Clinical applications of therapeutic phlebotomy

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4957680/

要旨

瀉血は体内の血液を除去することであり、赤血球や血清鉄を除去することが症状や合併症を管理する上で最も効率的な方法である血液疾患に対しては、治療的瀉血が好ましい治療法とされている。現在、治療用瀉血治療は、ヘモクロマトーシス、多血症、ポルフィリン症、鎌状赤血球症、および高フェリチン血症を伴う非アルコール性脂肪性肝疾患の治療に適応とされている。本総説では、治療的瀉血術と関連疾患について論じるとともに、治療的瀉血術プログラムを確立するためのガイドラインを提示している。

キーワード：治療的脾臓摘出術、血色素症、多血症ウイルス、ポルフィリア・カクタネア・タールダ、鎌状赤血球症、非アルコール性脂肪性肝疾患

序論

瀉血術は、採血や静脈切除とも呼ばれ、古代から現在に至るまで様々な団体で利用されてきた重要な治療法である1,2 。有名な例としては、急性喉頭蓋炎の治療中に1.7Lの血液を失って死亡したジョージ・ワシントン（元アメリカ大統領）が挙げられる3。

3 挿し針を使った瀉血法は、湿式カッピング療法（アルヒジャマー）とは異なる4 。アル・ヒジャマーでは、特殊なカップを使って特定の部位に局所的な吸引を行い、数分後に取り外する。その後、滅菌したカッピングメスを使って皮膚を引っ掻き、カップを交換して、少量の血液を慎重に取り出し、毒素を除去する。カッピング療法（単独または他の介入と）は、帯状疱疹、にきび、顔面神経麻痺、頸椎症、リウマチ性関節炎、腕関節痛paraesthetica nocturna、手根管症候群、急性痛風関節炎、線維炎、線維筋痛症、持続的な非特異的な腰痛、急性三叉神経痛、頭痛、片頭痛などの痛みを伴う条件のために有益である可能性がある。 -6 数千年前には、予防と治療の両方に瀉血術が使われてた。しかし、現代医学では、医師の診察室、血液バンク、または病院の医師の監督の下で行われており、臨床的な適応と必要な採血回数が明確に定められた処方箋がある場合にのみ行われている7。

例えば、骨髄幹細胞は採血によって刺激されて新しい赤血球（RBC）を生成するが、これにはヘモグロビン（Hb）を生成するために体内の貯蔵庫から鉄（フェリチン型）を輸送する必要がある。したがって、患者の全体的な鉄分濃度が低下するため、赤血球や血清鉄分を除去することが症状や合併症を管理するための最も効率的な方法である血液疾患の治療には、治療的脾臓摘出術が好ましい治療法となっている。その他の適応としては、鎌状赤血球症、高フェリチン血症を伴う非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）などがある。

本レビューでは、治療用血液浄化術の主な適応症を検討し、血液浄化術のガイドライン、血液浄化術の効果と具体的な治療法、韓国の患者への血液浄化術の使用を容易にするための追加情報を提供する。さらに、新たな治療用瀉血治療プログラムを作成するための推奨事項を提供している。

治療用瀉血治療の適応症

ウイルス性多発性赤血球症

多血症は、著しい赤血球症を伴うクローン性の進行性骨髄増殖性疾患であり、白血球や血小板の産生が増加し、白血球数が増加し、血液粘度が高くなることが特徴である10。初期治療には治療的な瀉血が最適であり、その重要な治療目的の一つは、これらの血栓性イベントのリスクを低減させることである8 。多血症ベラに関するこれまでの研究では、瀉血術を受けた患者は血腫や固形腫瘍の発生率が低いことが示されており、他の研究では、瀉血術によって目標ヘマトクリット値（45%未満）を維持することが、心血管疾患の罹患率と主要な血栓性疾患の発生率の有意な低下と関連していることが報告されている11,12。

慢性肺疾患やヘモクロマトーシスの時に起こるような低酸素血症の状態でも瀉血術を行うことができる。また、米国心臓協会は、Hb値が20g/dLを超え、ヘマトクリット値が65%を超えるシアノーゼ性先天性心疾患に対しても、治療用の瀉血治療を推奨している。これに関連して、慢性的に輸血を受けている患者（例えば、鎌状赤血球貧血やタラセミアの場合）は、鉄過多と様々な臓器への鉄沈着を発症し、多臓器不全を引き起こす可能性がある8。

ヘモクロマトーシス

瀉血はヘモクロマトーシスを臨床的に改善するものではないが、症状や臓器障害のある患者では合併症を予防することができる17。17 患者の血清フェリチン値が50 ng/mL以下、トランスフェリン飽和度が50%以下になるまでは、継続的な瀉血が推奨されている18 。さらに、米国肝臓病研究協会（American Association for the Study of Liver Diseases19）による2011年のヘモクロマトーシス治療のための診療ガイドラインによると、ヘモクロマトーシスでは、組織鉄値の正常化、患者の生存率と心機能の改善、腹痛と色素沈着の軽減など、さまざまな治療反応が瀉血によって誘発されることが示されている19 。

ポルフィリア・カタネア・タルダ

Porphyria cutanea tardaは、ウロポルフィリノーゲンの蓄積を特徴とする疾患で、ウロポルフィリノーゲン脱炭酸酵素の低レベルに関連している。20 このような場合は、Hb値が20 ng/mL未満になるまで、2週間ごとに瀉血を繰り返す必要がある。

鎌状赤血球症

鎌状赤血球症（SSまたはSAの変種）には、単独またはヒドロキシ尿素との併用による瀉血が有効である可能性がある。Rombosら24は、週1回の瀉血で痛みの危機の期間、頻度、重症度が改善されたことを示し、定期的な瀉血はかなりのプラセボ効果と関連していることを示唆している。

Stroke With Transfusions Changing to Hydroxyurea trial（SWiTCH、ClinicalTrials.gov NCT00122980）は、鎌状赤血球貧血と脳卒中の小児における脳卒中の再発および鉄過負荷管理のための慢性輸血とヒドロキシカルバミド（ヒドロキシウレアとしても知られている）へのキレート化を比較したものである25）。治療用の瀉血は4±1週間ごとに行われ、初回は5mL/kgで行われたが、その後の瀉血量は10mL/kgに増量され、Hb値が8g/dL以上の症例では最大500mLまで増量された。興味深いことに、瀉血は低血圧、めまい、失神、頭痛、脱力感などの自己限定的な有害事象（有病率3.5%）のみに関連していた。さらに、SWiTCH試験では、純鉄バランスが良好で、フェリチン値が有意に低下したこと、また、瀉血術は安全で忍容性が高く、プロトコルで指示された30ヶ月間の治療を完了したほとんどの子供たちで純鉄除去が行われたことが示された。

SummarellとSheehan26は最近、ヘモグロビンSC（HbSC）疾患におけるヒドロキシ尿素と瀉血治療の使用を評価した。HbSCは鎌状にならず、代わりにヘモグロビンSSの鎌状化を増強する細胞脱水を引き起こすので、HbSCは、ヘモグロビンSSと比較して、有意に異なる病態生理を示す。この研究では、最大許容量のヒドロキシ尿素を投与しても臨床的改善が得られなかったHbSC患者に瀉血とヒドロキシ尿素が投与され、すべての患者が少なくとも部分的な臨床的改善を示した。したがって，著者らは，ヒドロキシ尿素単独では改善がみられないHbSC患者に対しては，ヒドロキシ尿素と瀉血治療を用いた二重療法が有効なアプローチである可能性を示唆した。

高フェリチン血症を伴うNAFLD

NAFLDは慢性肝疾患の最も一般的な原因であり、2030年までには肝移植の最も頻繁な適応となると予想されている27。NAFLDはまた、肝線維化、肝硬変、肝細胞癌を引き起こす可能性のある非アルコール性脂肪性肝炎27,29も含み、重量の5%を超える肝臓脂肪蓄積と定義されている30。NAFLD患者はしばしば肝鉄沈着の増加と血清フェリチン値の上昇を示すが、NAFLD症例の20～30%は軽度の肝鉄蓄積を伴う高フェリチン血症を示し、これは一般的に代謝異常性鉄過負荷症候群と呼ばれている28。

Valentiら31は、瀉血治療を受ける群（n=21）と生活習慣の変化のみの群（n=17）に無作為に割り付けられたNAFLD患者38人を対象に、瀉血治療の効果を調査した。10～15日ごとに350mLの血液を抜く瀉血術を実施したが、有害事象は認められなかった。主なアウトカムは、NAFLD活動性スコアによる2年後の肝障害の改善であった。副次的転帰は、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、アラニントランスアミナーゼ、γ-グルタミルトランスフェラーゼを含む肝酵素値の改善であった。脾臓摘出術は、鉄パラメータの正常化と肝酵素レベルの改善と関連していた。生活習慣の変化のみの場合と比較して、NAFLDと高フェリチン血症の患者では、瀉血による鉄分補給は組織学的な肝障害の改善率が高かった。しかし、NAFLD患者を対象に、生活習慣のアドバイスを伴う瀉血治療の効果を調査した最近の前向き無作為化比較試験では、相反する結果が観察された。二次エンドポイントは、IR（インスリン感受性指数と恒常性評価モデルを用いて測定）と全身性脂質過酸化（血漿F2-イソプロスタインレベル）であった。この研究では、瀉血はフェリチンレベルを低下させるが、肝酵素レベル、肝脂肪、IRの改善には至らなかった。したがって、生活習慣の変化に抵抗性のある重度のNAFLD/Nonalcoholic steatohepatitisおよび高フェリチン血症に対する瀉血治療の治療効果を調べるためには、より大規模な試験が必要とされている。

脾臓摘出を行わない赤血球と鉄の枯渇

瀉血以外にも、赤血球と鉄分を減少させる方法はいくつかある。ある試験では、1回の治療で2倍から3倍の鉄分が除去されるという仮説に基づいて、瀉血術の代わりに赤血球アフェレーシスを行うことを検討した9。しかし、アフェレシスは、高額な費用、長い治療時間、治療のための様々な制限など、様々な制限を伴う。もう一つの治療法として、デフェロキサミン（鉄キレート薬）があるが、これは1gの薬につき、最大85mgの鉄を結合させることができ、この治療法では鉄負荷を250mg/500mL減らすことができる。また、骨髄抑制剤としてインターフェロンを使用することで、多血症の患者にも利点があるかもしれない。

治療的血栓除去術を実施する際の留意点

治療用の瀉血治療プログラムを導入する場合、施設は患者の安全性、瀉血治療の手順、血液処理に関するガイドラインと規則を確立しなければならない。さらに、輸液看護師協会によって制定された輸液看護実践基準の中の実践基準Ⅲの基準66にも瀉血治療に関する規定がある。この規定では、輸液中・輸液後の症状や同意に関する患者教育を重視しており、副作用や感染症の管理方法、標的血管への到達方法、静脈輸液技術、患者の安全性、基本的な心肺蘇生法などに関するスタッフの研修が含まれている35。

8 Zubair8は、治療的瀉血治療を開始するための様々な基準について述べているが、その中には、18歳未満（性別を問わず）ではフェリチン値が200ng/mL以上、妊娠していないが出産可能年齢の女性ではフェリチン値が500ng/mL以上、18歳以上の男性ではフェリチン値が300ng/mL以上であることが含まれている。体重の少ない患者、貧血、心疾患や肺疾患のある患者では、1回の検査で1/2単位（250mL）の血液を採取することができ、1単位（500mL）の血液は通常、Hb値に応じて200～250mgの鉄分を採取することに相当する8。初期フェリチン値が有意に高い患者（1,000 ng/mL以上）は、2～3ヶ月ごとに血清フェリチン値をモニターし、Hb値は毎回の瀉血治療受診時にチェックする必要がある。これは、瀉血前のHb濃度が11g/dL未満の患者は、低カリウム血症や貧血の症状を経験する可能性が高く、Hb濃度が11g/dL未満では、治療的な瀉血は鉄貯蔵量を減少させる効果が低いためである8。

治療用の瀉血術は医療介入であるため、医師の処方箋が必要となる9。この処方箋には瀉血術の頻度と目標血液量が記載されていなければならない。また、血漿の急激な消失に耐えられない患者には補液を処方する必要があり、この処方箋にはその種類、量、輸液速度、輸液時間（処置前、処置中、処置後）を明記する必要がある。さらに、Zubair8は、瀉血治療の処方箋には、患者の名前、診断、生年月日またはカルテ番号、実施すべき臨床検査、ヘマトクリット値、瀉血治療後のケアの指示、目標血液量などの要素を記載すべきであることを提案している。ただし、2単位（1L以上）以上の量は依頼医師がクリアしなければならず、24時間の間に1～2単位を超えてはいけない。さらに、瀉血治療を開始する前に、血圧、脈拍、呼吸、体温、ヘマトクリット値、腕の検査を行うことをZubair8は提案している。

数回の瀉血を必要とする患者では、カテーテルを挿入して採血を行うこともあるが、各回の間に末梢血のみを除去すべきである。このような場合には、十分な血流を確保するために20Gまたは18Gの針が必要となる。しかし、最も一般的な合併症は吸引時の静脈閉塞による血流低下であるため、真空管による空気塞栓症のリスクについては議論がなされている36-38。したがって、静脈損傷のリスクを最小限に抑えるために、最適な手技としては、手技の直前に瀉血用カテーテルを挿入し、手技の直後に除去することが挙げられる。

慢性溶血性貧血や鉄分過多の患者さんは瀉血治療に耐えられない場合があり、治療的瀉血治療を行う患者さんの管理には、適切な臨床的判断と慎重なモニタリングが不可欠である。さらに、治療の前後には水分補給を促すことが重要であり、治療後24時間は激しい運動を避けるように指示しておくとよいであろう。患者が歩けるようになったら、モニタリングエリアに移動し、水分を含む軽食をとることができるが、アルコール飲料やカフェイン飲料は瀉血治療後数時間は避けなければならない。さらに、患者さんは瀉血術後30分以上喫煙してはいけない。これらの推奨事項は、関連する医療機関の治療ガイドラインに明確に記載され、患者が遵守していることを注意深くカルテに記録しなければならない。

35 血腫はほとんどの場合軽度であるが、重度の場合は周囲の組織、神経、血管に損傷を与える可能性がある。血腫のリスクは、描出部位を圧迫することで軽減でき、血腫が発生した場合には、圧迫や氷を用いて出血を遅らせるべきである。もう1つの一般的な副作用は失神である9 。これは、力の喪失、発汗、めまい、顔面蒼白などのいくつかの症状によって認識できるが、これらの症状は意識喪失や痙攣にまで進行することがある。瀉血中に患者が失神した場合には、直ちに止血帯を外し、針を抜くか、カテーテルにキャップをして適切な処置を行い、症状を管理する必要がある。また、急激な血液量の減少に伴い、吐き気や嘔吐を伴うことがあるので、重度の嘔吐がある場合には瀉血を中断して適切な処置を行う。しかし、一般的には瀉血の前処置として制吐剤の投与は推奨されていない9。

瀉血のもう一つの合併症として、医療従事者（HCW）の針刺し傷がある。残念なことに、経皮的損傷（針刺し傷を含む）から血液を媒介する病原体にさらされることがあり、これらの損傷はHIV、B型肝炎、C型肝炎、その他の病原体のHCWへの感染のリスクと関連している40,41。さらに、Kassaら42は、1,624人のHCWのうち504人（31%）が針または尖ったものによる傷害を経験しており、そのうち9%（12/132人）を瀉血および検体処理が占めていたと報告している。したがって、瀉血師は針刺し損傷や血液媒介病原体曝露の可能性を十分に理解し、これらの損傷や曝露を回避するための適切な対策を講じるべきである。さらに、私たちは、瀉血治療に関する規則やガイドラインに、針刺し傷に関する注意事項、即時の治療手順、暴露後の予防処置（例えば、感染を除外するための血清学的検査)予防接種や投薬、適切な感染管理センターに注意を喚起するための通知システムなどを含めることを推奨する。

結論

今回のレビューでは、血色素症、多血症ウイルス、ポルフィリア・カクタネア・タールダ、鎌状赤血球症、高フェリチン血症を伴うNALFDの推奨治療法としての瀉血術の治療効果と使用法を検討した。また、血清鉄値が高い患者さんに対しては、瀉血も治療の一環として考えられる。しかし、個々の患者さんの病態や関連ガイドラインに基づいて治療の判断を行い、瀉血治療を処方・実施することが重要である。さらに、瀉血治療プログラムを導入しようとしている施設に対しては、スタッフとの治療ガイドラインの作成や患者教育プログラムを優先的に行うことを推奨する。また、これらのガイドラインでは、瀉血治療終了後の患者ケアにも焦点を当てるべきである。結論として、我々が検討したエビデンスは、瀉血術は安全であり、比較的低コストで良好な効果が得られることを示しているが、瀉血術の治療ガイドラインを改善するためにはさらなる研究が必要である。