欠損を基礎となる神経学的変化と関連させ、関連する病理学的プロセスを曖昧にし、他の呼吸器ウイルスとの相互比較を行うことである。私たちの研究が示す顕著な赤字の完全な理解は、パンデミック後の回復の課題でより良い準備を可能にする。

材料と方法

学習促進

グレート・ブリティッシュ・インテリジェンス・テスト（Great British Intelligence Test）は 2019年12月下旬に開始されたBBC2 Horizonとの継続的な共同市民科学プロジェクトである。1月の初めには、この研究を宣伝する記事がHorizonのホームページ、BBCニュースのホームページ、BBCのメインのホームページに置かれ、ニュースのメタアプリを介して循環した。それらは、1月を通して一般の人々の目の中で目立つ位置に置かれたままであった。5月には、BBC2のホライゾンのドキュメンタリーを通じて一般の人々が興味を持っていると考えられる初期の結果の報告に合わせて、さらなるプロモーションが行われた。これにより、1月と5月の間に高い募集が行われ、その間とそれ以降の間には募集が減少したが、それでもかなりの募集が行われた。

データ収集

この研究は、個人の最大の認知的強みは何かを知るために自分自身をテストするための無料の方法として宣伝された。これは、計画/推論、ワーキングメモリ、注意力、感情処理能力など、人間の認知の異なる側面を測定するために使用できることを示す先行データに基づいて、Cognitronサーバーを介して利用可能な広範なライブラリからの9つのテストのシーケンスで構成されているが、人がテストされるデバイスの種類に対して堅牢である一方で、関心のある集団変数に敏感な方法で測定される。この点で、このテストのバッテリーは、古典的な意味でのIQテストと考えるべきではないが、その代わりに、より細かい粒度で認知能力の側面を区別することを目的としている。テストはまた、高齢者や軽度の認知・運動障害を持つ人々への適用のために最適化されていた。

すべてのCognitronテストは、AHとWTによってJavaScriptを使用してhtml5でプログラムされた。それらは、カスタムウェブサイトを介して多様な研究をサポートすることができるAmazon EC2上のカスタムサーバーシステム上でホストされていた。サーバーシステムは、メインストリームメディアの共同研究に特徴的なスパイキー取得プロファイルを処理するために特別に開発され、需要の急速な変化に自動化された方法でサーバーインスタンスの数を適合させた。ここでは、ウェブサイトの情報ページへの最大同時ランディング参加者数は36,000人を超え、これは5月にBBC2で放映されたドキュメンタリーの時点で発生していた。

9つの認知テストの後、参加者には、社会・人口統計学、経済、職業、ライフスタイルなどの幅広い項目を網羅した詳細なアンケートが提示された。5月には、COVID-19のパンデミックに対応して、ウイルスの直接的および間接的な影響に関する項目に加えて、一般的な持病に関する質問を含むように質問票が拡張された。本稿執筆時点では、主に英国内の成人84,285人がこのアンケートに回答している。16歳未満の人は除外されていない。その代わりに、COVID-19に関連する項目を含まない略式の質問票が提示された。この決定は、倫理委員会を通じた承認の早期化を確実にするために行われた。

アンケートに記入すると、参加者には、それぞれのテストを受けた他のすべての人と比較して、相対的に最も高いパフォーマンスを示した認知領域が強調された、パフォーマンスの要約レポートが提供された。このレポートは、研究に参加する動機付けの方法として使用された。上記のようにイベントの順序は、バイアスを軽減するように設計されていた。具体的には、この研究ではCOVID-19に関連した質問票があることを宣伝しないことで、病気が認知機能を低下させたことを懸念している人々の偏ったサンプリングを避けた。さらに、アンケートを記入する際に、参加者にはまだ自分のパフォーマンスが規範集団と比べてどのようになっているかを示していなかったため、アンケートの回答に偏りが生じることを回避した。

データの前処理

すべての処理および解析ステップは、WTの援助を受けてAHがMATLABを用いて実施した。可視化は、JMBによるR(v4.0.2)で実施した。前処理のステップは以下の通りであった。16歳未満の参加者、または拡張質問票を記入していない参加者は分析から除外した。各テストは、1つの主要な精度ベースのパフォーマンス指標を生成するように設計された（テスト設計の詳細は以下で提供される）。平均値からの標準偏差が5以上の値は、勝利判定された。迷惑変数は，一般化線形モデルを適用して，関心のある変数との相対分析のために標準化された残差を前方に取ることによって，因数分解された。この2段階のアプローチが選択されたのは、年齢などの広く適用可能な迷惑変数を考慮に入れる際に、非常に大きなデータを活用する一方で、関心のある効果を調査するために適用されたモデルが可能な限り最小限の複雑さを持つことを確実にし、それによって、より小さなサブグループ間で対照をとる際にオーバーフィットの傾向を減らすことができるからである。迷惑変数は、年齢、性別、人種・民族、性別、手の不自由さ、第一言語（英語とその他)居住国（イギリスとその他)教育レベル、職業状況、年収であった。年単位の年齢は，テストの特徴である非線形の年齢曲線を正確に適合させるために，モデルの3次とした。

複合スコアの推定

複合スコアは2つのステップでデータから抽出された。まず、最初の固有ベクトルを抽出することで、9つのテスト全体の総合的な複合スコアを推定した。次に、主成分分析をバリマックス回転を用いて行った。固有値が1を超える成分を含めるというKaiserの慣習に準拠し、3つの直交成分を生成した。回転させた成分負荷行列を検討すると、予想された解釈しやすい解が得られた。具体的には、最初の成分は「意味的問題解決」とラベル付けされており、最も重い負荷がかかっていたのは「希少語の定義」（希少語に定義を割り当てることを含む）と「類似推論」（異なる意味的文脈間のルールと関係性のマッピングを必要とする）であった。2 番目のコンポーネントは「視覚的注意」とラベル付けされており、最も重いウェイトが 2D の精神的回転、次いでターゲット検出で、どちらも複雑な特徴の組み合わせを持つ視覚アレイの迅速な処理を必要とする。3 番目の構成要素は、ワーキングメモリ能力を測定する Spatial Span、空間的問題解決を伴う Tower of London および Block Rearrange を含むすべての空間テストで構成されているため、「Spatial Working Memory」とラベル付けされた。

線形モデル

全体的な要約スコア、3つの構成要素のスコア、および迷惑変数を除いた9つの個別テストのスコアが、一般的な線形モデルを用いた分析のために取り出された。最初の分析では、COVID-19の病気から回復したと考えていると報告した人の、病気ではない人との相対的なスコアの差を調べた。これらの人々は、おおよその重症度尺度に沿って、(i)呼吸に問題のない人々、(ii)呼吸に問題があったが医学的援助を受けていない人々、(ii)呼吸に問題があり、自宅で医学的援助を受けている人々、(iv)病院に運ばれたが人工呼吸器をつけていない人々、(v)人工呼吸器をつけている人々に細分化された。観察された欠損が他の因子に基づいているかどうかを調べるために、サマリースコアに焦点を当てた更なるモデルが実行された。これらには、GLMにおける追加因子として、(i)生物学的検査によるCOVID-19感染の陽性確認、(ii)COVID-19の残存症状を報告した人、(iii)呼吸器系または免疫系に影響を与え、認知障害と関連する一般的な既往症が含まれた。ここでは報告されていないさらなる分析には、(iv)既存の神経学的状態および(v)既存の精神医学的状態が含まれる。これらはさらなる論文の準備中であるが、これらの変数を含めることでCOVID-19の効果が低下しないことを報告することができる。

タスクデザイン

この研究に含まれている認知テスト（および最近追加された3つのテスト）は、https://gbit.cognitron.co.uk で見ることができる。要するに、本研究では、これまでの分析に基づいて、デバイス間でロバストであり、年齢、性別、教育レベルなどの関心のある母集団変数に敏感であり、高齢者や軽度の認知障害や運動障害を持つ患者でも管理可能であり、単一の包括的な能力を測定するほど強い相関関係がないことが知られている9つのテストが含まれてた。個々のタスクデザインの詳細は補足図S1-9にある。本研究で分析されたアンケート項目は、補足表S1に概説されている。

図1　ブロックリアレンジ

ブロック・リアレンジ・テストは空間的な問題解決を測定する。参加者は、画面の左側に色のついたブロックのグリッドが表示され、右側には、左側の図形のサブセットで構成された黒いシルエットが表示される。参加者は、左側のブロックの形を、ブロックを取り除いて右側のシルエットと一致させなければならない。ブロックは重力で落下する。テストは、難易度の異なる15回の試行で構成されている。難易度は2つの要因によって調整される。削除する必要があるブロックの数と目標のシルエットに到達するために落下する必要があるブロックの数。各試行は、目標シルエットに到達した場合（正しい試行)または不正確なブロックが除去された場合（不正確な試行）に終了する。結果の指標は，正しい試行の総数である．母集団平均= 10.9 SD= 2.93.

図S2　ロンドン塔

ロンドン塔のテストは空間計画を測定する。これは、オリジナルのロンドン塔テスト(Shallice, 1982)の変種である。参加者は、それらの上に色の付いたビーズが付いている3つの突起の2つのセットを示されている。最初のセットは初期状態で、2番目のセットは目標状態である。参加者は、初期状態から目標状態に移行するのにかかる移動の最低回数を計算しなければならない。次に、画面上の数字パッドを使用して、この数字を入力しなければならない。これは、参加者がビーズを動かすことができないという点で、オリジナルのテストとは異なり、すべての計算と計画は参加者の頭の中で行われなければならない。これは、反復的な誤り訂正によって正解にたどり着くことを防ぐためである。テストは10回の試験で構成されている。難易度は、ビーズの数と複雑さを用いて尺度化され、ビーズを最終的な目標位置に配置しないようにしなければならない移動の数として定義される。結果の指標は、正しい試行の総数である。母集団平均=6.57,SD=2.62。

図S3　ディジットスパン

デジット・スパンは、WAIS-R知能テスト(Weschler, 1981)の言語的ワーキングメモリの構成要素をコンピュータ化したものである。参加者は、画面上に次々と表示される一連の数字を見る。その後、画面上の数字パッドを使って数字を入力し、一連の数字を繰り返する。難易度はラチェットシステムを使用して増分され、シーケンスが正しく想起されるたびに、後続のシーケンスの長さが1ずつ増分される。特定のシーケンスの長さで3つの連続したミスがあった場合、テストは終了する。結果の尺度は，正しくリコールされた最大シーケンス長である．最小レベル = 2，最大レベル = 20，ISI = 0ms，エンコーディング時間 = 1000ms．母集団平均 = 6.98, SD = 1.58.

図S4　空間スパン

空間スパン・テストは、空間的短期記憶能力を測定する。これは、古典的なコルシ・ブロック・タッピング・テスト（Corsi Block Tapping Test）（Corsi, 1972）の変形である。参加者には4×4のグリッドが提示され、その上にグリッド内の異なる位置にある正方形のシーケンスが表示される。参加者は、その後、彼らが強調表示された順序で正方形をクリックする必要がある。難易度はラチェットシステムを使って増分され、1つの列が正しく想起されるたびに、次の列の長さが1ずつ増分される。特定のシーケンスの長さで3回連続してミスがあった場合，テストは終了する．結果の尺度は，正しくリコールされた最大シーケンス長である．最小レベル = 2，最大レベル = 16，ISI = 0ms，エンコーディング時間 = 1500ms．母集団平均 = 6.10, SD = 1.23.

図S5　ターゲット検出

標的検出テストは、空間的視覚的注意力を測定する。参加者には、画面の左側に目標図形が、画面の右側にプローブ領域が提示される。3000ms後、プローブ領域は図形で満たされ始め、参加者は気晴らしの図形を無視しながら、ターゲット図形を識別し、クリックしなければならない。1000msごとに図形が追加され、1000msごとにプローブ領域内の図形のサブセットが削除される。トライアルは合計120回の追加/削除サイクルで実行される。ターゲット形状は、20サイクルに12回の頻度で、擬似的にランダムに追加された形状に含まれる。結果の指標は、クリックされたターゲット形状の総数である。母集団平均=57.2,SD=11.8。

図S6　2次元メンタルローテーション

2Dメンタルローテーションテストは、頭の中の物体を空間的に操作する能力を測定する(Silverman et al 2000)。このテストのこのバージョンでは、画面の上部に色付きの四角のグリッドが表示され、その下に色付きの四角のグリッドがさらに4つ表示される(すなわち、プローブグリッド)。4つのグリッドのうち1つは上のターゲットグリッドと同じであるが、他のグリッドは5マスずつ異なり、90度、180度、270度のいずれかで回転する。最高得点を得るためには、参加者は4つのグリッドのうちどれがターゲットと同じかを示し、3分以内にできるだけ多くの問題を解かなければならない。正解するごとに、合計点が1ずつ増えていく。結果の尺度は合計スコアである。母集団平均=26.8,SD=8.35。

図S7　アナログ推論

類似推論テストは、意味的推論能力を測定する。このバージョンのテストでは、参加者は2つの記述された関係性が提示され、その関係性が同じタイプの関連性を持つかどうかを判断しなければならない（例：「ライオンとネコはキャベツと野菜のように」）。参加者は、書かれた類推の下に表示されている「真」または「偽」のボタンを選択して、自分の判断を示さなければならない。類似語は、難易度を調節するために意味的距離を変えてあり、一連の試行の間に連想の種類が切り替わる。最高得点を得るためには、参加者は3分以内にできるだけ多くの問題を解かなければならない。正解するごとに、合計点が1ずつ増える。不正解の場合、合計得点は1ずつ減少する。母集団平均 = 24.1, SD = 11.5.

図S8珍しい単語の定義

このテストでは、単語の正しい定義を識別する能力が評価される。参加者には、4つの記述文を伴った単語が提示される。参加者は、4つの記述のうちどれがその単語の正しい定義を提供しているかを判断しなければならない。単語は、英語で書かれた言語での使用頻度に基づいて変化し、その結果、稀な単語や一般的に使用される単語が提示される。各単語について、参加者は20秒で定義を選択することができる。最高得点を得るために、参加者は21の単語の定義に正しく答えなければならない。正解するごとに、合計得点が1点増える。結果の尺度は、合計スコアである。母集団平均=16.7,SD=2.84。

図S9　顔面感情差別

このテストは、感情を識別し、感情の間を識別する個人の能力を測定する。参加者には2人の人物の写真が提示され、それぞれが特定の感情を表現している (例: 幸せ、中立、怒り、恐怖)。参加者は、それぞれの人が表現している感情が同じか異なるかを判断しなければならない。トライアルは、使用する感情や、個人の感情表現が一致しているかどうか、または一致していないかどうかによって異なる。最高得点を得るためには、参加者は可能な限り正確に50回の試行を完了しなければならない。正解するごとに、合計点が1点増える。結果の尺度は総得点である。人口平均=42.6,SD=3.50。