ワクチン心疾患・心筋炎

臨床的心血管系緊急事態とCOVID-19ワクチン接種の細胞基盤 | 夢から現実へ?
Clinical cardiovascular emergencies and the cellular basis of COVID-19 vaccination: from dream to reality?

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www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9444584/

Int J Infect Dis.2022 Nov;124: 1-10.

オンライン公開2022年9月6 日doi: 10.1016/j.ijid.2022.08.026

pmcid: pmc9444584

PMID:36075372

概要

目標

SARS-CoV-2は、世界的なCOVID-19の大流行の原因となっており、予防や治療の選択肢はほとんどない。SARS-CoV-2感染による死亡者数は6億人以上と記録されており、死亡者の大半は高齢者(65歳以上)であるとされている。SARS-CoV-2の急速な拡大を抑制するために、多くのワクチンが開発されている。しかし、これらのワクチンが広範囲に投与された結果、複数の臓器に副作用が出現し、重症化することが懸念された。ここでは、COVID-19ワクチンによる心血管系の有害事象を集計した。

デザインまたは方法

2022年4月までに発表された論文について、”SARS-CoV-2″,”COVID-19″,”cardiovascular”,”SARS-CoV-2 vaccines”,”COVID-19 vaccines”,”myocarditis”,”pericarditis”,”thrombosis”,”thrombocytopenia”という用語でPubMed検索を行った。「ワクチンによる血栓性血小板減少症」「急性冠症候群」「心筋梗塞」「高血圧」「不整脈」「起立性頻脈症候群」「たこつぼ心筋症」「心停止」「死亡」である。過去3年間の論文を中心に選んだが、広く参照され、高い評価を得ている古い論文を除外することはしなかった。また、上記の検索方法で特定された論文の参考文献リストを検索し、関連性があると思われるものを選択した。

結果

COVID-19ワクチンは、稀ではあるが致命的な血栓事象を誘発し、一方、メッセンジャーRNA055basedワクチンは、心膜炎/心筋炎のリスクと関連していると思われ、後者は、2回目の接種後の若年成人においてより優勢であった。高血圧、不整脈、急性冠症候群、心停止など、他の心血管系の反応も報告されている。

結論

心血管系の望ましくない合併症は、一般人口に接種されるワクチンの数が多いため、ほとんど発生しない。また、死亡率の低さは望ましくない心血管系合併症よりも優先される。

キーワード SARS-CoV-2、COVID-19ワクチン、循環器、心筋炎、心膜炎、血栓性血小板減少症

はじめに

COVID-19は、2019年12月に中国の武漢で初めて出現し、肺炎の発生で急速に広がった。このパンデミックは、世界中で数百万人に影響を与え、600万人以上の命を奪い、大規模な健康、社会、経済問題を引き起こしている(Cascellaet al.、2022)。COVID-19の患者は、進行した段階で疲労、発熱、咳、肺炎、急性呼吸窮迫症候群を経験することが多い(Shiraniet al.、2020)。呼吸器症状を除き、COVID-19は、動悸、胸痛、急性心血管系損傷などの重篤な心血管系合併症に直接または間接的に関連する可能性がある(Drigginet al.、2020)。SARS-CoV-2はレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系を破壊し、アンジオテンシン2および炎症性サイトカインをアップレギュレートし、血管内皮に有害な後遺症をもたらす。特に、COVID-19の患者では、全身性炎症反応症候群がしばしば認められ、心臓を含む多臓器不全の機械の可能性を提供している(Shiravi et al、2022)。

驚くべきことに、加齢や既存の健康問題(例えば、慢性呼吸器疾患、糖尿病、心血管疾患、癌、肥満)など、いくつかの危険因子がCOVID-19の臨床的後遺症にマイナスの影響を与える(Huang et al、2020)。最適なCOVID-19管理を決定するためのプログラムが開始されているが、決定的な治癒療法は存在さない。現時点では、COVID-19の管理は予防が主な焦点となっている。有効なワクチンの開発は、COVID-19の大流行を抑制し、すでに感染している患者の死亡リスクを低減するために不可欠である。しかし、ワクチン接種後に頭痛、発熱、疲労、注射部位反応、およびまれにではあるが壊滅的な心血管合併症などの副反応が観察される。広範囲に接種されるため、COVID-19ワクチンの潜在的な有害事象、リスク、および利点を理解することが不可欠である(Jeet Kaur et al .,2021;Shiraviet al.,2021).ここでは、不整脈、高血圧、急性冠症候群、心停止のまれなケースに加えて、心筋炎/心膜炎、血栓事象を含むCOVID-19接種後の心血管副作用を探ります。

COVID-19ワクチンの略歴と臨床的有用性

COVID-19の急速な拡大により、このパンデミックを制御するために効果的なワクチンが必要となった。40億本以上のCOVID-19ワクチンが世界中で投与された。世界人口の約24%が少なくとも1回分のワクチンを接種している(Mathieuet al.、2021)。実際、COVID-19ワクチンの開発は、歴史上のどのような治療法よりも早く進んだ。現在までに、117のSARS-CoV-2ワクチン候補が臨床試験に到達し、194のワクチンが前臨床試験で評価された(Joshiet al.、2021)。SARS-CoV-2ワクチンは、DNA・RNA、ウイルスベクター、不活化ウイルス、タンパク質ベースの4つのカテゴリーに分類される(Chunget al.、2020)。DNAおよびRNA COVID-19ワクチンは、免疫反応を引き出すためにSARS-CoV-2をコードする遺伝子組み換えヌクレオチド配列からなり、変性を抑えて翻訳効率を高めるために脂質ナノ粒子に包まれている。ウイルスベクターワクチンは、安全なウイルスにCOVID-19ウイルスの遺伝子配列の一部を組み込み、2つのウイルスの融合型を構築したものである。そのため、ベクターウイルスの感染性とSARS-CoV-2の抗原性を併せ持つ。不活化COVID-19ワクチンは、ネイティブなSARS-CoV-2に由来し、免疫原性を処理するが、複製を欠損させるものである。タンパク質ベースのワクチンは、安全な免疫反応を促すために、SARS-CoV-2を模倣した無害なタンパク質断片またはタンパク質シェルを用いる(Haimei、2021)。非複製アデノウイルスベクターベースのシステム内で送達されるDNAは、ジョンソン&ジョンソン、スプートニクV、およびアストラゼネカワクチンによって用いられる製剤であるが、モデルナおよびファイザーワクチンはメッセンジャーRNA(mRNA)および脂質ナノ粒子送達を使用している(表1)。これらのワクチンはすべてSARS-CoV-2のスパイク(S)タンパク質をコード化し、最終的にヒトの免疫力を高める。

表1 現在のワクチンの有効性に関する利用可能なデータ

ワクチン名 会社概要 カテゴリー 有効性(%)
BNT162b2 ファイザー/バイオテック メッセンジャーRNA α: 78-95

β: 75

δ:42-79

ο: 29-62

mRNA-1273 モデルナ メッセンジャーRNA α: 84-99

β: 96

δ: 76-84

ο:37-75

AZD1222 オックスフォード/アストラゼネカ アデノウイルスベクター α: 79

δ: 60-67

ο: 29-43

Ad26.COV2.s ジョンソン&ジョンソン アデノウイルスベクター δ:47-79
スプートニクV ガマレヤ アデノウイルスベクター δ: 81

ここに記載されたデータおよび内容は、Abu-Raddadet al.(2021)Andrewset al.(2022);Chemaitellyet al.(2021);Fiolet et al.(2022);Pouwels et al.(2021)Sheikhet al.(2021)、Tanget al.(2021).


Pfizer/BioNTechのワクチン試験では、症候性COVID-19に対する有効性は初回接種後12日間で52%であり、その後2回目の接種で95%に上昇した(Polack et al.)オックスフォード/アストラゼネカ社のワクチンでも同様の状況が認められ、初回接種から22日後の症候性COVID-19に対する防御率は76%で、初回接種から12週間後に接種した2回目以降は81%に上昇した(Hung and Poland,2021)。これらの結果から、2回目のワクチン接種を受けることで免疫反応が強化され、COVID-19からさらに保護するために不可欠であることが示唆された(表1)。さらに、最近の報告では、3回目のワクチン接種がCOVID-19の感染および関連疾患のリスクをそれぞれ11.4倍および10倍にさらに下げる効果があると主張している。この研究では、δ型感染の低減におけるブースターショットの効果も示唆されている(Patalon et al.)しかし、ブースター接種の意思決定について評価するためには、さらなる研究が必要である。注目すべきは、英国で新たに報告されたSARS-CoV-2症例のほとんどがο型変異株によるものであったことである。入院や死亡のリスクは、δ変異株からの感染よりもο変異株の方が低いことが確認された(Bager et al.、2022)。ワクチン効果の評価では、ο型感染が確認された場合の入院のワクチンによる予防効果は、δ型と比較して中程度に低下することが報告されている。新変異型BA.2.12.1、BA.4、BA.5はワクチン接種や感染によって誘発される中和抗体から逃れることができると考えられており、οの新変異型が免疫逃避の方向に変異する可能性があることを示している。これまでの研究では、症候性感染に対するワクチンの効果が大幅に低下することが指摘されている(Andrews et al .)それでも、mRNAワクチンブースターは、ο型感染症例における入院や死亡に対して、依然として高い予防効果があると考えられているAndrews  et al ,2022;Nyberg et al,2022)。

COVID-19ワクチンの心血管合併症

心筋炎・心膜炎

報告された副反応のうち、心筋炎/心膜炎は、mRNAワクチンで最も頻繁に報告される心血管系の併発症で、特に2回目の接種後に発生する(図1)。この疾患は、軽度の無症状な心臓の炎症から、重度の心不全、さらには死亡にまで至ります(Albert et al,2021;Parra-Lucares et al,2021)。ワクチン有害事象システム(VAERS)では、合計2984件の心筋炎と2081件の心膜炎が報告されている(表2(疾病管理センター[CDC]、2022)。健康な人と比較して、心膜炎を発症するオッズ比は、SARS-CoV-2のワクチンを接種していない患者の5.39に対して、ファイザーワクチン投与後は1.27だった(Barda et al、2021)。ワクチン接種後の心筋炎を経験した人のa.geは14から67で、79%の症例は30歳未満であった。さらに、患者の大半は男性(65.1%)であった(Shawet al.)

Figure 1

図1 COVID-19ワクチンによる様々な心血管合併症

COVID-19ワクチンを接種した人に、心筋炎・心膜炎、血栓症・血小板減少症、急性冠症候群、高血圧、不整脈、たこつぼ心筋症、心停止、死亡など数多くの心血管系の合併症が報告されている。


表2 2022年7月現在、米国でVAERSに報告されている一般的な心血管系の有害事象

心血管系合併症 症例数 ワクチン100万人当たりの患者数 ファイザー/バイオテック モデルナ ジョンソン&ジョンソン 不明
心筋炎 2984 4.94 1897 980 94 13
心膜炎 2081 3.45 1217 745 108 11
血栓症 5052 8.36 2177 1580 1159 136
血小板減少症 1195 1.98 536 354 152 153
肺塞栓症 4144 6.86 1806 1600 634 104
深部静脈血栓症 3001 4.97 1270 1107 561 63
CVST 233 0.39 87 81 60 5
高血圧症 8276 13.70 3898 3228 711 439
高血圧性危機 108 0.18 49 46 7 6
高血圧性切迫感 91 0.15 50 34 6 1
心筋梗塞 2021 3.35 937 748 206 130
急性心筋梗塞 1325 2.19 681 526 89 29
狭心症 1403 2.32 800 416 114 73
不整脈 1343 2.22 681 505 67 90
動悸 17,473 28.93 8869 6683 1263 658
頻脈 7517 12.45 3722 2963 472 360
心房細動 4163 6.89 1994 1826 243 100
洞性頻脈 782 1.30 411 279 64 28
上室性頻拍 639 1.06 322 257 35 25
たこつぼ心筋症 102 0.17 56 39 5 2
心停止 1722 2.85 826 632 140 124
14,088 23.33 6360 5704 1290 734

ワクチンの総投与量=6億400万回分。

CVST,脳静脈洞血栓症379000000;DVT,深部静脈血栓症;VAERS,vaccine adverse event system.


イスラエルで、ファイザー社製ワクチンを接種した人の心筋炎発症を検証する2つの大規模なレトロスペクティブ研究が行われた。Mevorachたちは510万人以上のレシピエントを1回目のワクチン接種から21日後と2回目のワクチン接種から30日後に調査した(Mevorach et al,2021)。彼らは心筋炎のイベントを136件記録し、死亡は1件だった。さらに、1回目と2回目のワクチン接種の心筋炎リスクの差は、10万人あたり1.76人だった。また、Witbergらは別の研究で、Pfizerワクチンを接種した場合の心筋炎発症率は10万人あたり2.3人であり、若年(16歳から29歳)では発症率が10万人あたり10人以上に増加したと報告している(Witberg et al,2021)。さらに、Diazらは200万人以上のワクチン接種者を調査し、37例の心膜炎を確認し、症状発現時間の中央値は20日であった(Diazet al.、2021)(表4)。

表4 COVID-19ワクチン接種後の心血管系疾患を報告した研究の詳細

研究コホートの特徴、併存疾患、臨床症状、診断評価、転帰をすべてまとめている。

ケースシリーズ COVID-19のワクチン接種後の心筋炎と心膜炎(Diazet al.) COVID-19ワクチン接種後の急性心筋梗塞(Ayeet al.) COVID-19ワクチン接種後の血栓性血小板減少症(Schultz et al,2021) COVID-19ワクチン接種後の高血圧(Zappa et al,2021) 症例報告 COVID-19ワクチン接種後の不整脈。症例報告(Reddy et al,2021) COVID-19ワクチン接種後のたこつぼ心筋症。症例報告(Crane et al,2021)
特徴的なケース、n 20 35 5 6 特徴的なケース、n 1 1
男性、%。 15(75%) 28(80%) 1(20%) 2(33%) 性別 男性 男性
年齢の中央値(範囲)、年 36(26.3-48.3) 65(59-74) 39(32-54) 48(35-52) 年齢 42 72
ワクチンの種類 ファイザー・バイオテック9(45%)モデルナ: 11(55%) ファイザー・バイオテック:30名(86%)モデルナ:1名(3)

アストラゼネカ4(11%)

アストラゼネカ ファイザー・バイオテック ワクチンの種類 ファイザー・バイオテック アストラゼネカ
高血圧症 5(25%) 22(63%) 1(20%) 5(83%) 高血圧症 はい
高脂血症 19(54%) 0 2(33%) 高脂血症 はい はい
糖尿病(Diabetes mellitus 2(10%) 18(51%) 0 1(17%) 糖尿病(Diabetes mellitus はい
スモーキング 12(34%) スモーキング いいえ
CADの既往歴 1(5%) 7(20%) 0 1(17%) CADの既往歴 はい
COVID-19 PCR陽性 0 COVID-19 PCR陽性 いいえ いいえ
最後のワクチン接種から症状発現までの期間、日数(中央値)(範囲 3.5(3-10.8) 1(1-2) 8(7-10) 5(3-5) 最後のワクチン接種から症状発現までの期間(日数) 1 1
2回目の投与後の症状 16(80%) 6(33%) 2(33%) 2回目の投与後の症状
胸部痛 0 胸部痛 いいえ はい
その他の症状(筋肉痛、疲労、発熱など) 5(100%) 5(83%) その他の症状(筋肉痛、疲労、発熱など) はい はい
心電図異常 9(45%) 20(57%) 心電図異常 はい
心エコー図異常 25(89%) 心エコー図異常 はい はい
LVEF<50 5(25%) LVEF<50 いいえ いいえ
入院期間の中央値、日数(範囲) 2(2-3) 10(2-15) 入院期間 10
治療法 NSAIDs(75%)、コルヒチン(45) β遮断薬(77%)、アスピリン(96%)、P2Y12拮抗薬(76%)、ACEI(54%)、スタチン(80%)で退院。 低分子ヘパリン(80%)、ヘパリン(20%)、メチルプレドニゾロン(40%)、プレドニゾロン(20%)。 CCB(33%)、ACEI(33%)、β遮断薬(50%)、利尿薬(17%)。 治療法 生活習慣の改善 P2Y12拮抗薬を含む抗血小板療法

ACEI、ACE阻害剤;CAD、冠動脈疾患;CCB、カルシウム拮抗剤;ECG、心電計;LVEF、左室駆出率;NSAIDs、非ステロイド性抗炎症薬;PCR、ポリメラーゼ連鎖反応。


COVID-19ワクチンに関連した心膜炎や心筋炎の事象は、若年層でより頻繁に発生している。この一見した矛盾は、ワクチンに対する免疫反応が若年の方が強く、反応原性がより一般的で、ワクチン接種後の心臓炎症疾患の最大バックグラウンド発生率が若年層にシフトすることが有利に働いていると考えられる(Fazlollahi et al,2022).さらに、COVID-19ワクチン接種後の心膜炎や心筋炎は、心膜炎では差が少ないものの、男性の方が発症しやすいとされている。性差の背景にある病態生理には、性ホルモンが大きく関与しているようだ。注目すべきは、テストステロンが抗炎症性細胞に対して抑制的な能力を有していることである。特に、炎症性M1マクロファージの活性を呼び起こし、Th1リンパ球の免疫反応を強化する(Di Florio et al .)一方、エストロゲンは炎症性Tリンパ球に対して抑制的な役割を果たし、細胞性免疫反応の低下をもたらす。この考え方は、閉経後の女性でワクチンを接種した場合に心膜炎や心筋炎の発生率が高いことを説明するのに役立つはずだ(Kytöet al.、2014)。

COVID-19ワクチンによる心臓の後遺症の病態は、まだ解明されていない。図2に示すように、SARS-CoV-2がコードするSタンパク質と心筋収縮に重要なα-ミオシンなどの類似したヒトタンパク質配列との間の分子模倣により、核酸配列への曝露による非特異的炎症反応と抗体の交差反応が推測されている(Vojdani and Kharrazian,2020)。また、心筋炎患者で報告されている自己抗原に対する抗体(例えば、抗タンパク質タンパク質1、抗内皮抗原、または抗アクアポリン4)がワクチン誘発性心筋炎患者で検出され、自己抗体の生成を介した心筋炎メカニズムの存在が支持された(Sette and Crotty,2021;Vojdani and Kharrazian,2020)。さらに、mRNAのヌクレオシド修飾はその自然免疫原性を低下させるが、遺伝的感受性を持つ個体では、mRNAに対する免疫応答が依然として異常である可能性がある。これらの個体では、免疫系がワクチン中のmRNAを抗原として検出し、免疫学的および炎症性カスケードを引き起こし、心筋炎の発症を有利にする可能性がある。

Figure 2

図2 COVID-19ワクチンによる心血管系合併症のメカニズムの提案

COVID-19ワクチンのSタンパクとACE2が高親和性で相互作用することにより高血圧が誘発される可能性がある。急性冠症候群はワクチンに対するアレルギー反応であるKounis症候群と関連している。COVID-19ワクチンによる圧倒的な情緒障害やストレスは、過剰なカテコールアミン放出を誘発し、ワクチンが患者をカテコールアミンに感作した場合、炎症反応が誘発され、その反応がたこつぼ心筋症につながる可能性がある。心筋炎/心膜炎は、自己抗原とワクチン中のコード化されたSタンパクの分子模倣による抗体の交差反応性の結果である可能性がある。血栓症はSタンパクの産生に関連し、巨核球がCOX-2やTxA2を産生する。さらに、ワクチン接種による免疫刺激や炎症反応の一部としてPF4に対する抗体が作られ、これが大量の血小板形成を活性化し、凝固を促進させる。不整脈は、循環器系のアドレナリン受容体に対する自己免疫反応に関連している。

略号:ACE2、アンジオテンシン変換酵素2、PF4、血小板因子4、Sタンパク質、スパイクプロテイン


臨床的には、心膜炎または心筋炎は、胸痛、動悸、頻呼吸を特徴とし、発熱、咳、頭痛が続く。これらの症状はCOVID-19のワクチン接種後、特に2回目の接種後、数日以内に現れる(Kimet al.、2021)。とはいえ、心筋炎や心膜炎の結果は一時的なものであり、通常は特別な治療を必要としない。症状を抑えるための支持療法としては、コルヒチンや非ステロイド性抗炎症薬などがある。また、ワクチン接種した抗原によって誘発される免疫反応を抑えるために、反応不良の患者にはグルココルチコイドや免疫グロブリンが投与される(Berget al.,2019;Deftereoset al.,2020;Kamarullahet al.,2021).接種後の心膜炎や心筋炎の予後については、経過観察期間が短いことと合わせて、十分な文献がない。接種の病態生理学的性質を明らかにするために、長期的な評価が必要である。これらの研究から得られる情報は、接種の安全性を強化し、予後を改善するための戦略を明らかにするのに役立つであろう。

血栓症、血小板減少症

COVID-19ワクチン、特にアデノウイルスプラットフォームは、血栓性血小板減少症の発症に関連している(図1(Calcaterra et al,2022;Cines and Bussel,2021)。VAERSは、米国で6億400万回接種されたSARS-CoV-2ワクチンのうち、5052件の不定型血栓症、4144件の肺塞栓症、3001件の深部静脈血栓症、1195件の血小板減少症、233件の脳静脈洞血栓症について報告している表2)(CDC、2022;Hanaet al.)ノルウェーの独立した研究において、Schultzらは、AstraZenecaワクチンを接種した13万人のうち血栓性血小板減少症が5例発生し、そのうち4例は女性だったと報告した(Schultz et al、2021)。アストラゼネカ社製ワクチンの接種者を対象とした研究では、血栓症患者の罹患率が一般集団の1.97倍であり、50歳以上の成人よりも50歳未満の成人の罹患率が高いことなどが指摘されている(Marcucci and Marietta,2021)。さらに、Greinacherらは、アストラゼネカのワクチン接種後に血栓性副作用を経験した年齢中央値36歳の患者11名を確認した(Greinacher et al, 2021)。これらの患者のうち9人は血小板因子4(PF4)に対する抗体検査で陽性となり、残りの2人は評価されなかった。5名の患者には、国際標準化比、プロトロンビン時間、フィブリノゲン値の異常とともに、高いDダイマー値が認められ、播種性血管内凝固症候群の存在が示唆された。病態生理学的メカニズムは不明であるが、このユニークな病態に対して、ワクチン誘発性血栓性血小板減少症(VITT)という用語が提供された(Aleem and Nadeem,2022)。

PF4に対する抗体は、ワクチン接種によって引き起こされる免疫刺激や炎症反応の一部として産生され、大量の血小板を活性化し、凝固を促進する(図2(Haimei,2021;Scully et al,2021)。ただし、Thromboxane A2(TxA2)遺伝子やCOX-2遺伝子も関与していると考えられる。COVID-19ワクチン接種によるSタンパクの生成は、巨核球でのTxA2やCOX-2の生成を促すと考えられている。TxA2はCOX-2を発現している血小板を刺激し、血小板の活性化、凝集、ひいては血栓性炎症に寄与する(Roccaet al.)また、静脈注射後、アデノウイルスベクターを用いたCOVID-19ワクチンの持つ二本鎖DNAは、注射部位の微小外傷や微小出血のために、不用意に血小板と相互作用する可能性がある。さらに、ワクチン製剤に含まれるエチレンジアミン四酢酸は、注射部位の血管伝染性を高め、ワクチン成分の血流への急速な拡散をもたらす(Tsilingiriset al.2021)。血小板の活性化と凝集は、今度はサイトカインの放出、血小板の内皮細胞への結合、その結果、血管細胞接着分子-1レベルの上昇による内皮細胞の活性化に寄与する。内皮細胞と血小板の相互作用は、その後、血小板の凝集と血栓形成を促進する(Atashevaet al.,2019;Calcaterraet al.,2022;Chenet al.,2021).

VITTによって誘発される凝固障害の主な病態は、血小板減少や血液検査の特殊な異常とともに、動脈血栓症や静脈血栓症がある。症状の発現時期は、接種後5~14日前後である(Hwanget al.2021)。管理としては、ワクチン接種患者の血栓事象はすべて、特別な禁忌がなければ、非ヘパリン系抗凝固薬や免疫グロブリン静注で治療する必要がある。逆に、VITTがヘパリン起因性血小板減少症と類似していることを考えると、ヘパリンや血小板輸血治療の使用は疾患の進行を促進する可能性があり、そのようなリスクを持つ患者には考慮すべきではない(Islam et al,2021;Talasaz et al,2021)。最も重要なことは、この新しい、珍しいワクチン接種後症候群を認識することが不可欠であり、その病因メカニズムのさらなる探求が必要であることである。

COVID-19ワクチンに関連するその他の心血管系合併症

高血圧症

COVID-19のワクチン接種は、高血圧(BP)の発症に関連する可能性がある(図1)。VAERSでは、米国で合計8276件の高血圧のイベント、108件の高血圧危機のイベント、91件の高血圧緊急事態が報告されている(表2(CDC,2022)。ケースシリーズでは、英国のアストラゼネカ社製ワクチン接種者において、合計941件の高血圧症、14件の高血圧クリーゼ、4件の高血圧性切迫感が報告されている(表3)。高血圧の罹患率は、年齢層や性別によってワクチン接種との関連性が確認された。女性の有病率は73%で、平均年齢は43±11歳であった(Jeet Kaur et al 2021)。さらに、Zappaらは、Pfizer/BioNTechワクチンの初回接種後の113人のうち、6人が最初の5日間で収縮期または拡張期血圧の平均10mm Hg以上の上昇を示したことを記録した(表4(Zappa et al,2021)。ワクチン関連高血圧には、ストレス、注射による痛み、「白衣」効果、患者の高血圧状態を含む併存疾患など、多くの要因が関与しているようである。もう一つの可能性として、COVID-19ワクチンのSタンパクがアンジオテンシン変換酵素(ACE)2と高親和性で相互作用し、自己免疫反応を誘発することでワクチンが効果を発揮するため、COVID-19ワクチン接種後の高血圧のリスクが誇張されると考えられる(図2(Nesci 2021)。レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系の主要メンバーであるACEの活性化は、全身血管抵抗の上昇や電解質の不均衡を引き起こし、結果として血圧を上昇させる。Sタンパク質とACE2との結合は、これらの受容体の内在化と分解をもたらす(Angeli et al, 2021)。ACE2活性の喪失は、アンジオテンシン2の不活性化により、アンジオテンシン1-7の産生を急激かつ急激に低下させると考えられる(Verdecchia et al,2020b)。その結果、アンジオテンシン1-7(欠乏)とアンジオテンシン2(過剰活性)のバランスが崩れ、高血圧に影響を及ぼすと考えられる(Brojakowska et al,2020;Verdecchia et al,2020a,2020b)。重度の心血管合併症や高血圧の既往がある高齢者については、ワクチン接種前の血圧コントロールとワクチン接種後のスクリーニングを実施することが示唆される。

表3 アストラゼネカ社製ワクチンの英国政府によるケースシリーズ薬物解析に基づく心血管系有害事象。

心血管系合併症 総件数 ワクチン100万人当たりの患者数 致命的なケース
心筋炎 105 1.84 1
心膜炎 162 2.84 0
血栓症 1712 30.04 33
血小板減少症 868 15.23 6
肺塞栓症 1582 27.75 100
深部静脈血栓症 1173 20.58 9
CVST 207 3.63 22
高血圧症 941 16.51 0
高血圧性危機 14 0.25 0
高血圧性切迫感 4 0.07 0
心筋梗塞 386 6.77 51
急性心筋梗塞 79 1.39 13
狭心症 219 3.84 0
不整脈 134 2.35 3
動悸 5157 90.47 1
頻脈 1242 21.79 0
心房細動 311 5.46 0
洞性頻脈 69 1.21 1
上室性頻拍 41 0.72 0
たこつぼ心筋症 5 0.09 0
心停止 167 2.93 35
301 5.28 301

ワクチンの総投与量=5,700万回分。

DVT:深部静脈血栓症、CVST:脳静脈洞血栓症。

急性冠症候群(Acute Coronary Syndrome)

急性冠症候群(特に心筋梗塞[MI])は、最も破壊的で生命を脅かす心臓の併存疾患の1つである。AstraZeneca、Pfizer、モデルナのワクチンを接種した患者が、接種後15分から2日の間隔をおいてMIを発症したことが報告されている(図1)。さらに重要なことは、MIの症状のほとんどが初回接種後に発症することです(Ayeet al.、2021;Bardaet al. 2021)。食品医薬品局の説明文書にある予備的な臨床試験では、MI発症率はモデルナワクチンまたはPfizerワクチン接種後、それぞれ0.03%および0.02%であることが示された。MI発症のオッズ比は、SARS-CoV-2接種者の4.47に対して、ファイザーワクチン接種者の1.07であった(Bardaet al.)接種後のMIのリスクは年齢とともに増加する(Liet al.,2021b;FDAブリーフィング:文書。Pfizer-BioNTech,2021)。男性が主に罹患し、症例の80%を占め、平均年齢は65歳という研究結果がある(表4(Ayeet al.、2021)。さらに、世界保健機関のVigiBaseデータベースでは、MI患者32例(心血管合併症全体の0.66%)、急性MI患者16例(0.33%)、狭心症患者13例(0.27%)が確認された(Jeet Kauret al.、2021)。米国では、VAERSにより合計2021例のMIと1325例の急性MIが報告された(表2(CDC,2022)。さらに、英国政府によるアストラゼネカ社製ワクチンのケースシリーズでは、MIが386件(51人死亡)、急性MIが79件(13人死亡)、狭心症が219件(非致死)報告されている表3)(AstraZeneca,2021)。COVID-19接種後のMIの基礎となるメカニズムについては、いくつかの理論がワクチン誘発性心血管系イベントの説明を提供している。前述のワクチン誘発血栓事象を引き起こす同様のメカニズムが、MI合併症を説明する可能性がある(Greinacher et al,2021;Wise,2021)。もう一つの可能性のある寄与因子は、ワクチンに対するアレルギー性または過敏症、アナフィラキシー様反応を含むマスト細胞の活性化と脱顆粒の設定で起こる急性冠症候群であるクーニス症候群である(図2(Kounis,2006)。実際、現在のほぼすべてのワクチンには賦形剤(トロメタモール、ポリソルベート80、水酸化アルミニウムなど)が含まれており、これらは過敏性反応を誘発する可能性がある(Kouniset al. 2022)。

病態生理学的には、クーニス症候群は、ヒスタミン、血小板活性化因子、アラキドン酸産物、ならびにマスト細胞の活性化の際に放出される種々のケモカインおよびサイトカインなどの炎症メディエーターと関連している(Şancı et al、2022)。高アレルギーは心筋虚血を誘発し、アレルギー性血管攣縮、動脈硬化性プラークの侵食、マスト細胞および/または好酸球が血栓に浸潤したステント閉塞など、いくつかのメカニズムでMIが発生する(Özdemir et al、2021)。さらに、ワクチン投与後に血圧上昇や頻脈などの血行動態の変化が一部の症例で報告されている(Palacios et al 2020)。これらは、ワクチンやワクチン接種に伴う心理的要因によって誘発され、心筋の酸素要求量を上昇させる可能性がある。特に、需給のミスマッチは、被接種者の不時の心イベントにつながるかもしれない(Boivin and Martin,2021)。さらに、ワクチン接種に対する免疫反応と結びついた炎症反応は、冠動脈プラークの破裂を悪化させるかもしれない(Panthong et al 2022)。高血圧や冠動脈疾患の既往など、他の関連する併存疾患を持つ高齢の患者は、高いストレス要因を受けやすい;これは、ワクチン接種後に心筋虚血のより頻繁なエピソードを開始する可能性がある(Boivin and Martin,2021)。一般に、データは不完全であり、COVID-19ワクチンとMIとの間の決定的な関連を確立することはできない。因果関係を確立するためには、さらなる研究が必要である。

不整脈

複数の報告で、SARS-CoV-2ワクチン接種後に様々な不整脈の発生が増加することが指摘されている(図1)。世界保健機関VigiBaseデータベースによると、Kaurらは717件の動悸を確認し、そのうち185件は重症例とされた(Jeet Kaur et al,2021)。米国では、VAERSによって合計17,473件の動悸エピソードが報告された(表2(CDC,2022)。さらに、アストラゼネカ社製ワクチンのケースシリーズでは、5157件の動悸が報告され、英国では死亡報告が1件のみだった(アストラゼネカ社、2021)。最も多く報告されている不整脈は、頻脈、心房細動、洞性頻脈、上室性頻脈である(表3(Jeet Kaur et al, 2021)。また、ベントール手術と僧帽弁置換術から回復したマルファン症候群の31歳男性が、ヴェロ細胞ワクチン接種後に心房細動を発症した。心電図では、ワクチン投与8時間後に動悸がしたため、心室反応を伴う心房細動が確認された(Liet al.、2021a)。しかし、これらの不整脈事象がSARS-CoV-2ワクチン接種のみに関連しているのか、ワクチン接種と同時に発生した潜在的な心臓合併症であるのかは不明なままである。

ファイザー社製ワクチンの初回投与から6日後に、健康な患者で姿勢性起立性頻脈症候群が確認された(表4(Reddyet al. 2021)。考えられるメカニズムの1つは、心血管系のアドレナリン受容体に対する自己免疫反応であり、血管収縮反応の低下と体位性頻脈(図2)を引き起こす(Li et al .) Mustafaet al.(2012)は、血漿アンジオテンシン2および圧反射反応の血圧自己調節過程が損なわれ、血管収縮能が減衰し、起立性頻脈が生じることを指摘している。継続的な症状を示す患者には、ナトリウム摂取量の増加や着圧靴下の装着など、生活習慣の改善が有効である。実際、起立性頻脈症候群は診断が難しい症候群である。COVID-19ワクチンによって誘発される不整脈の副作用を理解するために、さらなる研究が必要である。

たこつぼ心筋症

一過性の急性症候群として、たこつぼ心筋症は拡張期および収縮期の左心室異常を特徴とし、単一の冠動脈の分布を超えた局所的な壁運動機能障害を伴う。たこつぼ心筋症は閉経後の女性に最も多く、主要な心臓イベントのリスクは9.9%、患者死亡率は年間5.6%です(Templinet al. 2015)。VAERSによると、米国では合計102件のたこつぼ心筋症のイベントが報告されている(表2(CDC,2022)。さらに、アストラゼネカ社製ワクチンのケースシリーズでは、英国で5件のたこつぼ心筋症のイベントが報告されているが、いずれも致命的ではなかった表3)(AstraZeneca, 2021)。Vidulaと共同研究者(2021)は、60歳の女性で、ファイザー社製ワクチンの2回目の接種の4日後にたこつぼ心筋症になったことを指摘した。この患者は3年前に左前下行動脈にステントを留置しており、5カ月前に心エコーで左室機能と壁運動が正常であることを確認した。この患者は労作性胸痛を呈し、心電図で新たに下垂体側T波倒錯を認めた。さらに心エコー検査では、冠動脈造影で閉塞性疾患を伴わない軽度の左室機能低下と頂部アキネシスを認めた(Vidula et al. 2021)。それにもかかわらず、病態はまだ十分に解明されていない。図2に示すように、古典的な感染症による心臓障害とは異なり、ワクチンは、カテコールアミンに患者を感作する全身性の炎症反応を誘発し、副交感神経と交感神経の緊張の不均衡を生じさせ、たこつぼ心筋症として顕在化する(Almaset al.2021;Fearonet al.,2021;Singhet al.,2013).COVID-19ワクチンによって引き起こされた圧倒的な感情障害やストレスが、副腎や交感神経からの圧倒的なエピネフリンやノルエピネフリン放出を誘発し、カテコラミンによる微小血管機能障害、心筋破壊、たこつぼ心筋症の典型である心仕事量の増加を引き起こす可能性がある(Craneet al.,2021;Fearonet al.,2021;Ghadriet al.,2018b).たこつぼ心筋症の患者のほとんどは、左心室の急速な回復を経験する。しかし、初期の臨床段階では、血栓性合併症、急性心不全、不整脈、さらには死亡のため、診断が難しいかもしれない(Ghadriet al.、2018a)。一般的な治療としては、さりげないリスクマネジメントと症状コントロールが必要である。

たこつぼ心筋症の複雑な病態生理を考えると、β遮断薬などの抗カテコールアミン療法が推奨されるが、プロスペクティブな最適治療薬は存在しない。同様に、左心室機能不全がある場合には、ACE阻害薬やアンジオテンシン2型受容体拮抗薬が考慮されるかもしれない(Sattar et al、2020)。

心停止・死亡

ワクチン接種後の心停止および死亡が報告されている(図1)。VAERSは、米国におけるCOVID-19患者の89万人以上の死亡と比較して、COVID-19ワクチン接種者の合計6181人の死亡を確認した。アストラゼネカのワクチンのケースシリーズでは、英国におけるCOVID-19患者の0.15百万人の死亡と比較して、COVID-19ワクチン受領者の301人の死亡を記録した(AstraZeneca、2021)。ワクチン投与後に心停止した個人は、米国で1722人(表2)、英国で167人(表3)で、それぞれVAERSとAstraZenecaワクチンケースシリーズから報告されている(CDC,2022)。COVID-19パンデミックによる死亡者数(超過死亡数で測定)は、南アジア、北アフリカ、中東、東欧の地域で最大であった。国別では、インド、米国、ロシア、メキシコ、ブラジル、インドネシア、パキスタンでCOVID-19による累積過剰死亡者数が最も多いと推定された。しかし、サハラ以南のアフリカでは、年齢の中央値が低く、脆弱な高齢者患者の割合が少ないためか、COVID-19による死亡率が有意に低かった。2022年5月現在,米国でCOVID-19感染により死亡した患者の74.4%は65歳以上の高齢者であった。さらに、米国におけるCOVID-19による死亡者の65%は白人、16%はヒスパニック系、14%は黒人、3%はアジア人で、男女比は1.2であった。COVID-19ワクチン接種後の死亡と比較すると、男女比は1に近かった(1.04)。平均年齢は52.74歳(範囲22~91歳)であった。COVID-19ワクチン接種≦50歳の死亡率と50歳以上の死亡率の比は0.8であった(Maiese et al. 2022)。

Edlerら(2021)は、ワクチン接種後15日以内に3名が死亡したことを報告した。死後検査では、2人の死因の可能性として、再発性MIと肺塞栓症が指摘された。3人目の患者は接種後10日以内に重症のSARS-CoV-2感染で死亡した。この死亡率を考慮すると、高齢者(80歳以上)へのワクチン接種の推奨は再考されるべきであろう.ワクチン接種前の最適でない状況にある多疾病患者において、ポリファーマシー使用者のワクチン-薬物およびワクチン-疾患相互作用は、健康転帰の悪化に寄与したかもしれない(Qamar et al,2022).一般的なワクチン接種の反応と潜在的な免疫刺激は、基礎疾患の減退や迅速な死亡を誘発するのに十分かもしれない(Thomaset al.)ガイドラインに基づく治療(抗ヒスタミン薬、エピネフリン)の可否を接種前に再確認する必要がある。また、特にそれ以外は健康であった人や重症でなかった人については、接種と死亡の因果関係を確認するために、完全な検死が推奨される(Edleret al.、2021)。最近の研究では、VITTと組み合わせた血栓症が死亡の主な原因である可能性が示唆されている(Junapudiet al.、2021)。その他、ワクチン関連の死因としては、心筋炎、MI、急性散在性脳脊髄炎(脱髄に関連する神経系の炎症)、横紋筋融解症(筋肉の損傷、腎臓によるミオグロビン排泄を誘発、急性腎不全)の合併などが考えられる(Maiese et al.,2022)。しかし、ワクチン投与とワクチン被接種者の心停止や死亡との直接的な因果関係を明らかにしたエビデンスはない。

結論とワクチン使用上の注意点

COVID-19ワクチン接種者における心筋炎/心膜炎、血栓症および血小板減少症、急性冠症候群、高血圧、不整脈、たこつぼ心筋症、心停止、死亡など、多くの心血管合併症の証拠が蓄積されている。しかしながら、ワクチン接種と副反応の直接的な因果関係は、まだ十分に解明されていない。入手可能なデータはすべて報告制度や症例報告に由来するものである。さらに、一般集団への多数のワクチン接種を考慮すると、心血管系の副作用は依然としてまれである。COVID-19ワクチン投与の最終的な利益は、依然として心血管系副作用のリスクを上回っている。接種により、COVID-19感染症の感染,入院,死亡という重大なイベントが回避される可能性がある。一般住民のワクチン接種への消極性を低下させるため、ワクチンの有効性と安全性に関する綿密なモニタリングが必要である。

症状のある動脈硬化性心疾患,コントロール不良の心房細動,心不全,心臓移植の既往などの重篤な心血管疾患を有する患者は、COVID-19合併症のリスクが高いと考えられるため、ワクチン接種前にさらに慎重に検討する必要がある。COVID-19ワクチンの安全性評価は、かなり困難な作業であり、最大限の注意が必要である。医療従事者は、ワクチン接種後の期間中に起こりうる心血管系の合併症に注意を払う必要がある。これは、起こりうる病態生理学的事象を適時に管理するために不可欠である。また、COVID-19ワクチンの副作用に関する世界的なデータベースを構築し、正確なデータを収集することが重要である。さらに、地域的な調節システムにより、ワクチン接種を調節し、合併症の発生を監視する必要がある。

資金調達

私たちのグループの研究は、中国自然科学基金会(82000351)の一部支援を受けている。

競合する利害関係者の宣言

著者らは、競合する利害関係を宣言することはない。

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