慢性疲労症候群、ウイルス、自然免疫システム

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Chronic Fatigue Syndrome, Viruses, and the Innate Immune System

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CFS/MEの患者は、怠け者であることを理由に軽蔑されたり、単なる心身症患者として見下されたりすることが多い。

 

慢性疲労症候群/髄膜性脳脊髄炎(CFS/ME)は、著しい疲労、労 働誘発性倦怠感、認知の曇り(またはブレインフォグ学業/仕事のパフォーマンスの低下、 睡眠障害、関節/筋肉痛などを特徴とする疾患である。これらの症状は個々には漠然とした非特異的なものである;しかしながら、これらを組み合わせた場合の臨床像は非常に信頼性の高いものである。しかしながら、CFS/MEの定量的な検査はない。

その結果、CFS/MEは、医学界から悪評を持たれている。患者は、怠け者であることを理由に軽蔑されたり、 単なる心身症患者とみなされたりすることが多い。ある患者は、「医師は私を見て、『あなたはまだ若い!』 と言われた。あなたはまだ若い!あなたが疲れている理由はない。ベッドから起きて、キャンパスを歩いて横断するのには体力が必要だったが先生はもっと運動しろと言っていた。何かが間違っていて、誰も気にしていないようだった。

CFS/ME におけるウイルスの役割

2015年、ワシントンDCにある全米アカデミー医学研究所が発表したCFS/MEのコンセンサス レビュー1によると、CFS/MEはウイルスが原因である可能性が高く、 認知行動療法や段階的運動を支持する研究は、その効果を誇張するよう操作されていると主張している2 。

過去20年以上にわたり、様々なウイルス、特にヘルペス科 のウイルスが、持続性のある神経疾患や精神疾患、その他の 障害に果たす役割について、多くの研究が行われてき た。小児のCFS/MEにおけるEBVとHHV6の役割に関す る私自身の研究は、2014年に発表されている4 。メイヨー・ クリニックの最近の報告では、ヘルペス5やサイトメガロウイルス (CMV)が双極性障害に関与している可能性が示唆 されている5 。

ヘルペス科のウイルスは神経栄養性で、持続感染または再発感染を確立する。性器ヘルペス(ヘルペス2)は再発感染を引き起こし、水痘(ヘルペス3)は急性感染(水痘)を引き起こし、神経細胞内で慢性感染へと発展する。数十年後、体にストレスがかかったり、免疫力が低下したりすると、水痘は帯状疱疹として再発生する。同様に、EBVやHHV6も、曝露後に体内で潜伏または休眠状態になることがある。それにもかかわらず、多くの医師は、科学的な会議、保険の審査、障害者のヒアリング、そして個々の患者への相談の際に、EBVやHHV6が脳への感染はおろか、持続感染や再発感染を引き起こす可能性もあることを断固として否定している。

2018年には、HHV6感染の証拠として脳バンクから採取した組織サンプルを検証した画期的な論文が、その議論を終わらせる弾みを与えた6。対照的に、うつ病患者では、73%の患者でHHV6の蛋白質が検出され、87%の患者で神経細胞にHHV6のDNAが検出された。彼らは、脳細胞内に HHV6 の蛋白質を発見しただけでなく、異なる蛋白質の抗体を用いて、電子顕微鏡を用いて直接可視化し、 同じ脳の神経細胞内に HHV6 の DNA を増幅して同定することで、ウイルスの 存在を確認した。

CFS/MEをあたかもウイルスが原因であるかのように扱う

驚くことではないが、CFS/MEをウイルス性の病気と して治療することで、CFS/MEに対する考え方が飛躍 的に向上した人々は、ある程度の成功を収めることが できた。Lerner ら7,8 は、抗ウイルス剤であるバラシクロビルの 治療により、抗体価や心臓症状だけでなく、CFS/ME の症状が軽減されたことを示している。Montoya らは、CFS/ME患者におけるEBVおよびHHV6の抗体価 値の上昇が、抗ウイルス剤であるvalgancyclovirに対する陽性反応を予 測することを発見した9 。

簡単な例として、13 歳の患者が発熱、倦怠感、喉の痛みで不登校になった。複数の検査をしても何も見つからなかった。彼女は数週間で治ると言われた。しかし、3年後、彼女はまだ疲労困憊しており、学校に出席することができなかった。彼女は、筋肉痛の発作を持っていた、継続的に疲労し、重度のブレインフォグに苦労した。彼女は悲しい感じを否定したが、彼女は、推定うつ病のための複数の抗うつ剤が試みられたが、ただ疲れを感じ最終的に、彼女は私のクリニックに来た。彼女の疲労症状の尺度は上昇しており、彼女はEBVに陽性であったが、HHV6抗体ではなかった。彼女はバラシクロビルを投与された。3ヶ月後、彼女はエネルギーの回復、精神的な明晰さ、痛みからの解放など、急速な改善を経験した。6ヶ月後、彼女は学校に復帰した。彼女は高校を卒業し、その後、大学のウイルス学の厳しいプログラムに進みた。彼女はこの間ずっとバラシクロビルを服用しており、抗ウイルス療法を止めるたびに症状が再発している。

EBV、HHV6,HSV1,CMV が、CFS/ME、うつ病、 躁病、アルツハイマー型認知症、その他の疾患に関与し ているという主張には、問題がある:3 歳までに 90-100%の人が HHV6 に感染していると言われている10,11 。

第一に、曝露率が間違っている可能性が高いということだ。Robinsonら12 は、人口の100%がHSV1に感染していると主張してい るが、メタ解析の結果、全世界のHSV1感染率は67%にすぎず、 地域によっては43%から91%の間であることが明らかになっている13-17。また、ユビキタスと言われているHHV6は、70%の患者にしか見られない。言い換えれば、私が検査している患者の約59%と30%はそれぞれHSV1とHHV6に感染していないか、感染しているが抗体を作らなかったかのどちらかである。

長年にわたり、医師が CFS/ME 患者の血液中の PCR を行っても、ヘルペスウイルスの DNA が検出されなかったことから、私の知見には疑問の声があがっていた。患者の脳の神経細胞に HHV6 が存在し、そこでは HHV6 が軸索輸送を介して喜んで複製し、拡散しているのであれば、なぜ血液中に HHV6 の DNA が見つかると思うのであろうか?冷感症の患者の血中にHSV1のDNAが検出されることは稀であり,性器に活動性の帯状疱疹がある患者では,血清中のウイルス量が検出されることは稀である。Prustyら18 は、CFS/ME が確認された患者の血液中に HHV6 の DNA または RNA を検出した。実際、40%以上の患者の血液中に HHV6 の存在が確認されたことはなかった。では、これらのウイルスが比較的少数の神経細胞に限 定されている場合、どのようにして全身疾患を 引き起こすことができるのだろうか。この疑問に答えるためには、まず、ミトコンドリアがどのように関わっているのかを説明しなければならない。

病気と健康におけるミトコンドリアの役割

多発性硬化症、19 うつ病、20,21 アルツハイマー病、22 パーキンソン病など、多くの疾患でミトコンドリアの 機能障害が明らかに認められている。24,25 CFS/ME患者は、過剰な運動をした後に発生する 「クラッシュ」という疲労感の増幅という形でのミトコンドリア 機能障害を身近に感じている。

このミトコンドリア機能障害は、臨床的には、臨床医が 酸素消費量、血中pH、血中乳酸値などを測定している間に、 患者がトレッドミルなどで最大負荷の運動を行い、 心肺運動テスト再試験で明らかになる。

1日目に最大効果の運動を行い、通常はクラッシュを誘発する。2日目には、2回目の最大負荷運動テストを行う。一般的に、CFS/ME患者は、同じ最大酸素容量に達する ことができず、2日目には嫌気性代謝に移行する閾値が 低くなる。これは、血液のpHが上昇し、乳酸が蓄積し、 体温が逆説的に低下することを防ぐことはできない。患者のミトコンドリアが正常に機能していないのである。その理由を理解するためには、自然免疫システムを理解する必要がある。

自然免疫システムにおけるミトコンドリアの役割

27-29 バクテリアやウイルスは、保存されているか、または一般的に見られるタンパク質や核酸配列をいくつか持っており、これらはミトコンドリアやその他の細胞内構造物に見られる受容体によって認識される。これらのPRRは、広範な分子シグナル伝達経路を引き金とし、サイトカインやインターフェロンの増加を伴うプロ炎症状態を活性化する。

ミトコンドリアは、通常、豆や卵の形をした別個の体として描かれているが、細胞内の代謝需要に応じて融合したり、分裂したりすることができる。また、ウイルスに対する自然免疫反応の一部として分裂することもある。コロナウイルスを含む特定のウイルスは、この防御機構を妨害し、ミトコンドリアを伸長させて過融合させることができる(イラストレーション:Taylor Tuteur)。

27-29 外膜上のミトコンドリア抗ウイルスシグナル伝達タンパク質は、様々なPRRと強く結合し、RNA転写とサイトカイン産生を誘導するセカンドメッセンジャーのカスケードを活性化することで応答する。これらの分子と他の多くの分子が一緒になって、活性酸素種の増加、炎症性サイトカインやケモカインの増加、インターフェロンの増加を促進し、その結果、ウイルスの複製を助長しにくい環境になる29。

CFS/MEではミトコンドリア機能が変化していることから、 Prustyらは、この現象がなぜ起こるのか、またどのようにして起こるのかを解明 し始めた。HHV6は、ヒトの染色体に組み込まれ、何年にもわたっ て潜伏したままである。その結果、HHV6はこの統合状態から部分的に再活性化することが可能であることを発見した。これらの少数のウイルスタンパク質は、細胞に強力な影響を与える。

重要なミトコンドリアのタンパク質は、解糖経路、脂肪酸酸化、およびその他の重要な経路に関与するものを含めて、ダウンレギュレートされている。特に、スーパーオキサイドディスムターゼ2 の発現が低下し、CFS/MEでよく見られる 活性酸素種の増加をもたらしている。CDRの間、生体エネルギー、酸化還元状態、活性酸素種、および好気性代謝から離れて、持続的なプロ炎症状態へのシフトの変化のカスケードがある。

Prustyら18は、HHV6が部分的に再活性化された細胞を培養した上清中のナイーブ細胞をインキュベートした。驚くべきことに、ナイーブ細胞では、まるで自分たち自身がHHV6の再活性化を経験したかのように、断片化したミトコンドリアと炎症促進状態が発現しており、未知の可溶性因子(USF)が遠隔地の細胞でこのような状態を引き起こす可能性があることが証明された。つまり、ウイルスを複製していない比較的少数のHHV6再活性化細胞が、どのようにして全身疾患を引き起こすのかという疑問に答えが出たのである。

次に、ナイーブ細胞を、おそらくこのUSFを含むHHV6再活性化細胞の上清に曝露した。48時間後、上清を洗い流し、新鮮な培地を塗布した。その後、インフルエンザA(RNAウイルス)またはHSV1(DNAウイルス)のいずれかに細胞を曝露して感染を誘導した。驚くべきことに、USFで処理した細胞はほとんど感染しなかった。このUSFはインフルエンザAとHSV1の両方の感染を完全に防いでいたので、USFは他のRNAウイルスやDNAウイルスによる感染を防ぐことができる可能性がある18。

その後、CFS/MEが確認された患者から血清を採取し、 実験を繰り返した。ナイーブ細胞を患者の血清でインキュベートした後、洗浄し、新鮮な培地を与えた。その後、新鮮な培地をインフルエンザAまたはHSV1に感染させた。18 CFS/ME 患者の血清で前処理した細胞では、RNA ウイルスも DNA ウイルスも感染しなかった。

これらの知見の意義は、驚くべきものである。第一に、CFS/ME患者の症状には意味がある。患者が他のヘルペスウイルスに感染してい るかどうかにかかわらず、染色体的に統合された HHV6を持っている場合、この未確認のUSFは、全身のミトコンドリア 機能に障害を与える可能性がある。その結果、疲労や労作後の倦怠感などのおなじみの症状が現れる。

第二に、このUSFは他のウイルスと戦う鍵を握っているかもしれない。それが単離され、大量に生産されることができれば、それは新しい強力な抗ウイルス剤として機能する可能性がある。例えば、SARSパンデミックの原因となったRNAウイルスであるSARS-CoVは、ミトコンドリアを伸長させ、ミトコンドリア抗ウイルスシグナル伝達タンパク質の機能を阻害する32。第三に、このUSFはミトコンドリアの断片化を誘導し、曝露された細胞では炎症を誘発する。その結果、HHV6のこの部分的な再活性化を有するCFS/ME患者にとって、ようやく良いニュースがあるかもしれない。彼らは、このUSFの結果として、RNAとDNAの両方のウイル スから細胞を保護することができるかもしれない。

第三に、Prustyらは、CFS/ME、あるいはこの疾患の影響を受けている患者の少なくとも一部を対象としたアッセイのプロトコルを策定した。染色体統合型HHV6を有するCFS/ME患者の数は不明であるが(40%がHHV6 RNAまたはDNA陽性)彼らの研究では、すべてのCFS/ME患者の血清がウイルス阻害を誘導していた。したがって、本プロトコルは、CFS/MEに対する新たな定量化可能な、主観的ではない、したがって確実な検査となる可能性があり、この無視されてきた疾患の治療と研究に大きな一歩をもたらすものであると考えられる。