新型コロナウイルス感染症関連肝障害の臨床的特徴と潜在的機序

強調オフ

Long-COVID/後遺症内分泌系

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Clinical features and potential mechanism of coronavirus disease 2019-associated liver injury

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7829721/

オンラインで公開 2021年1月26日

要旨

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2による新型コロナウイルス感染症(COVID-19)は、世界の公衆衛生の安全保障に深刻な脅威をもたらしている。世界的に確認された症例数の増加に伴い、世界保健機関(WHO)はCOVID-19の発生を国際的な公衆衛生上の緊急事態と宣言した。非定型肺炎が主症状であるにもかかわらず、多くの臨床例で肝機能障害が認められており、重症急性呼吸器症候群や中東呼吸器症候群のようにCOVID-19患者の死亡リスクと関連している。ここでは、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2感染による肝障害の臨床的特徴と考えられる機序について、COVID-19患者の肝障害の管理を最適化し、死亡率を低減するための参考となるような模式的な概要を提示する。

キーワード

COVID-19,新規コロナウイルス、SARS-CoV-2,肝障害

コアチップ

世界的に確定症例数が増加している中、新型コロナウイルス感染症(COVID-19)の多くの患者で肝機能異常が観察されている。COVID-19関連肝障害とは、基礎となる肝疾患の有無にかかわらず、COVID-19患者において疾患の進行および治療中に生じるあらゆる肝障害を指す。基礎となるメカニズムとしては、肝細胞におけるウイルス感染、サイトカインストームによる全身性炎症、薬剤による肝障害、または肺炎に伴う低酸素症などが考えられる。COVID-19患者、特に重症患者では、肝機能の綿密なモニタリングが推奨される。

はじめに

21世紀以降、コロナウイルスの発生は人類社会に大きな被害をもたらしており、その中でも2003年の重症急性呼吸器症候群(SARS)2012年の中東呼吸器症候群(MERS)そして2019年の新型コロナウイルス疾患(COVID-19)が最も深刻なものとなっている。現在進行中のCOVID-19のアウトブレイクはパンデミックとなっている。2020年12月9日現在、世界的に診断された症例数は67530912人を超え、感染症関連死は1545140人を超え、死亡率は約2%に達している[1]。現在までに、特異的な抗ウイルス療法は確認されていない。このように、重篤な合併症を早期に把握することは、病気の進行を防ぎ、生存率を向上させる上で非常に重要だ。

世界的に確認されている症例数の増加に伴い、COVID-19患者の多くに肝機能異常が認められており、肝機能障害は呼吸器系以外で最も頻度の高い臓器の一つとなっている(表1にまとめている)1)。COVID-19関連肝障害とは、基礎となる肝疾患の有無にかかわらず、COVID-19患者において、疾患の進行および治療中に生じるあらゆる肝障害を指す[2]。しかし、デザインやサンプル数が異なるため、これらの研究における肝障害の発生率や臨床症状は同じではない。また、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2型(SARS-CoV-2)による肝障害の発生機序は未だ不明である。

表1 一連の症例報告から考える新型コロナウイルス感染症患者の肝障害に関連する主な特徴

参照。


サンプルサイズ


肝障害


上昇したALT


上昇したAST


上昇したTBIL


アルカリホスファターゼ値


高架GGT


肝障害に関連する要因


 ] 1099 NA 21.3%:重度28.1%、非重度19.8% 22.2%:重度39.4%、非重度18.2% 10.5%:重度13.3%、非重度9.9% NA NA NA
 ] 548 NA 23.1%:重度24.1%、非重度22.3% 33.1%:重度43.4%、非重度23.3% 4.4%:重度6.4%、非重度2.3% NA NA NA
 ] 417 21.5% 41.2%:重度82.4%、非重度50.2% 47.2%:重度75.3%、非重度36.9% 64.2%:重度75.3%、非重度60.1% 10.9%:重度12.2%、非重度10.5% 48.5%:重度75.3%、非重度39.1% 高齢、男性、BMIが高い、基礎となる肝疾患(NAFLD、アルコール性肝疾患、慢性B型肝炎)、薬物(ロピナビル/リトナビル)
 ] 324 NA 15.7% 10.5% 6.5% 1.2% 0.9% NA
 ] 298 14.8% NA NA NA NA NA NA
 ] 274 NA 22.0%:死亡27.0%、回復19.0% 31.0%:死亡52.0%、回復16.0% NA NA NA NA
 ] 148 37.2% 18.2% 21.6% 6.1% 4.1% 17.6% 男性、高レベルのプロカルシトニンとCRP。PCT、LDH、ロピナビル/リトナビルを投与
 ] 85 38.8% 61.2% NA NA NA NA 古い、乳酸、ミオグロビン、好中球、重大な病気、CRP、リンパ球数
 ] 79 36.7% 31.6% 35.4% 5.1% NA NA 男性、白血球数、好中球、CRP、肺の広がりAのCT上の病変
 ] 40 55% 52.5% 40% 25% NA NA 薬の多くの種類、ホルモンの大量、基礎疾患、リンパ球数、重大な病気
 ] 82 78% 30.6% 61.1% 30.6% NA NA NA

A新型コロナウイルス感染症における肝障害の独立した危険因子を示す。ALP:アルカリホスファターゼ;ALT:アラニンアミノトランスフェラーゼ;AST.アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ;BMI. 肥満度指数;COVID-19.新型コロナウイルス感染症;CRP:C反応性蛋白質;CT:コンピュータ断層撮影;GGT:γ-グルタミルトランスペプチダーゼ;LDH:乳酸脱水素酵素;NA:不可;NAFLD:非アルコール性脂肪性肝疾患;PCT:プロカルシトニン;TBIL:総ビリルビン。


SARS-CoV、中東呼吸器症候群コロナウイルス(MERS-CoV)SARS-CoV-2は、それぞれSARS、MERS、COVID-19の原因菌であり、いずれも高病原性ヒトβコロナウイルスに属している[3]。ゲノム解析の結果、SARS-CoV-2はSARS-CoVと79.5%、MERS-CoVと50%のゲノム配列相同性を有することが明らかになった[4]。また、SARS-CoV-2は、SARS-CoVと同じ細胞侵入受容体であるアンジオテンシン変換酵素II(ACE2)を使用している[5]。これらの共通点は、SARS-CoV-2がSARS-CoVとMERS-CoVの感染を部分的に模倣している可能性を示唆している。

本レビューでは、今後の研究の参考となるように、SARS-CoV-2感染による肝障害の特徴とメカニズムをまとめた。

SARSおよびMERSにおける肝障害

先行研究によると、SARS-CoVおよびMERS-CoVに感染した患者では肝障害は珍しくないとされている[6]。SARS患者では、肝障害は主に疾患の初期段階でアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)および/またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)の上昇として現れ、疾患の重症度と関連している[7-13]。SARS-CoVによる肝障害の病態は、ウイルスによる標的細胞への直接的な傷害と、その後の免疫系の機能障害を媒介とする間接的な傷害を含む多因子性のものであると考えられている。SARS-CoVの機能受容体として、ACE2は肝臓の内皮細胞に豊富に発現しており、SARS-CoVがACE2陽性細胞に直接結合して肝機能を障害する可能性があることを示唆している[5,13]。SARS患者の肝生検では、ウイルスの肝臓への局在化と肝細胞のアポトーシスが確認されており、SARS-CoVによる直接的な傷害が確認されている[14]。SARS145例を解析した結果、血清インターロイキン-1β、IL-6,IL-10は、ALTが正常群に比べて高値を示し、肝障害はSARS-CoV感染によって誘発される全身炎症反応性症候群の症状の一部であることが示唆された[10]。また、低酸素血症や投薬が肝機能異常と密接に関連しているという研究もある[15,16]。

一連の症例報告では、MERS-CoV感染の入院中に肝酵素やビリルビン値の上昇、アルブミン値の低下が強調されている[17-20]。MERS-CoVはSARS-CoVとは異なり、ジペプチド塩基性ペプチダーゼ4を細胞の受容体として用いて細胞に感染する[21]。ヒトでは、ジペプチド塩基性ペプチダーゼ4は肝臓の上皮細胞に特異的に発現していることから[22]、MERS-CoVによる直接的な肝障害が示唆されている。また、MERSはインターフェロン-γ、腫瘍壊死因子-α、IL-15,IL-17などの炎症性サイトカインのアップレギュレーションにも関与している[23]。しかし、サイトカインストームと肝障害との関係についての研究は今のところ乏しい。

COVID-19患者における肝障害の臨床的特徴

Chenら[24]が武漢金仁丹病院の99例中43例(43.4%)の肝機能異常の程度が異なることを報告したことから、COVID-19患者の肝機能検査の異常が臨床家の間で広く懸念されている。表1,1に示すように、COVID-19患者の臨床的特徴を報告した最近の症例研究では、肝障害の発生率は14.8%から55.0%であった[25-34]。COVID-19の死亡例では78.0%に達した[35]。死亡例113例中30例に肝障害が認められた[30]。肝機能異常は主にALT/AST値とビリルビン値の軽度な上昇として現れ、通常は病期2週目頃に発症する[33-35]。まれに、COVID-19に伴う重篤な急性肝炎が報告されている[36]。

他の肝炎誘発性肝障害とは対照的に、COVID-19ではAST優位のアミノトランスフェラーゼ上昇が一般的であり、COVID-19の肝臓への影響の根本的な病態生理についての手がかりとなるかもしれない。60人の患者を含むレトロスペクティブ研究では、AST中央値が入院時(46 U/L vs 30 U/L)および入院経過中にALTよりも高かったことが明らかになった[37]。5771人の多施設レトロスペクティブコホート由来のデータセットでは、重症患者ではALTの上昇よりも血清AST値の上昇の方が早く、頻度が高く、有意であり、COVID-19患者のALT、アルカリホスファターゼ(ALP)総ビリルビン(TBIL)値の上昇を含む肝障害を反映する他の指標と比較した場合、AST値は死亡率と最も高い相関関係を示した[38]。同様に、ベースラインのAST値の上昇は、別の研究で集中治療室(ICU)への入院、挿管、死亡と相関があることが示されている[39]。

私たちの知る限りでは、この現象を説明するために3つの可能な理由が考えられる。第一に、ASTは心筋や骨格筋にも分布していることを考えると、米国肝臓病学会はAST上昇の要因として筋炎や心臓損傷を考慮することを推奨している[40]。第二に、最近のデータでは、リボソームタンパク質がSARS-CoV-2の重要な宿主依存性因子として同定されている[41]。そのため、ウイルスが直接、肝ミトコンドリア傷害とそれに続くAST上昇を引き起こす可能性がある。第三に、アルコール関連肝疾患、虚血、肝硬変ではAST優勢なアミノトランスフェラーゼ上昇が報告されている。COVID-19患者のAST上昇は、肝性ステアトーシスのような代謝変化だけでなく、低酸素が原因である可能性がある[42,43]。

肝機能障害は疾患の重症度と密接に関連していることは注目に値する。一方で、重症患者では肝障害の割合が高くなる。Guanら[25]は、中国本土の552の病院からCOVID-19が検査室で確認された患者1099人のコホートを抽出した。その結果、重症患者の方が非重症患者よりもASTとALTが上昇していることがわかった。Wangら[44]は、この結果と同様に、ICUに入院した患者ではAST値が上昇している患者が多いことを示した。Huangら[45]は、ICUに入院した患者のALT値が有意に高いことを示した。一方、肝機能検査に異常のある患者では、重症化するリスクが高かった。Bloomら[37]は、挿管された患者では、入院時のAST、ピークAST、ピークALTが高かったことを示した。COVID-19患者417人のうち、入院時に肝細胞型、胆汁型、または混合型の肝機能検査に異常があった患者では、重症肺炎に進行する確率が高かった[27]。SARS-CoV-2感染が確認された148人のSARS-CoV-2感染患者のうち、入院後に出現した肝機能異常が入院期間の長期化の原因となっていた[31]。米国のCOVID-19の大規模コホートである3381人の患者では、SARS-CoV-2陽性と判定された2273人の患者では、初期およびピークALTが陰性の患者よりも高かった[46]。軽度[正常上限(ULN)<ALT<2倍ULN]および中等度[2倍ULN<ALT<5倍ULN]の肝障害と比較して、重度肝障害(ALT>5倍ULN)の患者は、ICU 入院率(69%)挿管率(65%)腎代替療法(33%)死亡率(42%)が高くなるなど、より重篤な臨床経過をたどっていた。

COVID-19患者におけるその他の肝機能の発現は、低蛋白血症と凝固の変化であった[47,48]。2623人の患者を含む大規模コホート研究では、重症患者と死亡群では、非重症患者に比べて明らかな低アルブミン血症が報告されている(入院時38.2%、71.2%、82.4%、入院中45.9%、77.7%、95.6%)[49]。一方、本研究の患者では、重症患者の活性化部分トロンボプラスチン時間が劇的に延長しており、凝固症を反映していた。

さらに解析を進めると、肝障害に関連する危険因子として、男性の高齢、発症から入院までの期間が長い、飲酒歴がある、血清中のC反応性蛋白(CRP)白血球数、好中球数、投薬(ロピナビル/リトナビル、ホルモン剤)などが挙げられている[27,31-34,50]。疾患の重症度(重症/重症)CRP、白血球数、リンパ球数、CTでの肺病変の程度は、肝障害の独立した危険因子である[32-34]。

蓄積されたデータから,肝疾患の既往がある患者はSARS-CoV-2感染の影響を受けやすく,予後が悪いことが明らかになっている.我々の研究では、ウイルス性肝炎(B型およびC型肝炎)は、肝障害のある患者では、肝障害のない患者よりもはるかに高頻度であった[51]。別の研究では、COVID-19の非アルコール性脂肪性肝疾患患者は、非アルコール性脂肪性肝疾患患者と比較して、入院から退院までの肝機能異常の可能性が有意に高かったことが明らかになった[52]。Qiuら[53]は、分解性アルコール性肝硬変患者におけるSARS-COV-2感染による急性-慢性肝不全の症例を初めて報告した。多施設共同レトロスペクティブ研究では、SARS-CoV-2感染症の肝硬変患者50例を対象に、COVID-19の臨床転帰への影響を評価するための研究が行われた[54]。その結果、COVID-19を投与した肝硬変患者の30-d死亡率は、細菌感染を有する肝硬変患者および肝硬変を有しないCOVID-19患者よりも高かったことが示され、COVID-19は肝機能の悪化と関連しており、肝硬変患者の死亡率が上昇していることが示唆された。さらに、COVID-19陽性患者2780人を対象とした研究では、米国の大規模データベースを解析した結果、肝硬変患者は特に死亡リスクが高いことが明らかになった(リスク比、4.6;95%信頼区間、2.6-8.3)[55]。

より重度の肝障害を有するCOVID-19患者が肝トロフィーウイルス陽性であったかどうかは、まだ議論の余地がある。著者らはレトロスペクティブ研究で、HBV感染の有無にかかわらずCOVID-19患者のALT、AST、TBILを含む肝機能パラメータを分析したところ、両群間に有意差は認められなかった[56]。別の研究でも同様の結論に達し、さらに肝生化学値の中央値の経時的変化も両群間で有意差がないことが証明された[57]。これらの結果から、SARS-CoV-2はHBV感染者の肝障害を悪化させないことが示された。しかし、Linら[58]は全く反対の結論を導き出した。彼らのコホートでは、HBV感染を有するCOVID-19例はHBV感染を有しないCOVID-19例に比べてALT、AST、TBIL、ALPの値が高かったことから、SARS-CoV-2に感染している不活性HBVキャリアは肝障害のリスクが高いことが示された。さらに、SARS-CoV-2はHBV再活性化を誘発することが報告されており、これにより、CoV感染者では重篤な肝障害を引き起こす可能性があると考えられている[57,59]。また、最近、エプスタインバーウイルス感染症を合併したCOVID-19の1例が報告された。入院時には、COVID-19感染のみで典型的にみられるものよりもはるかに高い肝酵素を伴う急性肝障害を呈した[60]。証拠は限られているが、臨床治療の際には他のウイルス感染症を有するCOVID-19患者にもっと注意を払うべきである。

COVID-19患者における肝障害の機序

COVID-19患者の肝障害に関与する機序は複雑で相互作用的であり、肝臓細胞内のウイルス感染、サイトカインストームによる全身性炎症、薬剤による肝障害、肺炎に伴う低酸素症[61]などが考えられる(図1 )

図1 コロナウイルス疾患患者の肝障害の可能性のあるメカニズム  1

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス-2はアンジオテンシン変換酵素II陽性の胆管細胞に直接結合して肝機能を障害する可能性がある;2:炎症性サイトカインストームがリンパ球やマクロファージを持続的に活性化させ、膨大な量の炎症性サイトカインを分泌するため、肺だけでなく肝障害にも寄与する;3.3:解熱剤、抗ウイルス剤(ロピナビル/リトナビル)抗生物質(マクロライド、キノロン)ステロイド等の薬剤は、肝障害を起こす可能性があり、肝機能に異常をきたす可能性がある。


ウイルスによる細胞毒性作用

SARS-CoV-2はヒトACE2受容体を介して肺胞上皮細胞に侵入することが知られており、肺がSARS-CoV-2感染の主な標的臓器となっている[62]。しかし、これまでの研究では、ACE2受容体は胆管上皮細胞にも特異的に発現しているが、肝細胞にはほとんど発現しておらず[63,64]、クッパファー細胞や肝恒星細胞には発現していないことが明らかにされている[65]。単細胞リボ核酸-seqを用いた研究では、TROP2+胆管細胞がSARS-CoV-2感染の主な標的となり、肝再生と肝機能の低下を引き起こす可能性が示唆された[66]。マウスの急性肝損傷モデルでは、胆管上皮細胞由来の肝細胞が代償的に増殖することにより、肝臓組織でACE2がアップレギュレーションされていた[64]。この代償増殖過程において、新生児肝細胞の中には ACE2 受容体を発現しているものがあり、SARS-CoV-2 に感受性を示すものもあった。最近、Wangら[67]は、COVID-19の2例の肝障害のパターンを電子顕微鏡と病理学的研究で調べた。この研究では、典型的なコロナウイルス粒子が肝細胞の細胞質に存在することが確認された。組織学的には、大量の肝アポトーシスと二核肝細胞が観察された。我々の以前の臨床報告では、胆管損傷に関連するALPとγ-グルタミルトランスペプチダーゼが死亡患者で上昇していることが示されていた[30]。これらの結果から、COVID-19患者の肝障害は、胆管細胞の機能障害に加えて肝細胞の損傷によるものである可能性が示唆された。

他の研究では、相反する結果が報告されている。例えば、Qianら[28]は、SARS-CoV-2肺炎患者324例において、ALP、γ-グルタミルトランスペプチダーゼ、TBILの上昇はまれであることを示した。Zhang et al[47]は、SARS-CoV-2感染後、全体のALP値が市中肺炎患者よりもさらに低いことを報告しており、SARS-CoV-2自体による管路上皮の損傷はごくわずかであることを示唆している。したがって、SARS-CoV-2感染が肝障害の主な原因ではない可能性がある。以上の相反する結果を踏まえると、COVID-19関連の肝障害におけるウイルス誘発性細胞障害の役割については、さらなる検討が必要である。

炎症性サイトカインストーム

SARS-CoV-2の細胞内への侵入は、ウイルススパイク(S)タンパク質が細胞内のACE2受容体に結合すること、および宿主細胞のプロテアーゼによるスパイクタンパク質のプライミングに依存する[68]。ウイルスは宿主膜との融合を介して細胞内に侵入するが、その抗原は抗原提示細胞によって認識され、細胞障害性および調節性Tリンパ球に提示され、炎症性サイトカイン産生および弱いインターフェロン応答を含む抗ウイルス免疫応答を開始する[69]。免疫系が無傷の若年者では、初期段階でウイルスが除去されるため、軽度の症状しか示さない[45]。しかし、高齢者や基礎疾患のある慢性疾患のある人では、免疫応答の変化によるウイルスのクリアランスが不十分になると、サイトカインストームが起こり、体内への激しい攻撃を引き起こし、肝臓を含む多臓器不全を引き起こす可能性がある[45,70]。炎症性サイトカインストームとは、ウイルス感染によって引き起こされる過活動性の炎症反応であり、大量の炎症性サイトカインを分泌するリンパ球やマクロファージの持続的な活性化をもたらす[71]。例えば、SARS-CoV-2は、病原性Th1細胞を急速に活性化し、顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子やIL-6などの炎症性サイトカインを分泌することができる[72]。顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子は、さらにCD14+CD16+炎症性単球を活性化し、大量のIL-6,腫瘍壊死因子-αなどのサイトカインを産生する。これらのサイトカインのうち、IL-6はsIL-6Rに結合して非免疫細胞のSTAT3を活性化し、膜結合型IL-6受容体に結合して後天性免疫細胞や自然免疫細胞に多能性作用をもたらすことがある[73]。一方、sIL-2Rは細胞傷害性T細胞をネガティブに制御し、IL-2シグナル伝達阻害を介してリンパ球減少に寄与する可能性がある[74]。

蓄積されたエビデンスから、肝機能障害を有する患者では、正常な肝機能を有する患者と比較して、広範な炎症性サイトカインやケモカインが劇的に増加することが明らかにされている[10,32]。これらの結果と一致するように、我々のデータでは、高感度CRP、好中球対リンパ球比、白血球、好中球、血清フェリチン、乳酸脱水素酵素、プロカルシトニン、赤血球沈降速度、IL-2R、IL-6,腫瘍壊死因子αなどの炎症性サイトカインのレベルが、肝障害群では肝障害のない群と比較して有意に高いことが示された[51]。COVID-19患者85名を対象とした解析では、リンパ球減少とCRPが肝障害に関連する危険因子として機能している可能性さえあるとされている[32]。さらに、ある患者の死後の肝生検では、COVID-19の肝障害は免疫介在性の可能性が高いことが確認された[43]。これらの知見は、SARS-CoV-2感染後の免疫介在性炎症反応が肝障害を引き起こすか、あるいはその一因となる可能性を示唆している。今後、COVID-19におけるサイトカイン蓄積とその後の肝障害の具体的なメカニズムを解明するためには、さらなる研究が必要である。

薬剤性肝障害

COVID-19患者では、入院時および入院中に発熱が最も一般的な症状の一つであった[25]。そのため、感染した患者では解熱剤治療はごく普通に行われている。解熱剤の一般的な成分であるアセトアミノフェンは、用量依存的なメカニズムにより、重大な肝障害を引き起こしたり、肝不全を誘発したりすることが証明されている[75]。最近、27歳の健康なアフリカ系アメリカ人女性がSARS-CoV-2検査陽性で、アセトアミノフェンの過剰摂取に続発する急性肝不全を呈したと報告された[76]。彼女には、局所性分節性糸球体硬化症の遠隔病歴があった。疼痛を管理するために、彼女は発症前の3~4日にアセトアミノフェンを50錠以上摂取していた。初期の血液検査の結果、アセトアミノフェン濃度は42μg/mL(正常値の上限30μg/mL)で、アミノトランスフェラーゼはアラニン・トランスアミナーゼが2791 U/L、アスパラギン酸トランスアミナーゼが3202 U/Lと高値を示した。入院2日後に肝合成機能が著しく悪化し、アミノトランスフェラーゼのピークはAST9741 U/L、ALT1132 U/Lであった。このように、パラセタモールは肝疾患の病因を問わず、ほぼすべての患者に安全で有効な第一選択薬であるが[77]、臨床家は用量に注意しすぎることはできない。

COVID-19に対する特異的な治療法は現在のところないが、多くの患者、特に重症・重症患者は、臨床では抗ウイルス薬(ロピナビル/リトナビル)抗生物質(マクロライド、キノロン)ステロイドを含む複数の薬剤で治療されていることが多い[78]。これらの薬剤は潜在的な肝毒性を有し、肝機能の異常につながる可能性がある。COVID-19患者の肝臓検査に関する最近のデータでは、ロピナビル/リトナビルの使用は肝障害のオッズの増加につながることが示されている[27]。Fanら[31]は、COVID-19患者148人のうち、ロピナビル/リトナビルによる治療を受けた患者では肝機能検査異常を発症する可能性が高いと報告している。また、別の臨床報告では、多種類の薬剤を使用し、ホルモン剤を大量に使用している患者では肝機能障害が起こりやすくなっていた[34]。私たちの研究でも、肝機能障害を起こした患者のうち、全身性のグルココルチコイドを投与されていた患者の割合が高かったことが明らかになっている(未発表)。COVID-19患者の肝生検標本には中等度の微小血管ステアトーシスと軽度の小葉・門脈活動が認められ、薬物誘発性肝障害の可能性が示唆された[43]。しかし、逆に、Caoら[79]は、無作為化対照オープンラベル試験において、重篤なCOVID-19患者においてロピナビル/リトナビル治療は肝酵素を有意に増加させなかったと報告している。データが限られているため、ロピナビル/リトナビルまたはグルココルチコイドが肝障害発症リスクを増加させるかどうかについて、決定的な結論を出すことはできない。

肺炎に伴う低酸素症

低酸素性肝炎は、虚血性肝炎またはショック肝とも呼ばれ、重度の心不全、呼吸不全、手術、外傷、その他の原因による低血圧ショックまたは重度の低酸素血症の患者によく見られる[80]。その臨床的特徴は、血清トランスアミナーゼ(20×ULNを超えることがある)の大量かつ急速な上昇であり、しばしば乳酸脱水素酵素の増加を伴う。COVID-19患者では、呼吸窮迫症候群、全身炎症反応性症候群、多臓器不全などの合併症による低酸素・ショックにより、肝虚血や低酸素・再灌流機能障害を起こすことがある。実験データから、低酸素による肝細胞死や炎症性サイトカイン産生は、生体内試験および試験管内試験の肝虚血・低酸素モデルにおいても認められることが明らかにされている[81]。さらに、COVID-19患者の剖検における肝組織学的所見では、一部の肝細胞の水様変性が認められ、肝虚血・低酸素の可能性を証明している[27]。しかし、利用可能な証拠によれば、COVID-19患者のアミノトランスフェラーゼレベルの分布は、肺炎に関連した低酸素が肝障害の一般的な原因であることを支持するものではない[82]。COVID-19患者における低酸素が肝機能異常と関連しているかどうかは、さらに調査が必要である。

肝疾患を有するCOVID-19患者の管理

COVID-19患者の約2%~11%に慢性肝疾患の基礎疾患があると報告されている[83]。中国肝臓学会、中国医師会、米国肝臓病学会、アジア太平洋肝臓学会、欧州肝臓学会はすべて、COVID-19のパンデミック期に臨床医が慢性肝疾患および肝移植患者を管理するのに役立つ関連ガイドラインを発表している。現時点では完全かつ体系的なデータがないため、COVID-19の肝疾患患者の管理に関する推奨事項のほとんどは専門家のコンセンサスに基づいている。これらのガイドラインの中でも、感染制御、治療の遅延、リスク分類、支持療法的管理が基本となっている[84-87]。より詳細な内容を表22にまとめた。

表2 新型コロナウイルス感染症年肝疾患患者の管理について


肝疾患のCOVID-19患者の管理


外来患者ケア 可能な限り、遠隔医療または電話による訪問を使用してください。喫緊の課題と臨床的に有意な肝疾患(患者のみの人に見て考えてみましょう例えば、黄疸、上昇ALTまたはAST> 500 U / L、または肝臓の代償不全の最近の発症)[  ]。発熱クリニックで見る[  ]
病院での治療 非COVID-19の患者から別の管理[  ]。特にレムデシビルまたはトシリズマブで治療されている患者では、肝臓の生化学を定期的に監視してください[  ]。胆汁閉塞や静脈血栓症の臨床的疑いなど、管理を変更する可能性がない限り、超音波やその他の高度な画像診断は避けてください[  ]。進行性肝疾患のCOVID-19患者をできるだけ早く入院させる[  ]。
B型肝炎、C型肝炎の患者 CLDの診断と管理に関する患者との話し合いを文書化する[  ]。進行した肝疾患の疑いがない場合は、COVID-19疾患からの回復後までDAA療法の開始を遅らせます[  ]。治療を継続し、HCV治療を完了するためにHBV経口抗ウイルス薬またはDAA薬のフルコースの90日間の供給を提供します[  ]。
自己免疫性肝疾患の患者 AIHの安定した患者で免疫抑制療法を継続する[  ]。患者がリンパ球減少症を発症した場合は、アザチオプリンまたはミコフェノール酸モフェチルの投与量を減らしてください[  ]。AIHの特徴を示す新しい患者では、肝生検を避け、経験的治療を開始してください[  ]。コルチコステロイドを服用しているAIH患者に高用量のプレドニゾンを投与することは避けてください[  ]。
HCCの患者 高リスク被験者のHCCサーベイランススケジュールを継続する[  ]。患者とのサーベイランスを遅らせることのリスクと利点についての議論を文書化する[  ]。必要に応じてHCC治療を続行します[  ]。待機的移植および切除手術を延期し、免疫療法を差し控える[  ]。
移植前および移植後の患者 COVID-19 [と診断された移植待機リスト上の患者の入院のための低しきい値持っている ]。適度COVID-19〔と移植後の患者のために適切な免疫抑制療法の減少を考慮 ]。軽度COVID-19疾患を有する患者における免疫抑制療法において避け削減[  ]

AIH:自己免疫性肝炎、ALT:アラニンアミノトランスフェラーゼ 自己免疫性肝炎;ALT:アラニンアミノトランスフェラーゼ;AST.アスパルテートアミノトランスフェラーゼ;CLD:慢性肝疾患;COVID-19.新型コロナウイルス感染症;DAA.直接作用型抗ウイルス剤;HBV:B型肝炎ウイルス;HCC:肝細胞がん;HCV:C型肝炎ウイルス。

結論

肝障害はCOVID-19患者によくみられる合併症であり、ウイルス誘発性の細胞病理学的作用、免疫媒介性炎症、薬剤毒性、肺炎に伴う低酸素症などが原因と考えられる。SARSやMERSと同様に、肝機能異常は主に血清アミノトランスフェラーゼの一過性の上昇として現れる。また,肝機能検査に異常のある患者では,重症化するリスクが高かった。臨床の観点から、COVID-19患者、特に重症・重症患者では、SARS-CoV-2感染による原疾患に積極的に対処することに加え、肝機能の詳細なモニタリングを行うことが推奨される。

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