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Chronic constipation in the elderly: a primer for the gastroenterologist
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4604730/
要旨
便秘は、高齢者に多く報告されている腸の症状であり、生活の質や医療費に大きな影響を与える。病気に関連した罹患率や死亡率さえも、影響を受けた虚弱高齢者で報告されている。便秘は通常の加齢による生理的帰結ではないが、運動能力の低下、薬物、基礎疾患、および直腸の感覚運動機能障害のすべてが、高齢者における有病率の増加に寄与している可能性がある。高齢者では通常、複数の病因機序があり、多因子治療アプローチが必要である。大多数の患者は、食事療法や生活習慣の改善に反応するが、腸のトレーニングによって強化される。保存的治療に反応しない患者では、すべての併存疾患に対応したアプローチが必要である。成人では、便秘の管理は、その複雑な病因の理解とともに進化し続けている。しかし、世界的に年齢の上昇に伴い、この一般的な疾患に対する消化器内科の受診が増加している一方で、便秘症の高齢者は取り残されているのが現状である。本レビューの目的は、高齢者の便秘症の疫学、QOL（生活の質）病因、診断、現在のアプローチとその限界について最新の情報を提供し、消化器内科医の診療負担を軽減することである。
キーワードは以下の通り。高齢者、便失禁、過敏性腸症候群、便秘、下剤
背景
慢性便秘は機能性胃腸障害（FGID）の原型であり、専門医院（消化器内科、老年科など）と一般内科の両方で臨床現場で頻繁に遭遇する疾患である。
一般人口の約30%が生涯にわたって便秘の問題を経験しており[1, 2]、高齢者や女性が主に影響を受けている。しかし、医学的治療を利用している患者は少数派（約25%）に過ぎず、かなりの割合が薬局や薬草店でのアドバイスに従った代替療法に頼っている[1]。
機能性ディスペプシアや過敏性腸症候群（IBS）のような他のFGIDと同様に、慢性的な便秘は医療費や生活の質に大きな影響を与える[3, 4]。さらに、便秘は関連する併存疾患と関連していることがある。高齢者では、便秘は規則的な排便の回復によって一般的に改善される下部尿路症状と有意に関連している[5]。さらに、便秘は排便障害を引き起こし、まれではあるが、生命を脅かす疾患である結腸の立体穿孔に進行することもある [6,7]。アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患を合併していることが多い入院患者や寝たきりの高齢者では、重大な併存疾患が特に重要である[7]。
便秘を臨床的実体として管理が困難なものにしている概念的側面の1つは、疾患の一般的に受け入れられている定義がないことである。従来の基準では、週に1回の排便回数が制限されていることが挙げられているが、患者の多くは、硬い便や塊状の便の排便、排便時に過度の努力や操作が必要なことなど、便通困難に関連した症状を訴えている[2]。
疫学研究では、一般人口の約2～3%が1週間あたりの排便回数が通常よりも少ない（3回未満）と報告していることが確認されている[8]。しかし、この基準は、実際にこの状態に苦しんでいる患者のかなりの量を過小評価する傾向がある [2]。
本レビューの目的は、慢性便秘の疫学的、臨床的、病態生理学的特徴を定義し、特に高齢者に焦点を当てて、この状態がQOLに与える影響を評価することである。また、高齢者における便秘の管理に関する最新情報も提供する。
レビュー
疫学
ほとんどのFGIDと同様に、慢性便秘は女性患者で診断されることが多い(M/F比:1:2-3) (1, 2)。便秘は欧米諸国では一般的な疾患であり、便秘の定義は研究によって異なる(2)が、一般人口の30%にまで影響を及ぼす可能性がある。慢性便秘の経済的負担は、診察、検査、薬物療法などの医療制度の直接的な費用のため、かなりのものである[9]。
医療ケアを必要とする便秘患者の約85%はすでに下剤を使用しており、毎年、米国では約8200万ドルが市販の下剤に費やされている[10,11]。
便秘の有病率に関する研究間でのばらつきは、調査対象となる人口の年齢、使用された便秘の定義および「便秘を提案する人」（すなわち、患者または医療専門家から報告された人および研究が実施された文脈（すなわち、地域社会の人々または入院患者）など、いくつかの要因によるものである。便秘の有病率は年齢とともに増加する：65歳以上の集団研究では、女性の26%が自分は便秘であると考えていたのに対し、男性の16%であったのに対し、84歳の患者のサブグループでは、患者の割合は女性で34%、男性で26%に増加しており、このように年齢が明らかに男女間の実質的な平準化をもたらしていることを示している[12,13]。さらに、地域に住む高齢者209人を対象とした戸別調査で、自己申告による便秘の有病率を調査したところ、男性の30%、女性の29%が少なくとも月に1回は便秘であると回答した [14]。便秘を定義するために使用された主な症状は、排便するために力を入れなければならないことであった。慢性疾患の数と投薬の数は便秘と有意に関連していた[14]。さらに、高齢者の虚弱体質は非常に一般的であり、不動、食事摂取不良、脱水症と関連している[15]：古い研究では、虚弱高齢者の45%に便秘が存在すると報告されている[16]。65歳以上の患者100人を対象としたOlmsted County（米国ミネソタ州）の地域密着型研究では、患者が報告した便秘の全有病率は40%であった：24.4%が機能性便秘の影響を受け、20.5%が排泄機能障害の影響を受けていた[17]。最近の研究では、1992-93年から 2003-04年の間に239人の地域高齢者における便秘と下剤使用の違いを比較するために、オーストラリア高齢化縦断研究のデータが使用された。その間に、自己申告による便秘の有病率は14%から21%に、下剤の使用率は6%から15%に増加した。持続的な慢性便秘は、この集団の9%が報告した。女性の有病率は両時点で明らかであった。意外なことに、下剤使用と自己申告便秘との関連性は乏しく（3分の1以下の症例高齢者における便秘の最適な管理ができていないことを示唆している [18]。
週の排便回数に基づいて便秘を定義する場合、週に2回以上の排便かそれ以下の排便をカットオフにすると、便秘の有病率は10%以下の値にまで低下する。興味深いことに、便秘を報告する人のうち、週に2回以下の排便があるのは10%までであるが、半数近くが毎日排便している [14, 19, 20]。
便秘は、病院や介護施設で長期療養を余儀なくされている高齢者の間でより頻繁に起こる [21, 22]。フィンランドの研究では、便秘または排便障害の有病率は一般人口の女性57%、男性64%であったが、老人ホームの来客者ではそれぞれ79%と81%に増加していた[23]。さらに、長期療養施設に入所している患者の最大74%が日常的に下剤を使用している[23]。高齢者入院患者を対象とした最近の前向き研究では、脳卒中患者（n = 55）と整形外科患者（n = 55）を比較して、急性期入院中の便秘に関連する予測因子を探ることを目的とした [23]。脳卒中患者（33%）と整形外科患者（27%;p = 0.66）の両方で「発症したばかりの」便秘の発生率が高く、ベッドパンの使用と入院期間の長さの両方が、発症したばかりの便秘を増加させていた [24]。高齢者の便秘率が高いことは、QOLの悪化と経済的コストの増加につながるだけでなく、オーバーフロー性便失禁を含むいくつかの合併症のリスクを増加させ、入院を長期化させる可能性がある [20-22]。
生活の質
一般的に、便秘は患者のQOL（生活の質）に悪影響を及ぼすと考えられている[2, 3]。むしろ意外なことに、特に高齢者集団ではほとんど確実なデータが報告されていない。Raoと共同研究者による最近の研究では、機能的排便障害を有する76人と緩慢結腸通過性便秘を有する38人の158人の被験者を対象に、便秘がQOLおよび心理的状態に及ぼす影響を分析したが、44人は対照であった[25]。被験者は、一般的な健康状態、活力、社会的機能、感情的役割（感情的問題を引き起こす日常活動の制限および精神的健康を含む健康状態に関する8項目の質問票に回答しなければならなかった。スコアが高いほど健康状態は正常であった。経過の遅い便秘の患者と対照群とを比較すると、排便障害のある患者では、より大きな心理的苦痛と健康関連のQOL（HR-QOL）の低下がみられた[25]。後者のグループはまた、対照群と比較して、被害妄想的イデオロギー、敵意、および強迫性障害の有病率が高かった。さらに、便秘症状のある両群の患者では、不安障害、うつ病のほか、身体化および精神病の有病率が対照群に比べて有意に高かった[25]。
同様に、126人の地域居住高齢者において、慢性便秘の回答者は、便秘のない回答者と比較して、身体機能、精神衛生、一般的健康知覚、身体的苦痛のShort-Form 36（SF-36）スコアが低かった [26]。便秘のある84人の高齢者を対象としたPsychological General Well-Being（PGWB）指標を用いてデータを再現したところ、不安、抑うつ、ウェルビーイング、セルフコントロール、一般健康の各サブスケールのPGWBの合計スコアとドメインスコアが低く、HR-QOLが悪化していることが示された [3]。さらに、便秘の効果的な治療により、HR-QOLの改善が認められた。毎週の排便回数を増やすことは、排尿症状の減少、性機能の改善、気分の改善という患者の報告と関連していた [5]。さらに最近、Talleyらによる研究では、慢性的な便秘が生活の質に与える影響を評価するために、65歳以上の100人を対象とした質問票が提案された [27]。健康な対照群と比較して、便秘患者では身体的苦痛の有病率が著しく高く、健康に対する認識が低下していることが示された。また、この研究では、便秘が患者の社会生活と就労生活の両方に悪影響を及ぼすことも確認された[27]。
便秘はしばしば日常生活に悪影響を及ぼす他の症状と関連している。実際、カナダで実施された便秘の疫学調査では、便秘患者の32%が排便時にも努力が必要であり、20%が硬い便を排泄し、13%が不完全な排便や便の通過が困難な感覚を持っていることが示された[28]。
便秘の病態
病原性の観点から見ると、慢性便秘は、一次型のようにそれ自体が病気である場合もあれば、二次型のように複雑な臨床像の一部である場合もある。この区別は、便秘の適切な管理にとって極めて重要である。
一次型は、その病態生理学的特徴によってさらに区別される。
1)遅発性便秘
1)遅発性便秘は、結腸を通過する便の通過時間が長くなり、直腸感度が低下することが多いことが特徴である。生理的条件では、結腸の運動活動は不規則であり、食後や起床後に増加する一方、睡眠中には減少する [29]。それは主に、水および電解質の吸収を促進するために腔内内容物の混合を可能にする伝播波ではなく、高振幅（HAPC）および低振幅伝播収縮（LAPC）を含む推進波によって特徴づけられる[29-31]。HAPCは腔内内容物の急速な運動を促進し、その存在はしばしば排出と関連している[29]。
慢性的な便秘に悩む患者では、健康な対照群と比較して有意なHAPCsの減少（1日5個未満）が認められた[29-31]。さらに、大腸蠕動運動に重要な制御を及ぼす胃疝痛反射は、慢性便秘の患者では欠乏している[32]。このように、結腸の運動性の変化は、遅行性便秘の患者における消化管通過の速度低下に大きな役割を果たしている。
遅い通過性便秘は、甲状腺機能低下症、高カルシウム血症、ポルフィリン症、糖尿病などのいくつかの内分泌・代謝障害と関連している場合もあるし、他の重大な全身疾患、消化管疾患、神経学的疾患を伴わずに起こる場合もある[2]。
遅い通過性便秘に関する最近の研究は、平滑筋神経（内在性または外在性）およびカジャールの間質細胞（ICC、胃腸結腸運動のペースメーカー）など、腸の協調性および運動機能の細胞機構に関与する変化を定義することを目的としている[33]。特に、重度の便秘のために腸管切除術を受けた患者から得られた生検標本の組織学的研究では、腸管ニューロン（神経変性の傾向がより大きいことを正当化するアポトーシス型）と腸管グリア細胞（腸管ニューロンを支持する細胞）の両方に変化が見られ、ニューロンの生存障害をもたらすことが示されている;実際、グリア細胞は神経栄養因子を産生するが、その欠乏は神経変性のトリガーシグナルとして作用する可能性がある[33-35]。腸管神経細胞の機能異常は、結腸円筋層上の神経抑制インパルスの振幅の低下と関連しており、したがって、結腸セグメント間の協調性の欠如と関連している[32]。
さらに、重度の便秘のために共同切除術を受けた患者から得られた手術標本は、ICCの著しい減少を示している [36];これらのペースメーカー細胞の変化がどのように、そしてなぜ神経介在メカニズムに影響を与えうるのかは、遅い通過性便秘の病態生理学では不明のままである。
大腸の構造異常は、ICCが影響を受けている場合には、神経病変/筋病変/間葉系疾患を含むことがあり、あるいはしばしば複合していることがある（神経-ICC-筋病変）;さらに、結果として生じる機能障害は、消化管にびまん性に関与することがある [36]。この場合、便秘は慢性腸管偽閉塞のような全身性の消化管運動障害の一部である [33,36]。
遅いトランジット便秘の病態生理の2つの関連する側面が高齢者に特に注目されている：運動とコンプライアンスの両方の変化[34]を引き起こす可能性がある上行結腸のコラーゲンの増加した沈殿物、および形質的エンドルフィン[37]のための結合部位のより多くの存在。これらの両方のメカニズムは、明らかに互いに関連していないが、便秘につながる糞便の通過を遅らせることに寄与している可能性がある。
2）出口閉塞
直腸からの排便が困難であったり、満足できないことによる便秘）は、腹筋の収縮と骨盤底筋の弛緩との協調性の欠如、および／または肛門の構造異常や泌尿生殖器系疾患による肛門通過の閉塞に起因する可能性がある[2]。
安静時および圧迫時の肛門括約筋圧の低下は、筋肉量および収縮力の低下に加えて腱鞘神経の損傷によって引き起こされることがある[17]。特に高齢者では、直腸壁の弾力性の低下、線維化退縮、内肛門括約筋の太さの増加と関連している[38, 39]。そのため、肛門狭窄や裂肛、直腸炎、直腸炎、痔、泌尿器科疾患などのイベントの際には、骨盤底機能障害が発生し、高齢化した肛門直腸に便失禁と便秘の両方を引き起こす可能性がある[39]。
3) IBSの便秘
3) IBSの便秘：この場合の典型的な症状は腹痛であり、排便時に解消するか、または著しく軽減する傾向がある。IBSは若年者に多いが、高齢者はこのFGIDを免れず、診断が見落とされる可能性がある[40]。高齢者診療所に通院している連続した230人の高齢者を対象とした最近の調査では、サンプルの22%がIBSを示唆する症状を報告しており、しばしば障害性の非コロニー性症状と関連していることが示された[40]。しかし、医師による診断は、潜在的に影響を受ける可能性のある患者の苦痛の全体的な負担を軽減する機会を考慮することなく、1人の患者でしか行われなかった[40]。
異なるタイプの一次性便秘は、単独で存在する場合もあれば、同じ患者に共存する場合もある[41]。
一方、二次性便秘は、いくつかの全身疾患や、アヘン薬、抗コリン薬、カルシウム拮抗薬、非ステロイド性抗炎症薬などの一般的に使用されている薬物によって引き起こされることがある [2]。二次性便秘の最も一般的な原因をまとめてみた（表1）。
表1 二次性便秘の一般的な原因ᅟ
薬剤
同化ステロイド、鎮痛剤、オピオイド（コデイン）NSAIDs、抗コリン剤、抗痙攣剤、抗うつ剤、抗ヒスタミン剤、高血圧症薬（ベラパミル）、クロニジン、抗パーキンソン薬、利尿剤、カルシウムまたはアルミニウムを含む制酸剤、コレスチラミン
神経障害およびミオパシー障害
アミロイドーシス、シャーガス病、結合組織障害、中枢神経系障害、自律神経糖尿病性神経障害、ヒルシュプルング病、多発性硬化症
特発性
超新生物症候群、パーキンソン病、認知症、強皮症、ウイルス性大腸パレシス後、腸管偽閉塞、脊髄または神経節腫瘍、虚血
電解バランスの変化
低カリウム血症、高カルシウム血症
器質性腸疾患
閉塞・狭窄：腺腫、癌、憩室炎、直腸瘤、ヘルニア、異物、便失禁、IBD、合併症。
肛門異常：肛門狭窄・裂肛、直腸炎、直腸炎、痔
内分泌代謝の原因
甲状腺機能低下症、糖尿病、妊娠・出産、脱水症、低繊維摂取食、高血糖症
便秘は、アミロイドーシス、ヒルシュプルング病および糖尿病神経障害、神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病および一般的にタウオパチー）および腫瘍性症候群[2,12]などの神経筋腸系の構造的および機能的なコンポーネントの両方の整合性を変更するすべての条件によって誘発される可能性がある。有病率はすべてのこれらの条件が年齢とともに増加するので、したがって、また、便秘[12,22]を行う。さらに、出口機能障害を伴う排便障害は、パーキンソン病における便秘の関連する病因であり、神経疾患の重症度と相関している[42]。
さらに、慢性便秘は、精神／精神医学的障害、内分泌異常（特に甲状腺機能低下症および低カリウム血症および高カルシウム血症などの水電解異常を有する患者で起こりうるが、これらはすべて高齢者によくみられる疾患である[22]。
最後に、高齢者患者はしばしば座りっぱなしのライフスタイルで生活し、水分摂取量を減らして脱水症状を引き起こし、食事中の食物繊維の摂取量を減らして消化管通過に影響を与え、便秘を促進している[14,22]。我々は最近、実験的なベッドレストを1ヶ月間行った後、出口機能障害を示唆する症状を持つ健康な若い男性10人中6人の新規発症便秘の発生率を報告した[43]。
診断
臨床現場では、便秘症患者に対処するためには、家族歴、投薬（特に消化管通過を遅らせることが知られているもの併存疾患に特に注意を払いながら、直腸指診を含む身体検査とともに、正確な肛門データを収集することが必要である[2]。
診断分類を改善するための努力として、国際的な専門家グループは、ローマ基準として知られる慢性便秘を含む多くの症状ベースのFGIDの基準を提案している。表2には、最新版（ローマIII）で報告されている主な基準が記載されている[41]。これらは、アラーム症状（急激な体重減少、血便症、大腸がんや炎症性腸疾患の家族歴、便潜血検査陽性、鉄欠乏性貧血、最近発症した便秘など）を除外することで、機能性便秘の診断につながり、不必要で費用のかかる検査を避けることができることが多い。警告症状がある場合は、大腸内視鏡検査を含む更なる検査が必要である。
表2 慢性便秘のローマIIIの診断基準
1-以下のうち2つ以上を含まなければならない。
a. 排便の少なくとも 25%の間に緊張していること。
b. 排便の25%以上がゴツゴツとした硬い便である。
c. 排便の25%以上で不完全な排便の感覚
d. 排便の25%以上に肛門閉塞感・閉塞感がある。
e. 排便の少なくとも25%を容易にするための手動操作（例：デジタル排便、骨盤底の支持
f. 週に3回以下の排便
2-ルースツールは、下剤を使用しないで存在することはほとんどない。
3-RITABLE BOWEL SYNDROMEのための不適当な基準
過敏性腸症候群関連の便秘におけるローマIII基準の診断予測性はいくつかの研究で評価されているが、慢性便秘に関するデータはまだ不足している[44]。さらに、臨床試験ではよく適用されているが、ローマIII基準は臨床では一般的には使用されていない[44]。一方で、Bristol stool scaleは日常診療で有用なツールとなりうる[45]。これは、糞便のテクスチャーの程度と形態に基づいた7段階のスケールで、消化管通過時間と相関する。最初の2つのレベルは遅い腸管通過を代表するものであり、6および7の便の一貫性レベルは通過の促進および下痢と相関する[45]。
直腸デジタル検査を十分に行うと、骨盤底の形態変化（直腸炎、直腸脱、直腸癌など）の存在が明らかになり、さらに肛門の機能的評価（肛門括約筋緊張、排便機能障害）も可能になる[2,7]。
さらに、高齢者の腸閉塞の主な原因である便閉塞の診断において、直腸検査は非常に重要である[7]。場合によっては、糞便閉塞は、糞便凝集体（オーバーフロー）の周囲に体液や粘液が通過することにより、偽性下痢を誘発することがある[7]。臨床的に誤った解釈がなされた場合、偽性下痢は、腸閉塞をさらに悪化させる抗下痢薬の投与につながる可能性がある[7]。直腸検査は、肛門管と直腸を直接見ることができる肛門鏡または肛門鏡を使用して統合することができる[2]。単純なフォーリーカテーテルバルーン排泄検査は、機能性および形態変化由来の排泄障害を診断するための信頼性の高い有用な検査であることが証明されている[46]。さらに、完全な評価を得るために、標準的な腹部X線写真およびバリウム浣腸を用いて、最終的に巨腸および/または大量の便貯留を調べることも検討されうる [47]。
警告サインがない場合、便秘症患者の正しい管理は、経験的治療の使用に基づいており、その後臨床効果を観察することで、臨床医を特定の診断に導くことができる [47]。保存的治療に反応しない便秘患者では、内視鏡検査の実施を検討した上で、病態生理的変化を明らかにするために、いくつかの機能検査が有用である。
ラジオ不透過性マーカーを摂取し、その後、腹部X線検査でマーカーの分布を確認するという消化管通過時間評価を行うことで、通過速度の遅い便秘（結腸枠に沿ってマーカーが分布している）と出口閉塞（マーカーはほぼ直腸扁桃に位置している）を鑑別することができる[31]。これまでのところ、大腸マノメトリーは臨床的価値が低く、研究目的でしか使用されていない [47]。高解像度マノメトリーによる時空間マップの進化に伴い、この検査が改良されたことで、結腸のマノメトリー評価に新たな臨床的展望が開けると期待される [31]。
消化管および/または無直腸マノメトリー検査は、基礎となる神経障害や腸のミオパチーを明らかにするために臨床的に有用であるだけでなく、小腸で運動パターン（消化間および食後）の異常が識別できるかどうかを判断するためにも有用である[33]。数年前、我々のグループによる研究では、便秘患者の約3分の2に小腸の運動異常があることが明らかになった[48]。したがって、重度の緩徐便秘の患者に対して、無尾直腸と小腸の運動性をマノメトリーで評価せずにコレクトミーを提案することは避けるべきである。実際、運動障害が消化管全体に拡大すればするほど、便秘症患者における共同切除術の長期的な治療的成功率は低くなる [49]。標準的な手技に加えて、ワイヤレス運動カプセル（WMC）を使用して大腸通過を測定することも可能である。これは、多部位運動障害が疑われ、侵襲的な処置に対する耐性が限られている場合に特に重要となる。161人のFGID患者を対象とした最近のWMC研究では、被験者の約半数に多領域性腸管運動障害の証拠が得られたが、臨床像からは得られなかった[50]。
出口閉塞では、肛門マノメトリーは、肛門括約筋の収縮および弛緩の変化を検出し、糞便の存在に関連している。これらの検査は診断目的だけでなく、バイオフィードバックなどのリハビリテーション技術に基づいた治療法を設定するためにも重要である[51]。
最後に、ダイナミック・ビデオプロテクトグラフィまたはMR排便検査は、閉塞性排便による便秘の症例をさらに調査するために使用することができる [47]。診断方法は年齢に依存しないようであるが、これは症例ごとに評価する必要がある。
治療法
食事およびライフスタイルの修正からなる非薬理学的治療は、便秘を効果的に管理するための包括的な治療プログラムの第一段階と伝統的に考えられている。[47]. 多くの患者は、毎日排便が必要だと考えているだろう。簡単なライフスタイルの変更に関するカウンセリングは、腸の規則性に対する患者の認識を改善し、便のパターンと一貫性を報告する日記の記録も有用であるかもしれない[11]。さらに、患者は排便したいという衝動を認識し、それに対応するための教育を受けるべきである。軽い運動から始まる規則的な毎日のルーチンが特に推奨される。排便に最適な時間帯は、起床後すぐと食後であり、正常な結腸の運動が強調される [29]。したがって、患者には、朝一番と食後の間隔で排便を試みるように助言されるべきである。
水分および繊維質の摂取量を1日30gまで徐々に増やすことが示唆されている [11, 12]。この目標は、様々な量のふすまを加えることに加えて、より多くの果物、野菜、ナッツ類を食事に取り入れることを患者に勧めることで達成できる。しかし、高齢の患者では、特に心疾患や腎疾患のある患者では、水分摂取量の増加をモニタリングすべきである[12]。古典的な研究では、このアプローチは便秘気味の高齢者の大腸通過時間を短縮することが報告されているが、症状の有意な改善は見られない[52]。逆に、最近の小規模な研究では、23人の便秘症高齢者を対象に、食事と生活習慣の改善が症状とQOLに及ぼす効果を報告し、両方のパラメータに有意な改善を示した[53]。さらに、米国消化器病学会の便秘に関するポジションペーパーでは、食物繊維は成人では有効な治療法であるが、有害事象、膨満感、膨満感、鼓腸、けいれんなどは、特に食物繊維摂取量の増加が徐々に導入されない場合には、その使用を制限する可能性があると結論づけている[54]。さらに、食物繊維は、遅行性便秘が証明されている患者だけでなく、骨盤底機能障害に苦しむ患者においても、ほとんど有用ではないようである[31]。ごくまれではあるが、高齢者患者において、高繊維質の食事摂取による二次的な腸下閉塞が報告されている[55]。ふすまの副作用を克服するための努力として、天然由来のもの（サイリウム種子半合成のもの（メチルセルロース合成のもの（カルシウムポリカルボフィル）など、多くの可溶性繊維が開発されていた[56]。これらの化合物は、腸内に液体を保持することで便のかさを増加させるメカニズムのための増量形成性下剤とも考えられる[56]。サイリウムおよびカルシウムポリカルボフィルはいずれも、無作為化比較試験においてプラセボよりも効果的であることが示されている[56]。しかし、口当たりが悪く、腸内細菌叢による発酵に起因する可能性が高い鼓腸や腹部膨満感などの副作用の発生は、高齢者の高い脱落率と関連している[57]。最後に、最近のランダム化比較試験（RCT）では、軽度から中等度の便秘を持つ成人の腸の頻度と便の一貫性を改善するのに、梅干しの方がサイリウムよりも効果的であることが示された[58]。
便秘のために現在利用可能な非薬理学的治療法としては、他にもプロバイオティクスがある。今日では、プロバイオヨーグルトや栄養補助食品の構成成分として、プロバイオティクスは広く入手可能であり、一般的に処方されていることから、一般の人々にも馴染み深いものとなっている。糞便細菌叢は加齢とともに著しく変化し、その多くはビフィズス菌の数の減少によるものである[55]。しかし、これが便秘の原因なのか効果なのかはまだはっきりしていない。高齢者におけるプロバイオティクスは腸管通過を短縮し、短鎖脂肪酸濃度の上昇により便を軟らかくする可能性があることが繰り返し報告されている[59]。論理的な選択としては、プロバイオティクスは副作用がなく、薬物との関連性がないことから、治療の主力として検討することになるだろう。予備的なデータはこの検討を支持したが、大規模なランダム化比較試験では、高齢者の便秘の複雑な臨床像に対して有意な有益性を示すことができなかった[55,59]。
適切な排便努力を指導するためのバイオフィードバック療法は、排便障害のある成人の場合に有効な治療法である [51]。成人集団で実施されたほとんどのRCTで採用されている治療プロトコルには、4つのステップが含まれている。
- 1）適切な排便努力に関する患者教育、
- 2）腹部を押す努力を改善するためのストレイントレーニング、
- 3）肛門管圧または平均化された肛門筋電図活動を視覚的にフィードバックしてストレイン中に骨盤底筋をリラックスさせるトレーニング、
- 4）膨らませた直腸バルーンを使用した模擬排便の練習 [60]。
一部のセンターでは、排便への切迫感の閾値を下げることを目的とした感覚トレーニングをオプションで実施している[60]。高齢者では、アナログ対照群と比較した場合に、15人の高齢者でジニーネギー症を有する患者のEMG-バイオフィードバック治療に関連した臨床的および肛門生理的効果について報告した単一のRCTのデータが限られている[61]。地域に住む便秘症の高齢者では、バイオフィードバックは排便障害の治療オプションとして考えられるかもしれないが、より大規模なRCTが待ち望まれている[62]。
広く実践されているが、便軟化剤は高齢者の便秘の管理においては限られたエビデンスしかない [62]。坐薬や浣腸は、施設に入院している患者では、排便障害を防ぐために直腸の排出を助けるために使用されることがある [22]。電解質アンバランスおよび直腸粘膜損傷などの副作用は、それぞれリン酸塩浣腸および石鹸水浣腸の使用で報告されている。指示された場合は、水道水浣腸が最も安全である[22]。
薬物療法
通常、生活習慣や食事の単純な変更で便秘が改善されない場合は、下剤の使用が推奨される[62]。しかし、下剤の使用は、特に虚弱高齢者における心臓および腎臓の併存疾患、薬物相互作用、および副作用に特別な注意を払って個別化しなければならない[22,62]。このような不均一な薬物群には、薬理学的特性や作用機序が異なる多くの製品が含まれているが、排便を刺激したり、排便を促進するために便の粘度を軟らかくしたりするという共通の目的を持つものばかりである（表 3）。現在では多くの種類の便秘薬が販売されているが、ここでは主に高齢者の慢性便秘の治療に適応のあるものを中心に紹介する。
表3 慢性便秘の治療に一般的に使用される下剤化合物ᅟ
刺激性下剤は、主にアントラキノンおよびジフェニルメタンに由来する多様なクラスの薬剤である[31]。これらの薬剤は、腸管粘膜に刺激的で刺激的な作用を及ぼし、その分泌活性を高め、それによって腸管腔内の水分量を増加させる。さらに、これらの下剤は、おそらく腸の神経系（腸管神経系）に直接作用し、腸の運動活動を増加させる[55,57]。下剤のこのクラスに属するセンナ、カスカラ、ルバーブ、アロエ、ビサコジルとピコ硫酸ナトリウム[31]。その限られたコストにもかかわらず、刺激性下剤の慢性的な使用は、歴史的に潜在的な合併症[62]の逸話的な恐怖に基づいて推奨されている。古典的な研究では、銀染色の研究により、下剤の慢性使用は腸管神経障害を引き起こす可能性があることが示唆されていた。より高度な技術では、これらの所見を確認することはできなかった[31, 47]。大腸メラノーシス（大腸粘膜の色が濃い）は、刺激性下剤の長期使用患者における典型的な内視鏡所見であるが、病理学的な意義はない[47]。
最近のRCTでは、ビサコジルとピコ硫酸ナトリウムの両方が便秘症の成人においてプラセボと比較して完全な自然排便数/週を増加させるのに有効であることが証明されたが、高齢者におけるデータは不足している[62]。しかし、長期の病院または介護施設に入院している便秘症の高齢者77人を対象としたセンナ繊維の組み合わせは、ラクツロースと比較して、便の頻度、便の一貫性、排便のしやすさを改善した[63]。
浸透圧性下剤は、浸透圧作用によって腸管腔内に水分を分泌させる高浸透圧剤であり、その結果、腸管通過と便の一貫性が改善される。ラクチュロース、ラクチトールおよびマクロゴールは、高齢者で使用される最も一般的で安全な化合物である[55,57,64]。
ラクトロースおよびラクチトールはいずれも合成難消化性二糖類であり、大腸菌によって発酵されて便の水分量を増加させ、便を軟らかくする[57]。この過程で乳酸菌の増殖（プレバイオティクス作用）が促進され、便の酸性化が促進されて腸管通過が短縮される可能性がある[57]。
高齢者グループを含む164人の患者を対象とした多施設試験では、ラクツロースは、センナ、アントラキノン誘導体、またはビサコジルを含む下剤と比較して、7日目までに腸の頻度を改善するのにより効果的であることが明らかになった[64]。浸透性化合物を比較した同様の研究では、ソルビトールは便秘の改善にラクチュロースと同等の効果があったが、より安価で忍容性に優れていた [65]。ラクチトールの有効性は、便秘のある成人で広く評価されているが、高齢者での有効性は限られている[66]。最近のメタアナリシスでは、ラクチトールとラクツロースの便秘症状の改善に対する効果は、薬剤に対する耐性と同様に類似していると結論づけられている[66]。最後に、Ouwehandらが実施した二重盲検対プラセボ試験では、健康な高齢者の小集団における腸機能と免疫パラメータに対するラクチトールとラクトバチルス・アシドフィルスNCFMの共生製剤の効果が研究された[67]。共生製剤はプラセボよりも便通の増加と腸粘膜免疫機能の改善に効果があり、将来の治療への応用が示唆された。
浸透圧剤の中では、ポリエチレングリコール（PEG）またはマクロゴール3350-4000は、RCTでの便秘改善効果の健全な証拠が最もよく提供されているものである[54]。PEGは有機、等浸透性、非吸収性のポリマーから作られており、浸透圧交換を修正することによって作用するのではなく、腸管腔内に食事とともに導入された水分を保持することによって作用するため、糞便量が増加し、便の一貫性が低下する[68]。2つのピボタルRCT、米国での1つとヨーロッパでの他の1つは、便秘症の成人における長期的な治療の成功を達成する上でPEGがプラセボよりも効果的であることを示している[69, 70]。米国をベースとしたRCTでは、治療の成功とは、治療の50%以上の週の便秘の修正ローマ基準の緩和と定義された [69]。この研究では、75人の高齢者患者を対象としたサブグループ分析を行ったところ、治療効果は同様であった[69]。大規模RCTでは、PEG 17gを1日1回投与することは、高齢者に共通の問題である薬物誘発性便秘の改善にプラセボよりも4週間効果的であった[71]。多施設プラセボ対照試験では、便秘を有する成人IBS患者においてもPEGは便通を改善することが示されたが、消化器症状には有意な効果は認められなかった [72]。鼓腸と鼓腸は浸透圧性下剤の最も頻繁な副作用であり、いくつかのPEG研究では副作用の総数を報告していない[54]。最近のメタアナリシスでは、プラセボまたは他の下剤（通常はラクツロース）と比較して、PEGは便秘症の成人の1週間あたりの排便回数を有意に増加させたことが示された [73]。
しかし、最近の2つのレビューでは、RCTに高齢者を含める努力が増えているにもかかわらず、便秘症の高齢者における下剤の使用に関するほとんどの研究では、サンプルサイズが小さく、方法論にバイアスがかかっているという限られた証拠を提供していると結論づけられている [57,62]。さらに、脱水、電解質不均衡、アレルギー反応、肝毒性などの重篤な下剤の副作用はすべて高齢者で報告されており、この潜在的に虚弱な集団での調整されたアプローチを示唆している[22]。
幅広い種類の下剤があるにもかかわらず、便秘症患者の約半数は、これまでに説明した薬剤では満足のいく結果が得られないと推定されている[74]。そのため、より多くの便秘患者を治療する試みとして、より生理的な作用機序に基づく新製品が開発されてきた[54,62]。便秘の新しい治療法の選択肢の中で、臨床現場で新たに開発された薬剤には、分泌促進剤（ルビプロストンおよびリナクロチド）およびセロトニン作動薬がある（表4）[54,74]。
表4 下剤抵抗性慢性便秘の新たな治療法の選択肢
腸管分泌促進作用を有する薬剤のうち、ルビプロストンは、腸球の先端膜に位置する2型塩化物チャネル（CCl2）を活性化することで作用する[75]。この作用により、腸管腔内での塩化物の分泌が決定され、それに続いてナトリウムと水の受動的な拡散が起こる[75]。したがって、ルビプロストンは、消化管の平滑筋に直接的な影響を与えることなく、蠕動運動を活性化させて腸壁の膨張を増加させる水の糞便含有量の増加を引き起こす[76]。24μgを1日2回投与するルビプロストンは、プラセボよりも週あたりの自然排便数（SBM）を増加させるだけでなく、成人集団における便の一貫性、緊張、および便秘の重症度を改善する効果がRCTで一貫して示されている[76-80]。RCTに含まれる高齢者患者の割合は様々であるが、ある研究では参加者の10%が高齢者であった[78]。さらに、3つの非盲検臨床試験からのデータを組み合わせて、慢性特発性便秘の高齢者患者のプールを得て、同様の有益性を示唆する要旨として発表した [80]。しかし、成人集団全体で実施された臨床試験の結果を高齢者患者に外挿することには注意が必要であり、高齢者における治療法の有効性を確認する前に追加のRCTを実施する必要がある。ルビプロストンは電解質障害を引き起こさないが、そのプロスタグランジン様構造のためか、吐き気（患者の30%）および頭痛を誘発する[77,79]。それにもかかわらず、若年者に比べて副作用の頻度が低いようであるため、高齢者ではより忍容性が高いようである[80]。
リナクロチドは、腸管上皮細胞の先端側に位置するグアニル酸シクラーゼCの受容体アゴニストである[81]。この薬剤は、細胞内および細胞外の環状グアノシン一リン酸を増加させ、その後、腸管腔内への塩化物、重炭酸塩および水の分泌を増加させ、その結果、蠕動運動を活性化させ、腸管通過を加速させる[81]。リナクロチド（1日150～300マイクログラム）を投与すると、1週間あたりの完全SBM数が増加し、排便時の便の一貫性や排便時の負担が軽減される[81-84]。
Raoらの研究では、重度の腹部症状（被験者の44%が膨満感、44%の膨満感、32%の不快感、23%の痛み、22%のけいれんを有し、症状間でかなり重複している）を有する1602人の患者のうち、805人がリナクロチドで治療されたのに対し、797人がプラセボを投与された[84]。重篤な症状を有する患者では、リナクロチドはすべての腹部症状を軽減した;ベースラインの重症度スコアからの平均変化は、リナクロチドで-2.7～-3.4であったのに対し、プラセボでは-1.4～-1.9であった（P < 0.0001）[84]。リナクロチドはプラセボと比較して、グローバル尺度（P < 0.0001）とIBS-QOLスコア（P < 0.01）を改善した [84]。あるピボタル試験では、サンプル全体の10%の高齢者を対象とした試験が行われたが、この試験では、週1回の自然排便、便の一貫性、緊張感、腹部不快感、生活の質の改善、安全性において、全試験集団と同様の結果が得られた[83]。しかし、便秘症高齢者におけるリナクロチドの有効性と安全性に関する確かなデータはまだ不足している。最も一般的な副作用は用量依存性の下痢に代表されるが、副作用のために治療を中止した患者は5%未満と報告されている[81-84]。
2000年にシサプリドが流通から撤退し、テガセロッド（欧州では販売されていない）の使用が大幅に制限された後、プルカロプリド、ベルゼトラグ、ノルシサプリドなどの新しいセロトニン作動性薬物が、慢性便秘に対する有効な新しい治療選択肢として浮上してきた[85]。これらの薬剤の作用機序を理解するためには、消化管運動の生理的メカニズムの基礎を分析する必要がある[85]。腸壁への機械的および化学的刺激は、蠕動運動を誘発し、これは消化管を持つあらゆる生物の生命に不可欠な運動パターンである[85]。実際、ボーラス（または管腔内の腸管内容物）は、消化管粘膜の表面に沿って分布し、5-HTを分泌することで反応する腸管アロマフィン細胞（生体アミン、セロトニンまたは5-ヒドロキシトリプタミン、5-HTを含む細胞）の歪み/刺激を誘発する。このメディエーターは、腸管ニューロン（腸管神経叢および粘膜下神経叢）のレベルで特定の受容体に結合することで蠕動運動を誘発する神経回路を活性化する [74, 85]。
7種類のセロトニン受容体の中で、5-HT4は腸管神経叢のニューロンに強い興奮性を持ち、アセチルコリンの放出を引き起こし、蠕動運動の増加をもたらす [74, 85]。この観点から、プルカロプリドは、5-HT4受容体の高親和性アゴニストであり、高いバイオアベイラビリティーを有し、他の5-HT4受容体アゴニストと比較して、他の有効成分との相互作用が少ないチトクロームP3A4によって代謝されないことに関連している[85]。便秘におけるプルカロプリドの安全性と有効性は、3つの大規模試験で評価されている [86-88]。すべての試験は12週間の期間で、多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群という同様のデザインで行われた [86-88]。試験に参加するためには、患者は排便頻度が低く、硬い便および/または下剤に抵抗性のある頻回の排便を報告しなければならなかった。すべての試験において、主要な有効性エンドポイントは、12週間の平均で週3回以上の完全なSBMを有する患者の割合であり、intention-to-treat分析を用いた。副次評価項目は、週1回以上の完全SBMの平均増加率、患者さんの主観的満足度、QOLアンケート、腸の症状の変化、便の一貫性、便時の歪みであった。すべてのRCTは、下剤に反応しない成人集団における慢性便秘に対する効果的な治療法としてプルカロプリドを報告している点で一致していた [86-88]。研究参加者のほとんどが女性であり、好ましい投与スケジュールは2mg/日であったが、2mgと4mgの投与スケジュールでは臨床的有効性に差が見られなかったため、後者の投与スケジュールでは頭痛、吐き気（通常は軽度で短命下痢などの副作用の頻度が高くなっていた[86]。事後分析では、プルカロプリドは便通に好影響を与えるだけでなく、痛み、膨満感および腹部膨満感を含む肛門症状および腹部症状を改善することが示された[87]。プルカロプリドの有効性は、便秘症の高齢者を対象に短期的に試験されている [88]。65歳以上の慢性便秘患者300人が、プルカロプリド1mg、2mg、4mgまたはプラセボを1日1回4週間投与する群に無作為に割り付けられた。試験参加者の約3分の1が男性であった。包括基準、主要評価項目および副次評価項目は、成人集団で実施されたピボタル試験と同じであった [86]。心血管機能に関する追加試験を実施した。プルカロプリドは、試験された用量範囲（1～4mgを1日1回）で、便秘症の高齢者に効果的な治療法であり、症状と生活の質の両方を改善した [88]。最も低いスケジュールでは4mg/日と同様の効果があり、著者は成人集団よりも薬物のクリアリングが遅い可能性を推測した。副作用は頭痛が最も多く報告された（1mgスケジュールで6.6%）が、本剤の安全性と忍容性は良好であった。さらに、プルカロプリドの安全性と有効性は、下剤に抵抗性のある慢性便秘症の高齢者介護施設入居者84人を対象とした小規模RCTでも確認されている[89]。いずれの研究においても、プルカロプリドはQT延長（シサプリドで治療された患者で報告されている）や他の血管障害（すなわち、テガセロッド試験でまれに報告されているような虚血性大腸炎）を引き起こさなかった[88,89]。
慢性便秘の治療における新たな地平には、他のセロトニン作動薬（5-HT4受容体アゴニストであるvelusetragおよびノルシサプリド胆汁酸トランスポーターを阻害する分子（elobixibat）および新しいグアニル酸シクラーゼ-C作動薬（plecanatide）など、さまざまな新規化合物が含まれる [85,90-94]。最近行われた4週間の無作為化比較試験では、Velusetragは慢性便秘の患者に有効で忍容性が高いことが明らかにされている[90]が、薬理学的試験では、ノルシサプリドが健康なボランティアの大腸通過を促進することが示されている[91]。1,5-ベンゾチアゼピンのエナンチオマーであるエロビシバットは、消化管内腔に局所的に作用し、回腸胆汁酸トランスポーターと結合して阻害し、それによって大腸内の胆汁酸含量を増加させる [85]。エロビシバットを3種類の用量で投与した無作為化第II相プラセボ対照試験では、プラセボと比較して投与量の増加に伴って完全SBMの数が漸増的に増加したことが示された[92]。この試験では、腹痛と下痢が主な有害事象として報告されている[92]。最後に、プレカナチドはリナクロチドと同様にグアニル酸シクラーゼCアゴニストであり、腸管腔内への体液の分泌を促し、便通を促進する[85]。第I相試験では、79人の健常対照者を対象に、プレカナチドの単回投与量（0.1～48mg）の安全性、忍容性、および薬物動態を評価している。プレカナチドは安全で忍容性が高いことが実証されており、どの経口投与量においても、測定可能な全身吸収は観察されなかった [93]。さらに、多施設無作為化試験では、慢性便秘の患者946人を対象に、プレカナチド（1日0.3,1,または3mg）による12週間の治療をプラセボと比較した。プレカナチド3mgはプラセボよりもCSBM数/週、便の一貫性、ストレイン、QOLスコアの改善に効果的であった[94]。
結論
結論として、便秘は欧米諸国では一般的な自己申告による消化器症状であり、最大30%の人が罹患しており、医療費や生活の質に大きな影響を与えている。高齢者は特に便秘になりやすく、地域に住む高齢者では最大50%、介護施設に住む人では最大70%の有病率が報告されている。運動機能の低下、投薬、関連する併存疾患、直腸の感覚運動機能障害は、腸の加齢による変化と同様に、便秘を引き起こす上で重要である。直腸指診と病歴は便秘の原因を特定するのに役立つかもしれないが、複数のメカニズムが関与している可能性がある。高齢者の便秘を管理するためには、食事や生活習慣の改善は効果がないことが多く、多因子からのアプローチが示唆されている。下剤は問題を解決するための主力であり続けているが、虚弱高齢者における安全性の懸念に対処すべきである。下剤抵抗性便秘では、異なる基礎となる病態生理学的メカニズムを標的としたいくつかの新しい薬剤が、成人では安全で有効であることが証明されているが、高齢者では部分的にしか有効性が確認されていない。高齢者における便秘の管理に対処する追加のRCTが、この複雑な集団における治療を調整し、これらの障害を持つ患者の生活の質を向上させるために必要とされている。
略語
FGID 機能性胃腸障害
IBS 過敏性腸症候群
QOL（クオリティ・オブ・ライフ
RCT 無作為化比較試験
SBM 自発性便通
PEG ポリエチレングリコール