アルツハイマー病における認知と機能の進行 潜在クラスの予測モデル

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認知症症状・BPSD アルツハイマー症状 認知症の進行・予後

Cognitive and functional progression in Alzheimer disease: A prediction model of latent classes

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6039270/

要旨

目的

我々は、National Alzheimer’s Coordinating Centerの臨床コホートを用いて、Cache County Dementia Progression Studyで発表された進行予測モデルの再現を試みた。

方法

本研究では、米国の31のアルツハイマー病センターから、診断後に少なくとも1回の評価を受けたアルツハイマー病発症例1120例を対象とした。Mini-Mental State Examination (MMSE)とClinical Dementia Rating sum of boxes (CDR-sb)の軌跡を並列過程成長混合モデルを用いて経時的に連成モデル化し、軌跡の潜在クラスを同定した。バイアス補正された多項ロジスティック回帰を用いて、クラスメンバーシップのベースライン予測因子を同定し、Cache County Dementia Progression Studyの予測因子と比較した。

結果

ベストフィットモデルには3つのクラスが含まれていた。クラス1が最も大きく(63%MMSEとCDR-sbの両方で最も遅い進行を示した;クラス2(22%)と3(15%)はそれぞれ中等度および急速な悪化を示した。クラス1と比較して、クラス2および3に属することの有意な予測因子は、ベースラインのMMSEおよびCDR-sbの悪化、高学歴、高血圧の欠如であった。前述のすべての予測因子を組み合わせると、クラス1と比較して、クラス2と3ではそれぞれ0.70と0.75の受信機操作特性曲線下面積が得られた。

結論

我々の複製研究では、アルツハイマー病の進行の軌跡を比較的良い精度で予測することが可能であることが確認された。クラス分布はオリジナルの研究と同等であり、ほとんどの人が安定したまたはゆっくりとした進行のクラスのメンバーであった。このことは、新たに診断されたアルツハイマー病患者とその介護者に情報を提供する上で重要である。

キーワード:認知、認知症、疾患経過、機能、成長混合モデル、軌跡

キーポイント
  • アルツハイマー病の進行における不均一性は、患者、家族、医師にとって予後の不確実性の原因となる。
  • 我々は、成長混合モデルを用いて、認知機能と機能の低下率が異なる3つのクラスを同定した。
  • その結果、大多数のアルツハイマー病患者は、一般的に報告されている平均的な人口動態と比較して、より遅い進行を示した。
  • 認知症経過の予測因子には、教育、高血圧、診断時の認知・機能状態が含まれる。

 

1. 序論

アルツハイマー病は、その症状も進行も非常に異質な疾患です1, 2。診断時には、将来の衰えの速度に関する疑問が生じることがあるが、これは患者さんの間での病状のばらつきが大きいため、答えを出すことが困難である。さらに、アルツハイマー病患者では機能の異なる領域が影響を受けることがある。その結果、患者さん、ご家族、医師は、病気の予後に関してかなりの不確実性に直面している。

3, 5, 6 アルツハイマー病 の複数のアウトカムを同時に分析した数少ない研究では、認知機能の変化率と日常生活機能の変化率に相関関係があることが示されている2, 7, 8。

アルツハイマー病における急速な認知機能低下に関連する因子の文献レビューでは、研究結果は異質であり、しばしば矛盾していると結論づけられた。このレビューでは、研究はしばしばサンプルサイズ、追跡期間、またはその両方の点で制限されていることが示された。さらに、アルツハイマー病の急速な低下の定義は研究によって異なり、カットオフはしばしば恣意的に選択されている。9 他の研究では、アルツハイマー病 の進行は抑うつ症状や併存疾患の負担などの非認知的な要因にも影響される可能性が高いことが示されている6, 7。このような予測は、患者や介護者に貴重な予後情報を提供するだけでなく、病気の進行を遅らせることを目的とした介入から最も恩恵を受ける可能性の高い患者をターゲットにするのに役立つかもしれない。

アルツハイマー病の経過とその予測因子に関する知識を深める試みとして、Cache County Dementia Progression Study (CCDPS)のデータに基づく予測モデルでは、認知と機能の進行の4つの異なるクラスが同定され、診断時の認知状態が将来の衰えの最も強い予測因子となっている8。本研究では、National Alzheimer’s Coordinating Center (NACC)の大規模臨床コホートを対象に、CCDPSの予測モデルを再現することを試みた。本研究の目的は、(1)アルツハイマー病進行の軌跡の潜在的なクラスを同定すること、(2)アルツハイマー病関連および患者の他の特徴を用いてクラスメンバーシップを予測することである。

2. 材料および方法

2.1. サンプル記述

NACC Uniform Data Setのデータを使用した。このデータベースは、米国全土のアルツハイマー病センター(アルツハイマー病C)から毎年フォローアップされているアルツハイマー病患者の紹介/ボランティアベースの症例シリーズで構成されている。診断後に少なくとも1回の評価を受けた偶発的なアルツハイマー病症例1120例を含めた。アルツハイマー病の診断のための標準化された基準は、アルツハイマー病C全体で使用された11 。アルツハイマー病の偶発的症例とは、診断前18ヶ月以内に患者がアルツハイマー病ではないと判断され、診断時にグローバルな臨床的認知症評価(CDR)が1以下の受診をしたものと定義された。本分析では、2006年6月から 2015年12月のデータ凍結までの受診日を持つ31のアルツハイマー病Cのデータを使用した。NACCのデータの詳細な説明は別の場所に掲載されている。

2.2. アルツハイマー病 の進行の指標

認知を評価するためにMini-Mental State Examination(MMSE)スコアを用いた13 。これは0~30の認知能力のグローバルスコアで、スコアが高いほど認知能力が高いことを示す。日常機能の評価にはCDR sum of boxes(CDR-sb)を用いた14 。この尺度は、グローバルな認知能力と機能的能力を測定するもので,0~18の範囲にあり、スコアが高いほど重度の障害を示す。我々のモデルの比較可能性と解釈を高めるために、CDR-sbのスコアは30まで逆コード化されており、スコアが高いほどパフォーマンスが良いことを示している(例えば、CDR-sbのスコアが1の場合は29として再コード化されている)。診断後最初の3年間のデータを使用した。

2.3. 独立変数

精神病(妄想または幻覚:はい/いいえ抑うつまたは不適応(はい/いいえ無気力または無関心(はい/いいえ)。今回の分析では、診断時点に相当するベースライン時の情報を用いた。

2.4. 統計的分析

我々は、MMSEとCDR-sbの経時的な軌跡を共同でモデル化するために、並列プロセス成長混合モデル(GMM)を使用した8。GMMは、経時的な進行パターンの類似性に基づいて、被験者をいわゆる潜在クラスにグループ化することを可能にする16。GMMは、混合モデルが使用される潜在クラス分析の縦断的な形式である。並列プロセスGMMと呼ばれる特定のタイプのGMMでは、時間の経過とともに2つの結果を同時にモデル化することができた。BICはモデル適合性の指標であり、値が低いほどモデル適合性が高いことを示する。LMR 検定は、2つの入れ子になったモデル間のモデル適合性の改善を比較する。有意なLMR検定は、k個のクラスを持つモデルが、k ・1個のクラスを持つ同じモデルよりも適合が良いことを示する。観測は、正確に1年間隔であると仮定した。残差分散は時間の経過とともに変化することを許容し、クラス間で等しくなると仮定した。クラスの数が決定された後、多変量モデルでどの因子がクラス・メンバーシップを予測するかを調べるために、3段階法を用いた多項ロジスティック回帰が用いられた19 。続いて、分類の有用性の尺度である曲線下面積(AUC)が、受信機動作特性(ROC)曲線を介して予測変数のセットについて計算された。多項ロジスティック回帰モデルを含むGMMは、Mplus version 8.20 を用いて適合させた。

2.5. キャッシュ郡モデルとの比較

我々が再現を目指したモデルは、人口ベースのCCDPSの328人のアルツハイマー病患者のデータに基づいている8 。しかし、本研究とは対照的に、CCDPSのサンプルは人口ベースであった。四つのクラスの二次軌道が同定され、サンプルの大部分(72%)が最も進行が遅いクラス1に属していた。クラス2から4までは、それぞれ8%から11%であり、認知と日常生活機能の両方でより急速な低下を示した。多変量回帰モデルでは、診断時のMMSEスコアのみがクラスメンバーシップの有意な予測因子として同定された。診断時のMMSEスコアが高いほど、より急速に低下したクラスのメンバーになる確率の低下と関連していた。多変量モデルのAUCは、クラス2~4(クラス1を基準とした場合)でそれぞれ0.98,0.88,0.67であった。

以前に発表されたパラメータ推定値を用いて、NACCのサンプルでこれら4つのクラスをモデル化することで、CCDPSの潜在クラスを再現することを目指した。このモデルの適合度は、その後、CCDPSからの予備知識がない場合に同等のモデルが得られるかどうかを決定するために、パラメータ推定値に制約がない4クラスモデルと比較された。この比較には、対数尤度値とスケーリング補正係数に基づくカイ二乗差検定が用いられた。

3. 結果

3.1. サンプルの特性

我々のサンプルのベースライン特性(アルツハイマー病と診断された瞬間から)を表1にまとめた。診断時の平均年齢は79.4歳で、45.3~103.0歳の範囲であった。サンプルの大半は女性(52.1%)であり,診断時からの平均追跡期間は2.6年であった。診断から3年後には103例が死亡していた(9.2%)。診断時の平均MMSEスコアは24.2,平均CDR-sbは3.8であった。

表1 サンプル特性:平均(SD)または% [カウント]

3.2. 進行の不均一性

MMSEとCDR-sbの進行に関する二次曲線は、診断後最初の3年間にわたって適合した。MMSEとCDR-sbの観察された個々の軌跡とサンプル全体の平均は図1Aに示されている。切片と傾きの観察された変動は有意であり、次の段落で説明するように、進行の潜在クラスの同定を可能にすることがわかった。MMSEとCDR-sbの軌道は、それらのランダムな傾きの間の強い相関によって示されるように、明らかに関連していた(R = 0.92,P < 0.001)。

図1

MMSEとCDR-sbの軌道のフィットと観測。MMSE軌道は赤で示されている。CDR-sb 軌跡は青で示されている。CDR-sbスコアは、30までの範囲で逆コード化されている(高い=良い)。A, サンプル全体の軌跡(N = 1120)。識別された潜在クラスは図の下段に示されている。B、ゆっくりと進行しているクラス1(N = 778)。C、中程度の進行速度のクラス2(N = 169)。D、急速に進行するクラス3(N = 173)。各プロットの平均軌跡を太字で示した。個人は、最も可能性の高いクラスに属する確率に基づいてクラスに割り振られたため、クラスのカウントは、クラスに属する確率に基づいた本文および表3のものとは若干異なっている。CDR-sbはClinical Dementia Rating-sum of boxes、MMSEはMini-Mental State Examination score [カラー図は http://wileyonlinelibrary.com で見ることができる]。

3.3. 進行の潜在クラス

クラス数が増加しているモデルを適合させるとき、3クラスモデルがLMR検定(3クラス vs 4クラスモデル。-2LL(7) = 119.31, P = .565)およびクラス・サイズによると,最も適合していた。モデルの適合基準の概要を表2に示す.クラス数を3以上に増やした場合、最小のクラスはサンプルの2%しか含まれておらず、我々のサンプルから得られた3以上のクラスを持つモデルが複製される可能性が低いことを示している。また、3クラスモデルと4クラスモデルのBICの差もやや小さく、4クラスによるモデル適合性の向上は最小であることがわかる。

表2 クラスの列挙の概要

最適なモデルは、クラス固有の切片の分散とクラス固有の傾きの分散を含む。この3クラスモデルのパラメータ推定値を表3に示し、軌跡を図1B-Dに示した。クラス1は最大(63%)で、診断時に最も優れた認知能力と機能的能力を示し、最もゆっくりとした低下を示した。クラス2は2番目に大きいクラス(22%)で、診断時に認知能力と機能的能力がやや低下し、時間の経過とともに2次的に能力が低下したことを示した。クラス3は最も小さい(15%)で、診断時に認知・機能能力がやや低下し、時間の経過とともに能力が劇的に悪化したことを示した。

表3 潜在クラス別のMMSEおよびCDR-sb軌道のパラメータ推定値

3.4. クラス・メンバーシップの予測因子

表1に列挙したクラス・メンバーシップのすべての潜在的な予測因子を多変量ロジスティック回帰を用いて検討し、最終的な3クラスモデルにおける予測されたクラス・メンバーシップを従属変数とした。表4は、年齢、性別、および最初の症状が現れてからの時間で補正したクラスメンバーシップの有意な予測因子を示している。この解析は1008人の患者を対象とした;112人(10%)の患者が共変量の値が欠落していたため除外された。クラス1と比較して、クラス2に属することの有意な予測因子は、ベースラインのCDR-sbの悪化、高学歴、高血圧の欠如であった。クラス3のメンバーシップの有意な予測因子は、クラス1と比較して、MMSEおよび診断時のCDR-sbの悪化であった。例えば、診断時のMMSEスコアが1ポイント高ければ(認知機能の改善を反映して急速に低下するクラス3のメンバーシップのリスクは、クラス1と比較して15%減少する(OR = 0.85,95%CI,0.79-0.92,P < 0.001)。

表4 クラス・メンバーシップの多変量予測によるオッズ比(OR)(N = 1008)a

クラス・メンバーシップのすべての有意な予測因子を組み合わせると、クラス1と比較して、クラス2と3で0.70と0.75のAUCが得られた。図2は、予測変数のセットが連続的に大きくなった場合のROC曲線を示している。より多くの予測変数が追加されたとき、AUCは増加した。

図2潜在クラス・メンバーシップの予測因子の連続したセットの受信機動作特性曲線

緑 = 教育.青 = 教育とMMSE.赤 = 教育,MMSE,および CDR-sb.紫=教育,MMSE,CDR-sb,および高血圧。AUCは曲線下面積、CDRはClinical Dementia Rating、MMSEはMini-Mental State Examinationのスコアを示す[カラー図はhttp://wileyonlinelibrary.com]。

3.5. キャッシュ郡モデルの複製

以前に発表された4クラスモデル(制約としてCCDPSからのパラメータ推定値を使用)と、NACCからの我々のサンプルの制約なしの4クラスモデルを比較すると、カイ二乗検定は、制約なしのモデルの方がデータによく適合していることを示した(χ2(24) = 706.70, P < 0.001)。モデルパラメータを4クラスのCache Countyモデルのものと等しくなるように制約した場合、4クラス中2クラスは患者数が非常に少なかった(クラス有病率 < 0.02)。これらの結果は、CCDPSで同定された正確なクラス構造を再現できなかったことを示している。

4. 考察

本研究では、アルツハイマー病の進行の3つの潜在的なクラスを同定し、大多数(63%)の患者は、診断後3年間にMMSE3.9点とCDR-sb3.1点を失うと予想される安定したゆっくりとした進行のクラスのメンバーであった。診断時に、MMSE、CDR-sb、学歴、高血圧歴に基づいて、個人のクラスメンバーシップを比較的良好な精度(AUC = 0.70-0.75)で予測することができた。我々のGMMのクラスの変化率(図1B-D)と母集団平均の変化率(図1A)との間にはかなりの差がある。母集団平均によると、患者は診断後3年間でMMSE7.9点、CDR-sb5.9点を失うと予想される。ほとんどの患者(63%)の減少がかなり少ないという事実は、集団平均を超えて見る必要があることを示しており、臨床医がアルツハイマー病患者の予後を考えようとするときには、下位集団を認識することの重要性を強調している。同様に、研究者はアルツハイマー病患者の減少を研究する際には、サブグループの可能性を考慮に入れる必要がある。集団の平均的な軌跡に基づいた推測は、ほとんどの患者が平均よりも大幅に減少しているため、進行速度の深刻な過大評価につながる可能性がある。したがって、将来の研究では、例えば、GMMを使用して行うことができ、アルツハイマー病の経過を分析するときに、患者のサブグループを考慮に入れることが重要である。22, 23, 24 本研究では、GMM アプローチが診断後の アルツハイマー病 の進行についても貴重な洞察を提供できることを示しているが、これはあまり研究されていない。

我々の研究では、診断時のMMSEとCDR-sbスコアの悪化は、高学歴と同様に、より急速なアルツハイマー病進行を予測しているように見えた。25 高血圧の既往歴を持つことは、進行率の低下、すなわち、クラス1と比較してクラス2のメンバーである可能性の低下と関連していた、OR(95%CI)=0.41(0.21-0.82)。これは直感的ではないかもしれないが、しかし、高血圧の既往歴を持つことは、以前にアルツハイマー病の低下率の低下と関連していることが発見された降圧剤の使用と一致する可能性があり、可能な説明を提供する可能性がある26。

本研究で同定されたクラスはCCDPSで同定されたクラスとは異なるが、患者の大多数が比較的病状の進行が遅いクラスのメンバーであるという知見はコホート間で一貫している8 。CCDPSで同定された第4のクラスも第3のクラスと強く類似しており、3年後の期待損失はMMSE 15.1点と16.2点、CDR-sb 10.3点と11.3点であり、NACCでは15%、CCDPSでは8%の有病率であった。さらに、両コホートにおいて認知機能低下と機能低下の間に強い相関が観察され(NACCではR = 0.92,CCDPSではR = 0.91これは他の研究とも一致している7, 27, 28, 29 2つの異なるコホートにおける認知機能低下と機能低下の時間的順序を調査した研究では、認知機能低下がアルツハイマー病の機能低下に先行し、予測されることが示されている30。NACCとCCDPSの両方において、診断時のMMSEスコアは将来の進行の強い予測因子であった。NACCとCCDPSで同定されたクラスの違いは、研究集団の違いによるものと考えられる。CCDPSがユタ州北部の単一郡を対象とした集団ベースの研究であるのに対し、NACCコホートは米国内の複数のアルツハイマー病Cからの紹介/ボランティアベースの症例シリーズからなる臨床コホートである。さらに、CDR-sbはCCDPSでは5点スケールで測定されていたのに対し、NACCでは3点スケールで測定されており、CCDPSの患者は6ヵ月ごとにフォローアップされていたのに対し、NACCの参加者は1年ごとにフォローアップされていた。これらの違いにより、NACCコホートでは進行の小さな変化が検出されなかった可能性がある。興味深いことに、オランダの331人の認知症患者を対象とした最近の研究では、認知と機能の軌跡を調べたところ、3つのクラスの進行が認められ、同様の衰え方をしていることがわかった。

残念ながら、複数の認知症領域の軌跡を同時に調査した研究は稀であるが、1つの転帰に基づいて、軌跡のクラスを特定した研究はいくつかある。例えば、Wilkoszらの研究では、ピッツバーグ(米国)のアルツハイマー病患者201人のサンプルでMMSEの軌跡のみに焦点を当て、ベースライン時の精神病とより急速な認知機能の低下との間に強い関係があることを発見した31。Wilkoszらによって13.5年の期間にわたって6つの進行クラスが同定されたが、そのうちのいくつかは臨床的には差がないようであった31。この理由から、我々は少なくとも2つのモデル適合基準(LMR尤度比検定とクラスサイズ)の一致に基づいてモデルを作成した。英国の電子カルテから得た大規模コホート(N=3441)を基に、BakerらはMMSEの進行の6つの異なる軌跡を特定した32。その結果、観察された不均一性は、主にベースライン時の病期の違いに起因している可能性があり、アルツハイマー病の進行とその予測因子についての推論を妨げている。33 我々の結果は、アルツハイマー病患者の大多数が比較的ゆっくりと進行するという我々の発見と同様に、この研究では、サンプルの約半数は、CDR-sbが1年に1ポイント未満の悪化を示すと定義された緩徐進行者であることが示された。我々の研究と同様に、ノルウェーのコホートでは、進行の遅い患者の方が、進行の早い患者よりも認知テストや診断時のCDR-sbのスコアが高かった。我々の研究結果とは対照的に、本研究の中等度および急速進行者は、遅発進行者よりも教育年数が少なかった。注意すべきは、Eldholmらによる研究では、平均追跡期間2年後の1回の追跡測定のみが含まれており、そのサンプルはアルツハイマー病とMCIの両方の患者から構成されていたことである33。

本研究の強みは、アルツハイマー病の臨床診断を受けた患者の大規模なサンプルであること、アルツハイマー病の多面的な影響を反映して、アルツハイマー病の進行の認知と機能の両方の尺度が含まれていることである。さらに、GMMを使用することで、急激な低下のための任意のカットオフを使用せずに、部分集団間の非線形変化率を比較することができた。このように、GMM を用いることで、線形変化率の相関を用いた研究と比較して、進行度測定とその変化率の相関をより良く評価することが可能となった35 。

我々の研究の限界は、認知(MMSE)と機能(CDR-sb)の単一の比較的粗い尺度を使用したことであり、これは進行の微妙な変化を捉えていない可能性がある。認知能力のより微妙な差を補正するために、我々は教育的達成度もモデルに含めた。CDR-sbには認知に関する問題も含まれており、これがMMSEとの相関を促進している可能性があることに注意すべきである。しかし、CDR-sbは単にMMSEを見るのと比較して、我々のアルツハイマー病の運用に余分な次元を提供している。アルツハイマー病発症の正確な瞬間はしばしば不明であるため、我々のクラス間でのベースラインのMMSEとCDR-sbのスコアの違いがどの程度疾患ステージの違いを反映しているのか疑問に思うかもしれない。36, 37 我々のサンプルにおける病期の違いを最小化するために、我々は、診断前18ヶ月以内にアルツハイマー病に罹患していないとみなされ、診断時にグローバルCDR≦1でなければならないという厳格なアルツハイマー病罹患率の定義を使用した。さらに、我々は多項ロジスティック回帰モデルで最初の症状からの時間を補正した。このように病期の違いを補正する努力をしたにもかかわらず、ゆっくりと衰えていくクラスの患者は、他の2つのクラスの患者と比較して、より早い病期にクリニックに来院している可能性があり、これが観察された衰えの不均一性を部分的に説明している可能性がある。もう一つの欠点は、患者の社会的ネットワークや併存疾患の負担など、NACCのデータには進行の追加的な決定因子がないことである。

我々の知る限りでは、本研究は1000人以上のアルツハイマー病患者を含む最初のマルチドメイン・トラジェクトリー解析である。先行研究8,29と同様に、本研究では大多数の患者が安定したゆっくりとした病状進行を示しており、集団平均の軌跡よりもかなり楽観的な結果となっている。さらに、アルツハイマー病における進行の予測が許容できる精度で可能であることが確認された。これらの知見は、新たに診断された患者やその介護者が直面している予後の不確実性が大きいことを考えると、アルツハイマー病の経過に関する情報を提供する上で重要である。また、これらの結果は、アルツハイマー病の進行を遅らせることを目的とした臨床試験の情報提供にも重要である。今後の研究では、比較的軽度の疾患経過をたどる大規模な患者群の特徴をよりよく把握するために、アルツハイマー病の進行の修正可能な追加の決定因子を特定することに焦点を当てるべきである。