コレステロールの管理 ライフエクステンション

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脂質代謝

Cholesterol Management

https://www.lifeextension.com/protocols/heart-circulatory/cholesterol-management

1 概要

概要とクイックファクト
  • コレステロール生化学の過小評価されていない側面への新たな研究は、リポタンパク質と呼ばれる血液を介してコレステロールを輸送するために責任を負う分子の特性は、アテローム性動脈硬化症の開発に重要な洞察を提供しながら、コレステロールのレベルは、心血管系のリスクプロファイルの一部のみを占めることを明らかにした。
  • 薬物治療の使用は命を救っていたが、ライフエクステンション®は長い間、最適な心血管系の保護には、血管疾患の原因となる少なくとも17の異なる要因を含む多因子戦略が含まれていることを認識していた。
  • 最適な健康効果と血管のサポートのために、血管リスクを減少させるための革新的な戦略は、戦略的な栄養素と医薬品の介入と同様に、徹底的なコレステロールとリポタンパク質のテストを組み込む必要がある。

コレステロールはどのようにして心臓病に寄与するのか?

コレステロールはステロイド分子で、細胞膜の大部分を構成し、ステロイドホルモンやビタミンDの前駆体となる。コレステロールは、リポタンパク質と呼ばれる脂質-タンパク質複合体として全身に運ばれる。血液中のコレステロール値を調べる際には、一般的に低密度リポタンパク質(LDL)と高密度リポタンパク質(HDL)が測定される。

LDL(一般的に「悪玉コレステロール」と呼ばれる)は、コレステロールを動脈壁に輸送し、動脈硬化(動脈の硬化と狭窄)や心血管疾患の発症に寄与する可能性がある。あまり知られていないのは、サイズ、密度、およびリポタンパク質を変化させる代謝プロセス(例えば、酸化や糖化)が、LDLが動脈に並ぶ内皮細胞にどのようにダメージを与えるかで大きな役割を果たしているということである。HDL(しばしば「善玉コレステロール」と呼ばれる)は、再処理や廃棄のために組織から肝臓にコレステロールを運ぶ。

パンテチンやアーティチョークなどの自然の介入は、コレステロール値の管理や健康な心臓の維持に役立つかもしれない。

注:高コレステロールは心血管イベントの唯一の危険因子ではない。彼らの心血管系のリスクを減らすことに興味がある人は、このプロトコルで概説されたコレステロール低下戦略に従うべきであり、ライフエクステンションマガジンの記事 “How to Circumvent 17 Independent Heart Attack Risk Factors “と題された記事を読んでほしい。

コレステロールを管理するための従来の医学的治療は何か?

  • コレステロールの細胞内生産を減らすためにHMG-CoA還元酵素阻害剤(スタチン)。
  • 腸からのコレステロール吸収を低下させるための薬(例えば胆汁酸sequestrants colesevelamのような)
  • PCSK9阻害剤は、LDLがその受容体と結合し、血液中から除去されるようにする。
  • 追加のLDL低下が必要な人には、スタチン療法に加えて新薬のベンペド酸が推奨される可能性がある。

コレステロールの管理に役立つ食事や生活習慣の変化とは?

  • 食事の変更により、飽和脂肪やトランス脂肪、ナトリウム、砂糖、コレステロールの摂取量を減らし、果物や野菜、全粒穀物、ナッツ類、豆類、魚や家禽類、飽和脂肪の少ない油(オリーブオイルなど)を増やする。
  • カロリー制限が有効な人もいる。
  • 定期的な運動-中程度の強度の運動を少なくとも150分、または強度の高い運動を毎週75分行う。

どのような自然な介入は、コレステロールを管理するのに役立つか?

アーティチョーク アーティチョー

は、体が余分なコレステロールを取り除くのに役立つかもしれない。いくつかの臨床試験では、アーティチョークはLDLコレステロールを減らすことが示されている。

パンテチン

パンテチン、ビタミンB5の誘導体とその代謝物は、体の脂肪とコレステロールの代謝経路に作用するようである。臨床研究では、高コレステロールの人のLDLとトリグリセリドを減らすパンテチンの能力が実証されている。

インドのグーズベリー(アムラ)

伝統的にアーユルヴェーダ医学で使用されているアムラは、総コレステロールとトリグリセリドを低下させることで、好意的に血中脂質に影響を与える。

ニンニク

ニンニクの血中脂質プロファイルへの効果は、複数のレビューと30以上の臨床試験で確認されている。ニンニクは総コレステロールやLDLだけでなく、中性脂肪も下げることができる。また、ニンニクは血圧にも好ましい効果があり、心血管系の利点を追加することができる。

植物ステロール

植物ステロールは、植物に含まれるステロイド分子で、腸内での吸収のためにコレステロールと競合してLDLレベルを低下させる可能性がある。数多くの臨床研究で、植物ステロールがLDLの低下に効果的であることが繰り返し示されている。

水溶性食物繊維

β-グルカン、ペクチン、オーツ麦や大麦などの水溶性食物繊維のコレステロール低下効果は、何百もの臨床試験で実証されている。水溶性食物繊維の摂取は、心血管疾患の発症率の低下にもつながる。

コエンザイムQ10

コエンザイムQ10(CoQ10)は、心血管の健康への影響でよく知られている。高コレステロール治療の第一選択薬であるスタチンは、CoQ10レベルを抑制する。スタチンを服用している方は、CoQ10も補給することが推奨されている。さらに、CoQ10は総コレステロールを低下させ、HDLを増加させる可能性がある。

ザクロ

ザクロには、ポリフェノール、特にプニカラギンが多く含まれている。いくつかのプラセボ対照臨床試験では、ザクロは、高コレステロールの人々の総コレステロールとLDLレベルを下げることができることが示されており、また、アテローム性動脈硬化症を示す他のパラメータを改善する可能性がある。

他の天然成分

例えばGynostemma pentaphyllum、ヘスペリジン、グッグル/ガムグッグル、カロテノイド、魚油、ナイアシン、紅麹米なども同様に有益である可能性がある。

2 イントロダクション

現在、コレステロールと心血管疾患におけるその役割については、これまで以上に多くのことがわかってきている。十分な臨床試験データから、適切に選択された患者においてスタチン製剤やその他の薬剤により低密度リポタンパク質(LDL)(悪玉コレステロール)を低下させることで、心血管系疾患のリスクを有意に低減できることが明らかになっている1。さらに 2010年代半ばにPCSK9阻害薬が登場したことで、スタチン製剤では十分にコレステロールをコントロールできない患者においてもLDLをさらに低下させ、リスクを低減する道が開かれたが、コスト面での障壁が残っている2,3。

とはいえ、コレステロールレベルをチェックしておくことは、心血管系の健康パズルの1つのピースに過ぎない。ライフ・エクステンションの動脈硬化と心血管疾患プロトコルに記載されているように、最適な心血管系の健康のためには、他の多くの危険因子に適切に対処する必要がある。それにもかかわらず、健康的な範囲でコレステロール値を維持することは、心血管リスク低減の中心的な柱であり続けている。

コレステロールと関連する血中脂質は、従来のコレステロール血液検査では考えられないほど複雑である。ほとんどの人は、LDL、高密度リポタンパク質(HDL)総コレステロール、トリグリセリドのレベルに精通している。心血管研究のコミュニティの外のいくつかの人々 の感謝は、彼らの血中脂質の特性をより詳細に見て、彼らの心血管リスクに重要な洞察を提供することができるである。

例えば、LDLコレステロールの重要な構成要素はアポリポタンパクB(ApoB)というタンパク質であり、コレステロールの専門家は、LDL単独よりもさらに強力なリスク予測因子と考えている4,5 2018年のコレステロール管理に関する専門家パネルでは、米国心臓病学会や米国心臓協会を含む多数の心臓病学会や医師会を代表して、特にトリグリセリドが上昇している人の心血管リスク評価のためにApoBの測定を推奨している5。

また、リポタンパク質と呼ばれるコレステロール輸送タンパク質の大きさと密度も、心血管リスクに影響を与える重要な因子である。大きくて浮力のあるLDL粒子は、小さくて密度の高いLDL粒子よりもアテローム性が低い。同様に、大きくて浮力のあるHDL粒子は、小さくて密度の高いHDL粒子よりも血管保護効果が高い。NMRリポプロファイルのようなリポタンパク質粒子径の重要性を考慮した高度な脂質検査法の開発により、従来の脂質プロファイルよりも深い心血管リスクの評価が可能になった6。

さらに、酸化や糖化などの代謝過程は、リポタンパク質の機能性を変化させ、コレステロールの輸送手段から、動脈壁に並ぶデリケートな内皮細胞にダメージを与えることができる高反応性化合物へと変化させる。この内皮細胞の損傷は、動脈硬化を開始し、促進する。いくつかの自然な介入やライフスタイルの変化は、これらの修飾リポタンパク質の形成を標的とし、血管損傷や機能不全を回避するのに役立つ。

血管リスクを減少させるための包括的な戦略は、徹底したコレステロールとリポタンパク質の検査と戦略的な栄養剤と医薬品の介入とともに、食事とライフスタイルの変化を組み込む必要がある。

3 血中脂質 コレステロールとトリグリセリド

コレステロール

図1:ステロイド生合成経路

コレステロールはワックス状のステロイド分子で、代謝に重要な役割を果たしている。細胞膜の主成分であり、細胞の種類によって濃度が異なる。例えば、肝細胞の膜の脂質部分には約17%、赤血球の膜には約23%のコレステロールが含まれている8。

細胞膜に含まれるコレステロールには、主に2つの機能がある。細胞膜に含まれるコレステロールには、主に2つの働きがある。コレステロールに富んだミエリン鞘が神経細胞を絶縁し、神経細胞が長距離にわたって電気的インパルスを迅速に伝達することを可能にするため、この作用は神経細胞の適切な機能に不可欠である。

コレステロールは、人間の代謝において他にも重要な役割を持っている。コレステロールは、性ホルモン(アンドロゲンとエストロゲン)を含むステロイドホルモンの前駆体となり、腎臓における水分とミネラルの排泄バランスを制御するミネラルコルチコイド9,タンパク質と炭水化物の代謝、免疫抑制、炎症プロセスを制御するグルココルチコイド(図1)7 の前駆体としても機能する。

トリグリセリド

トリグリセリドは、代謝やエネルギー利用に重要な役割を持つ貯蔵脂質である。これらは、グリセロール(グリセリン)と3つの脂肪酸の分子複合体である。

ブドウ糖はほとんどの細胞にとって好ましいエネルギー源であるが、それが占める空間の量の割にはほとんどエネルギーを含まないかさばる分子である。ブドウ糖は主にグリコーゲンとして肝臓や筋肉に貯蔵される。一方、脂肪酸は、トリグリセリドとしてパッケージ化されている場合、炭水化物よりも高密度のエネルギー源であるため、長期的なエネルギー貯蔵に優れている(平均的な人間は、食事をしなくても約12~24時間分のエネルギーに相当するグルコースを肝臓に貯蔵することができるが、実質的にはそれ以上の時間、体に電力を供給するのに十分な脂肪を貯蔵することができる)10。

リポタンパク質:血液中の脂質輸送体

脂質(コレステロールや脂肪酸)は、血液中を独立して移動することができないため、リポタンパク質と呼ばれる脂質-タンパク質複合体として全身に運ばれなければならない。これらのリポタンパク質の中には、アポリポタンパク質と呼ばれる1つまたは複数のタンパク質が含まれており、このタンパク質は分子の「シグナル」として働き、全身の脂質で満たされたリポタンパク質の動きを促進する。リポタンパク質はまた、コエンザイムQ10(CoQ10)ビタミンE、カロテノイドなどの脂溶性の栄養素を運ぶことができ、運ばれた脂質を酸化的な損傷から保護する。ビタミンEとCoQ10はまた、LDL粒子の酸化的な修飾を防ぐのに役立ち、血管内膜を損傷から保護する。これについては、このプロトコルで後ほど詳しく説明する。

リポタンパク質の4つの主要なクラスは、異なる、重要な機能11を持つそれぞれがある。

  • チロミクロンは、小腸で生産され、筋肉(エネルギー用)または脂肪細胞(ストレージ用)にエネルギー豊富な食事性脂肪を提供している。また、腸から肝臓に食餌性コレステロールを届けます。
  • 非常に低密度リポタンパク質(VLDL)は、肝臓からトリグリセリド、リン脂質、コレステロールを取り、脂肪細胞に輸送する。
  • 低密度リポタンパク質(LDL)は、肝臓からコレステロールを必要とする細胞に運ぶ。老化した人では、LDLは多くの場合、コレステロールを必要としないかもしれない動脈の内膜に輸送する。
  • 高密度リポタンパク質(HDL)は、過剰なコレステロール(細胞から、またはカイロミクロンやVLDLのような他のリポタンパク質)を肝臓に輸送し、それが再処理および/または胆汁酸塩として体内から排泄することができる。HDLは動脈壁から余分なコレステロールを除去する。

肝臓には無数の機能があるが、その中でも細胞燃料の全身への分配に中心的な役割を果たしている。食事の後、グルコースの必要量が満たされた後、肝臓は余分なグルコースと脂肪酸をトリグリセリドに変換して貯蔵し、それらをVLDL粒子に包装して脂肪細胞に輸送する。VLDLは肝臓から脂肪細胞に移動し、貯蔵のためにトリグリセリド/脂肪酸を細胞に転送する。VLDLは、通常、血液中に存在する総コレステロールの10%から15%を運んでいる。

VLDL がトリグリセリドを脂肪細胞に放出すると、そのコレステロール含量は比例して高くなる(これにより VLDL の粒子も小さくなり、密度が高くなる)。トリグリセリドが失われると、VLDLはLDLに移行する。平均約 45% のコレステロールを含む LDL 粒子は、肝臓から体内の他の細胞へのコレステロールの輸送のための主要な粒子であり、血清コレステロールの約 60~70% は LDL によって運ばれる。

VLDL から LDL への移行の際には、ApoB-100 と呼ばれる VLDL の表面直下に埋もれているアポリポ蛋白質が露出する。ApoB-100 は、他の細胞に対してリポ蛋白質を LDL 粒子として識別する。コレステロールを必要とする細胞は、ApoB-100を認識してLDLを捕獲し、その中に含まれるコレステロールを細胞内に取り込むことができる。各LDL粒子は正確に1つのApoB-100分子を発現しているため、Apo-B100レベルの測定は、LDLコレステロールレベルよりもはるかに正確なLDL数の指標となる13。

LDL 粒子は LDL 受容体を介して細胞内に運ばれ、受容体が活性化すればするほど、血液中からより多くの LDL 粒子が除去され、LDL の血中濃度が低下する14 。この酵素に対する抗体であるPCSK9阻害薬が開発されており、LDLコレステロールを著しく低下させる。

LDLに含まれるコレステロールの血中濃度の上昇と心臓病のリスクには相関関係があるため、LDLは一般的に “悪玉コレステロール “と呼ばれている。しかし、LDLは単なるコレステロールではなく、病気のリスクに寄与するのは、LDLが運ぶコレステロールだけではない。

すべてのLDL粒子は同じように作られているわけではない。実際、LDLは大きさ(直径)と密度に基づいていくつかのクラスに分かれており、一般的には1から始まる数字の大きい順に小さいものから順に表されている。 数字の小さいクラスほど大きくて浮力があり(密度が低い)数字が進むにつれて徐々に大きさが小さくなり、密度が高くなる。小さくて密度の高いLDLは、酸化の影響を受けやすい15-17 と、大きくて浮力のあるLDL粒子よりもはるかに効率的に血流から血管壁へと通過する18。小さい密度の高いLDLが多い人は、LDLパターンBを発現していると言われており、浮力の大きいLDL粒子が多い人よりも心臓病のリスクが高いと言われている(パターンAと呼ばれている)。

リポタンパク質(a)は、Lp(a)とも呼ばれ、アポリポタンパク質(a)と呼ばれる別の粒子に結合したLDL様粒子からなるリポタンパク質粒子のサブクラスである。Lp(a)は心血管リスクの既知のマーカーであり、レベルが高いと心血管疾患のリスクが高くなることが知られている。Lp(a)レベルはほとんどが遺伝によって決定される(他の血中脂質マーカーと同様に食事やライフスタイルとは対照的です)。一般的に、50mg/dL(~125nmol/L)を超えるLp(a)レベルは心血管疾患のリスクが高いことを示すと考えられているが、30mg/dL(~72nmol/L)以下のレベルはリスクが低いと考えられている。

Lp(a)レベルは、他の心血管系および脂質リスクマーカーとの関連で解釈されるべきであり、心血管系疾患の家族歴はLp(a)の測定の適応となる。2019年半ばの時点では、薬物によるLp(a)の減少を標的とすることが有効なリスク低減戦略であることを示すランダム化比較試験の信頼性の高いデータは得られていない。この記事を書いている時点で、Lp(a)を低下させるために有望と思われる唯一の介入は、リポ蛋白アフェレーシスである20 。リポ蛋白アフェレーシスは、最大限のライフスタイルや薬物療法にもかかわらず、血中脂質が非常に高い人にのみ使用される血液ろ過プロセスを介して血液からリポ蛋白を除去することを含む。したがって、Lp(a)は、より集中的な全体的な心血管リスク低減戦略を採用することで利益を得る可能性のある人々を識別するためのマーカーとして主に有用である。

それにもかかわらず、アンチセンスオリゴヌクレオチドのようなLp(a)を標的とするいくつかの興味をそそる介入は現在開発中であり、研究が期待通りに進めば新しい介入となるかもしれないが、さらなる研究が必要である5,21-23。

HDLは、肝臓で組み立てられた小さくて密度の高いリポタンパク質粒子で、血清総コレステロールの約20~30%を運んでいる。12 HDL粒子に含まれるコレステロールは「善玉コレステロール」と呼ばれ、HDL粒子が心血管疾患のリスクを保護する効果を持つことに言及している。HDL粒子は、他の組織からコレステロールを拾い上げ、再処理および/または胆汁酸塩として廃棄するために肝臓に戻すことができる。HDLはまた、ステロイドホルモンの前駆体として機能するために、コレステロールを精巣、卵巣、副腎に輸送することができる。HDLは、粒子が細胞表面受容体および他の酵素と相互作用することを可能にするアポリポタンパク質ApoA-IおよびApoA-IIによって識別される。

クリアランスのために組織から肝臓へのコレステロールの移動は、HDLによって媒介され、逆コレステロール輸送と呼ばれている。逆コレステロール輸送プロセスが効率的に機能していない場合、脂質が動脈壁などの組織に蓄積される可能性がある。このように、動脈硬化を回避するためには逆コレステロール輸送が重要なのである。

テストステロンと逆コレステロール輸送
興味深いことに、男性ホルモンのテストステロンと逆コレステロール輸送の間に関連性が観察されている; すなわち、テストステロンは逆コレステロール輸送を強化する。テストステロンは HDL のレベルを低下させることが知られているが、HDL の機能も向上させる。この効果は、処理と廃棄のためのコレステロールの取り込みを刺激するために作用するスカベンジャー受容体 B1 と呼ばれる肝臓のタンパク質によって媒介される。テストステロンは有益にスカベンジャー受容体 B1.24 を増加する。テストステロンはまた、肝臓リパーゼ、逆コレステロール 輸送体.25 の別の促進剤と呼ばれる酵素の活性を増加する。高齢の男性はテストステロンレベルの低下と心臓病リスクの増加を経験しており、これらの現象が関連している可能性が示唆されている。実際、研究では、わずかに低いテストステロンレベルを持つ男性は、初期の冠動脈疾患の兆候を示す可能性が3倍以上であったことが示されている26心臓病とテストステロンレベルの低下と自然にテストステロンを高めるための方法との間のリンクについての詳細を学ぶことに興味を持っている男性は、ライフエクステンションの “男性ホルモンの回復 “プロトコルを読んでほしい。

4 血中脂質と病気のリスク

コレステロールと心血管疾患との最初の関連は、動脈硬化の進行中に動脈硬化性病変に脂質やコレステロールが沈着していることが検出されたことから生まれた27 。その後の研究では、心血管疾患の発症におけるLDLの役割、特に酸化LDL(ox-LDL;酸化脂肪酸を含むLDL粒子)が動脈壁に浸潤・損傷を与え、病変や動脈プラークの発症につながることが明らかになった28,29。

LDL粒子の脂肪酸成分がフリーラジカルにさらされると、LDL粒子は酸化され、LDL粒子全体に構造的および機能的変化が生じる。30 Ox-LDL粒子が内皮バリアの完全性を破壊すると、追加のLDL粒子が動脈壁(内膜)に流入する。酸化LDLが内皮の後ろに蓄積されると、免疫細胞は酸化LDL粒子に対処するためにその部位に浸潤し始める。単球はマクロファージに分化し、マクロファージは酸化LDLを取り込み、その動きを制限する多くの接着分子を発現する。この過程で、接着分子を豊富に含むこれらのマクロファージ(発泡細胞と呼ばれる)が蓄積され、内皮下プラーク負荷を助長することになる。内皮下に浸潤した免疫細胞もサイトカインを放出し、その結果、より多くの免疫細胞とLDL粒子がその部位にリクルートされる。この蓄積サイクルの結果、動脈硬化性プラークの堆積物が形成され、動脈壁が突出して血流を阻害し、狭窄と呼ばれるプロセスを引き起こす。

動脈硬化の発症に関与していると考えられているLDLのもう一つの変化は、糖化である。LDLは、糖分子がその構造を変更すると、糖化することができる。この反応は酵素によって駆動されず、血中の糖の濃度に依存しているため、糖尿病の人がLDLの糖化の程度が高い理由は容易に理解できる。LDLのグリケーションは、動脈硬化の進展に直接役割を果たすことができ、また、LDL分子がより酸化されやすくなる。

LDLの修飾が内皮細胞の損傷の開始因子であるという認識は、心臓病の壮大な計画におけるLDLの役割をより明確に理解することを可能にしている。LDL粒子の数が増えたからといって、内皮細胞を直接危険にさらすわけではないが、酸化(または修飾)されたLDL粒子が多くなり、内皮細胞にダメージを与えやすくなることを意味している。

血清コレステロールをより健康的な範囲(総コレステロールは約160~180mg/dL、LDLコレステロールは理想的には80mg/dL以下)まで下げることは、冠動脈性心疾患(CHD)のない人の心疾患リスクを低減するための最も頻繁に使用される戦略の1つである33 。若年成人(20~39歳)に対しては 2018年の専門家パネルが、LDLコレステロールが160mg/dLを超え、近親者に早期発症の動脈硬化症の既往歴がある人にコレステロール低下療法を推奨している。高齢者では、糖尿病、LDL濃度が190mg/dL以上、またはリスクアルゴリズムによって決定されたリスクの増加がある場合には、コレステロール低下療法を考慮すべきである1。

コレステロールと甲状腺ホルモン
甲状腺ホルモンは、ヒトの代謝活動のいくつかの側面に重要な影響を及す。脂質とコレステロールの合成と分解も例外ではない。甲状腺ホルモンは体内のコレステロール合成速度を調節するだけでなく、LDL受容体の発現に影響を与えることで、LDLが血液中から取り除かれる速度を部分的に制御している。同様の影響は、コレステロールによって制御される酵素であるリポ蛋白リパーゼによって分解されるトリグリセリドにも見られる。これらの関係の正味の効果は、甲状腺機能低下症(不顕性甲状腺機能低下症であっても)を発症すると、血中脂質が上昇することが多いということである。喫煙をしておらず、従来の検査パラメーターで甲状腺機能が正常であった406人の中国人を対象としたレトロスペクティブ研究では、TSH値は総コレステロール、非HDLコレステロール、トリグリセリドと直線的な相関を示した35。これは、従来から確立されている正常なTSHの範囲内であっても同様であった。この研究の著者は、「基準範囲の上限にあるTSHは脂質プロファイルに悪影響を及ぼし、CHDの文脈では高コレステロール血症と高トリグリセリド血症の危険因子となる可能性がある」と述べている。

2015年に発表されたレビュー論文では、低正常甲状腺機能が動脈硬化性心血管系疾患に寄与する可能性がある多くの方法が強調されている36。研究者たちはまた、甲状腺機能の低さは、天然の抗酸化物質であるビリルビンレベルの低下と関連していることも指摘している。研究者たちは続けて、「これらのデータをまとめると、甲状腺機能の低さが、従来のリポタンパク質測定への影響を超えて、動脈硬化性心血管系疾患の発症に寄与していると考えられるいくつかのプロセスに悪影響を及ぼす可能性があるという概念を支持するものである」と結論づけた。

TSHレベルが正常範囲内であっても、脂質プロファイルに悪影響を及ぼす可能性があることを考えると、コレステロールやトリグリセリドのレベルが上昇し始めていることに気付いた人は、より包括的な甲状腺機能検査を受けることが適切かもしれない。甲状腺機能検査についての詳細は、ライフ・エクステンションの甲状腺機能亢進症と甲状腺機能低下症のプロトコルを参照してほしい。

血中脂質の測定

血中脂質とそのリポ蛋白質担体の相対レベルを決定することは、心血管疾患のリスクを評価するための重要なステップであり、このリスクを軽減するための適切な対策を決定するための重要なステップである。ほとんどの医師は、患者の年に一度の健康診断の際に、ルーチンの空腹時血液化学パネルを実施している。この検査には、空腹時血液サンプルから総コレステロール、HDL、トリグリセリドを測定する従来の脂質パネルまたは脂質プロファイルが含まれ、LDLコレステロール値はこのデータから計算される37。

従来の脂質プロファイル検査のいくつかの限界が認識されていることから、従来の脂質パネルよりも予後予測力が向上する可能性のある高度な脂質検査の開発につながっている。

そのような高度な脂質分析技術の一つは、LDL粒子数を直接定量することができる核磁気共鳴(NMR)分光法39である。NMR脂質分析には、標準的な脂質プロファイル(LDL-C、HDL-C、トリグリセリド、総コレステロール)に加えて、以下の重要な測定値が含まれる。

  • LDL粒子数
  • LDL小粒子の数
  • HDL粒子数
  • LDL粒子径
  • 脂質粒子化学に基づくインスリン感受性の解析

血中脂質に関連する心血管リスクの洞察を提供することができる他のパラメータには、以下のものがある。

  • リポタンパク質(a)
  • Lp-PLA2(血管プラーク破裂に寄与する酵素の活性を測定する。

しかし、このプロトコルの他の場所で述べられているように、血中脂質は心血管リスクに寄与しうる要因の一部に過ぎない。ライフ・エクステンションの動脈硬化と心血管疾患のプロトコルは、リスクを増加させる可能性があり、血液検査で測定できる他の多くの要因をカバーしている。

5 血管疾患に寄与する多くの要因

1980年から 2000年までのCHD死亡率の低下についての2010年の分析では、心臓病死亡率を防ぐために複数の危険因子に対処する必要性が強調された。この研究では、コレステロールの減少は心臓病患者の死亡率の34%の減少にしか寄与しなかった。これと比較して、同じ論文では収縮期血圧の低下が53%、禁煙が13%、身体活動の増加が5%であったと推定されている40。

12,000人の参加者を21年間追跡したコペンハーゲン心臓研究では、高コレステロールは男女ともにCHD発症の6番目に関連性の高い危険因子であったが、糖尿病、高血圧、喫煙、運動不足、毎日のアルコール摂取なし(軽度のアルコール摂取は心臓に良い)はCHD発症のリスクが高かった41。物議を醸したJUPITER試験では、LDLコレステロールが非常に低い(ただし高感受性C反応性タンパク質[hs-CRP]が高い)人を対象にスタチン薬によるCHD予防を検討したが、脂質が低リスク範囲内であっても、非LDLコレステロール危険因子(炎症など)はCHDのリスクを十分に示し、治療を必要とするという結論が支持された42。

リスクを低減するためには、心血管リスクと動脈硬化の複数の因子に対する体系的なアプローチと理解が必要である。最適なコレステロール管理はリスク低減のために重要であるが、他のいくつかの確立された心血管疾患の危険因子も同様に管理する必要がある。したがって、心血管リスクを軽減するためにコレステロールを下げる努力は、炎症、酸化、高血圧、過剰血漿グルコース、過剰体重、過剰フィブリノーゲン、過剰ホモシステイン、低ビタミンK、不十分なビタミンD、ホルモンの不均衡などの他の危険因子を減らすための措置とペアにする必要がある43.詳細については、ライフエクステンションの動脈硬化と心血管疾患プロトコルで利用可能である。

高血糖はLDLの動脈原性を増加させる
血糖値が上昇すると、糖化反応が起こりやすい理想的な状態になる。糖化とは、タンパク質や脂質が糖と非酵素的に結合するプロセスである。結果として生じる生成物は非常に反応性が高く、接触した組織に損傷を与える可能性がある。LDL粒子の糖化は、LDLの動脈原性を大幅に増加させることがよく知られている現象である。また、糖化LDLは血管平滑筋細胞の酸化ストレスと炎症を刺激し、血管壁内のプラーク蓄積を悪化させる46。糖化して酸化したLDLは、適切な血管拡張と血流の維持に関与する酵素である内皮一酸化窒素合成酵素(eNOS)の分解を引き起こす。

糖尿病患者は、正常な血糖値を持つ人に比べて動脈硬化を発症するリスクが大幅に高いことが知られている;糖化LDLは、この集団における心血管疾患の有病率の増加に大きな役割を果たしている48 。糖化LDLの産生は、血中の糖(特にグルコースとフルクトース)の濃度に依存するため、食後(≤125 mg/dL)と空腹時(70-85 mg/dL)のグルコースレベルを健康的に維持することは、心臓病リスクを低減するための効果的な戦略である。

6 血液中の脂質とリポタンパク質の管理

血中脂質の上昇を治療するかどうか、どのように治療するかは、全体的な心血管系のリスクや食事や生活習慣の改善へのアドヒアランスの可能性など、さまざまな要因に左右される。脂質が軽度に上昇しているが、それ以外は健康な人は、食事の変更や運動レジメンの開始でうまくいくかもしれない。一方、心血管疾患のリスクが高い人(心血管イベントの既往歴がある人など)は、食事の変更や運動に加えて、薬の服用を開始する必要があるかもしれない。

食事と生活習慣の変化

食事の改変は、食事からの飽和脂肪やトランス脂肪、コレステロールなどの不健康な脂肪の摂取および摂取を減少させることを目的としている。コレステロール低下50または心保護特性を有する特定の食物化合物を含めることも、いくつかの異なるメカニズムによって心血管疾患リスクを低下させる可能性がある。

食事はコレステロール管理プログラムの最も重要な側面である。米国心臓協会や他の専門家は、51,52を重視した食事を推奨している。

  • 果物や野菜
  • 全粒粉
  • ナッツと豆類
  • 魚と皮なしの鶏肉、赤身の肉を限定したもの
  • オリーブ、ヒマワリ、ベニバナ、キャノーラなどの非熱帯植物油、飽和脂肪の低い油。アメリカ心臓協会は、使用する油の種類にかかわらず、食品を揚げることを推奨していないことに注意してほしい。また、飽和脂肪の多いココナッツオイルもお勧めできない。
  • トランス脂肪を減らすために水素添加油を避ける
  • 添加された砂糖やナトリウムを減らす
  • 1日のアルコール摂取量を女性は1杯まで、男性は2杯までに制限すること

飽和脂肪を上記のような多価不飽和植物油に置き換えた対照臨床試験では、心血管疾患が約30%減少したが、これはスタチン薬による保護の程度とほぼ同じである。飽和脂肪を多価不飽和植物油に置き換えるとLDLコレステロールが低下することから、この効果の一端を説明することができるかもしれない。一方、ココナッツオイル(約90%の飽和脂肪)のような飽和脂肪を多く含む油は、LDLコレステロールを増加させる可能性がある。雑誌「Circulation」に掲載された16の臨床試験の系統的レビューとメタアナリシスでは、ココナッツオイルの摂取は、非熱帯植物油と比較してLDLコレステロール値を10.47mg/dL増加させることが示されている。著者らは、このLDLの増加は主要な血管イベントのリスクの増加につながる可能性があり、「ココナッツオイルは心血管疾患のリスクを軽減するための健康的なオイルとみなされるべきではなく、飽和脂肪の含有量が多いためにココナッツオイルの消費を制限することが必要である」と結論付けている “224観察試験では、一価不飽和脂肪と多価不飽和脂肪の摂取量が多いと、心血管疾患や何らかの原因による死亡率が低くなることも分かっている。飽和脂肪を精製された炭水化物や糖質で置き換えることは、心血管疾患を減少させることは示されていないことに注意すべきである。

一般的に心臓に良いとされる具体的な食事療法としては、高血圧を止めるための食事療法(DASH)と地中海式食事療法がある。

カロリー制限

54 エネルギー摂取量を制限すると、体の成長過程が遅くなり、代わりに体を保護する修復メカニズムに集中させることになり、全体的な効果は健康のいくつかの指標の改善である。観察研究では、除脂肪体重の健康な個人におけるカロリー制限の効果を追跡し、適度な制限(カロリー摂取量を正常レベルから22~30%減少させる)が心機能を改善し、炎症のマーカー(C反応性タンパク質、腫瘍壊死因子[TNF])心血管疾患の危険因子(LDLコレステロール、トリグリセリド、血圧)糖尿病の危険因子(空腹時血糖値、インスリン値)を減少させることが実証されてきた。 55-58 健康な過体重ボランティアを対象としたカロリー制限食の効果に関する長期的な多施設共同試験であるCALERIE(Comprehensive Assessment of Long-Term Effects of Reducing Intake of Energy)試験の予備結果59 は、中程度のカロリー制限がいくつかの心血管系危険因子(LDLコレステロール、トリグリセリド、血圧、およびC反応性タンパク質)を減少させることを示している60。

より多くの情報は、ライフエクステンションのカロリー制限プロトコルにある。

運動

運動は脂質管理戦略の基本的な要素である。米国心臓協会と米国心臓病学会は、心血管疾患の予防のために、成人が毎週少なくとも150分の中等度強度の活動または75分の高強度の活動に従事することを推奨している61.運動は、HDLレベルを上げ、逆コレステロール輸送(コレステロールが血管から肝臓に運ばれて排泄されるプロセス)の効率を高めるのに役立つ62. 2019年に発表された小規模な研究では、運動はカロリー制限よりもコレステロール合成に大きな効果があることが明らかになった。

37の研究のメタアナリシスによると、運動は通常、総コレステロール、LDL、トリグリセリド、HDLのレベルを中程度から強 く改善することが明らかになった。65 有酸素運動と無酸素運動のどちらも血中脂質に有益な効果があるため、筋力トレーニング(例:ウェイトリフティング)と持久力トレーニング(例:ランニング、水泳)を組み合わせた運動レジメンが推奨されている66。

血中脂質を管理するための薬物

薬物による総コレステロールおよびLDLコレステロール(および/またはトリグリセリド)の減少は、通常、体内でのコレステロール産生を阻害するか、または腸からのコレステロールの吸収/吸収を阻止することを伴う。細胞へのコレステロールの利用可能性が低下すると、細胞は、血液中のコレステロール(LDL粒子に含まれる)を強制的に引っ張ることになる。これは、LDLコレステロールを下げるという正味の効果がある。肝臓での脂肪酸の分解を増加させたり、血中のVLDLの量を減少させる治療法(フィブラート薬や高用量ナイアシンなど)67もまた、血清コレステロール値を低下させる結果となる。コレステロール低下の目標を達成するために、補完的な戦略(例えば、コレステロール産生を低下させるスタチンと、コレステロール吸収を低下させる胆汁酸隔離剤)を組み合わせることがしばしばある。

スタチン

細胞内のコレステロール産生を減少させることは、心血管疾患リスクを減少させるための最も一般的な戦略であり、HMG-CoA還元酵素阻害薬(スタチン)はコレステロール低下治療薬として最も一般的に処方されている。スタチンは、コレステロール合成の主要な酵素であるHMG-CoA還元酵素の活性を阻害する。細胞内のコレステロールレベルは厳密に制御されているため(コレステロールは多くの細胞機能にとって重要である)細胞内のコレステロール合成の停止は、細胞表面のLDL受容体の活性を高めることで細胞に反応を起こさせ、LDL粒子を血流から細胞内に引き込むという正味の効果をもたらす。スタチンはまた、炎症を抑えるなど、他のメカニズムによってCHDリスクを減少させる可能性がある。

スタチンは個人によっては重篤な副作用を引き起こす可能性があり、最も一般的なものは筋肉痛や筋力低下(ミオパシー)である。ミオパシーの有病率は臨床試験ではかなり低いが(1.5-3.0%)地域に根ざした研究では33%と高く、活動的なスタチン使用者(スタチン治療を受けたアスリートでは75%まで)では劇的に上昇する可能性がある69,70。スタチンによる筋損傷につながるメカニズムは完全には解明されていないが、グルココルチコイド誘発ロイシンジッパー(GILZ)と呼ばれるタンパク質が関与している可能性がある。GILZは、免疫調節、脂肪細胞の分化、骨格筋の分化など、体内で様々な役割を果たしている。スタチンは細胞の生存に関わるAktシグナル伝達経路のダウンレギュレーションを引き起こし、最終的にはGILZの誘導につながる。その結果、筋肉細胞のアポトーシス(細胞死)が促進される。225 時折、スタチンは肝臓酵素であるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)とアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)の上昇を引き起こすことがある。これらの酵素は、定期的に化学パネルの血液検査を行うことでモニターすることができる。さらに、HMG-CoA還元酵素(コレステロールだけでなく、他の代謝物の産生にも必要な酵素)を阻害することで、スタチンは極めて重要な抗酸化分子であるCoQ10のレベルを低下させる可能性がある。

コレステロールの吸収を標的とする

腸からのコレステロールの吸収を低下させることは、別の方法でLDLコレステロールを減少させる;腸内コレステロールの取り込みを妨げることで、細胞はLDL受容体をより多く作ることで反応し、LDL粒子を血流から引きずり出す。エゼチミベ(Zetia)と胆汁酸セクストラント(colesevelam [Welchol]、コレスチラミン[Prevalite、Questran]、colestipol [Colestid])は、このような方法で動作する処方治療の2つのクラスである。エゼチミベは、腸を覆う細胞(腸球)に作用して、腸からコレステロールを取り込む能力を低下させる。胆汁酸隔離剤は腸内の胆汁酸と結合し、脂肪やコレステロールを乳化する能力を低下させる。これは、腸内でのコレステロールの吸収を妨げるという正味の効果がある。胆汁酸隔離剤は肝臓でのHDL産生を増加させることもあるが、これは通常、胆汁酸の再吸収によって阻害される。

PCSK9阻害剤

最新の薬剤は、PCSK9という酵素を直接阻害し、LDL受容体経路の阻害物質を効果的に除去する薬剤である。これは、より多くのLDL受容体がLDL粒子を自由につかみ、血液中のLDL粒子を除去することを意味し、その結果、血中LDL濃度を強力に低下させることになる。LDLの減少に非常に効果的であるが、PCSK9阻害剤のコストはその使用を厳しく制限しているが、時間の経過とともにより手頃な価格になることが期待されている73。

ベンペド酸

2020年2月21日、食品医薬品局(FDA)は、LDLコレステロール値をさらに低下させるためにスタチン療法の補助薬として1日1回服用する非スタチン系の経口薬であるベンペド酸(ネクスレトール)を承認した。この薬は、コレステロール値が非常に高い遺伝的素因を持つ人や、動脈硬化性心血管系疾患のリスクがある人に使用することが推奨されている。

動脈硬化性心血管系疾患または持続的なLDL上昇(脂質低下療法にもかかわらずLDL>70mg/dL)を有する779人を対象とした最近の無作為化二重盲検プラセボ対照試験では、被験者はベンペド酸180mgまたはプラセボのいずれかを1日1回52週間投与された。227 別の無作為化プラセボ対照試験では、高コレステロール患者がアトルバスタチン(リピトール)80mg(コレステロールの生成を阻害する一般的な脂質低下薬)を4週間服用した後、さらに4週間、ベンペド酸180mgまたはプラセボのいずれかを治療レジメンに加えた。治療群はプラセボ群と比較してLDLコレステロール値が低かった。

二重盲検無作為化プラセボ対照試験では、LDL値が上昇し、トリグリセリド値が正常または上昇している 177 人にベンペド酸 40,80,または 120 mg を 1 日 1 回 12 週間投与した。ベンペド酸の投与により、トリグリセリドレベルにかかわらず、すべての群で用量依存的にLDLレベルが低下した。

コレステロール値が高く、心血管疾患のリスクが高い300人を対象とした別の無作為化二重盲検プラセボ対照試験では、被験者が無作為化され、ベンペド酸180mg、エゼチミブ10mg(コレステロールの腸管吸収を防ぐ)2つの薬剤の併用(ベンペド酸180mgとエゼチミブ10mg)またはプラセボのいずれかに割り付けられ、12週間の安定したスタチン療法が行われた。これらのデータから、ベンペド酸は安全で効果的であり、他の薬物療法と併用して健康なLDLコレステロール値をサポートし、心血管の健康を促進することが可能であることが示唆されている。

動脈硬化性心血管系疾患または家族性高コレステロール血症(スタチン治療中のLDL>70mg/dL、他の脂質低下薬の有無にかかわらず)の患者2,230人を対象とした無作為化比較試験では、ベンペド酸180mgまたはプラセボを毎日52週間投与した。スタチン療法にベンペド酸を追加した場合、プラセボと比較して、ベースラインから12週目までの間にLDL、非HDL、総コレステロール、アポリポタンパクB、C反応性タンパク質のレベルが有意に低下した。より小さな改善は52週目まで認められた。心血管系の有害事象や全死亡率に関しては群間で有意差は認められなかったが、治療群で報告されたがん死亡の数は多かった。盲検化試験の研究者は、これらの死亡はほとんどが既存の癌であり、ベンペド酸が有害事象の発生率を高めることはなかったと結論付けた。

ベンペド酸の作用機序はまだ明らかにされていない。最近の動物実験では、ベンペド酸がコレステロールと脂肪酸の合成に関与する酵素であるATPクエン酸リアーゼ(ACL)を阻害することが示唆されている。ベンペド酸が高血糖やインスリン抵抗性などの心代謝リスク因子に影響を与えるかどうかを決定するためには、さらなる研究が必要とされている。

7 統合的介入

アーティチョーク

アーティチョークは伝統的に肝臓の保護剤、胆汁の流れを刺激する化合物(コレレチック)として使用されている。胆汁の流れを刺激することで、アーティチョークは余分なコレステロールの処分で体を助けるかもしれない。In vitroの研究では、その作用機序がLDLの酸化の減少、またはその構成要素の一つであるルテオリンの能力にリンクされている可能性が示唆されている間接的にHMG-CoAリダクターゼ.74を阻害する。

いくつかの無作為化比較試験では、アーティチョーク抽出物の総コレステロールおよび/またはLDLコレステロールを低下させる能力が支持されている。ある試験では、高コレステロール血症患者71人において、アーティチョークエキス(1,800mg/日)を6週間投与したところ、総コレステロール(-9.9%)とLDLコレステロール(-16.6%)が減少したが、HDLコレステロールやトリグリセリドには差がなかった75。LDLコレステロール、HDLコレステロール、およびトリグリセリドの変化は有意ではなかった。

パンテチン

パントテン酸(ビタミンB5)の誘導体であるパンテチンは、ビタミンの供給源として機能することができる。パンテチンとその代謝物は、体の脂肪とコレステロールの代謝経路に作用するようである。ビタミンB5の注目すべき機能の1つは、脂肪酸の細胞エネルギーへの代謝に必要な因子であるコエンザイムAへの変換である。80 パンテチンの摂取に関する研究では、高コレステロール患者81,82 と糖尿病患者83 において、1 日 900~1,200 mg の摂取で総コレステロールと LDL コレステロール(最大 13.5%)トリグリセリド、HDL コレステロールの上昇が有意に減少することが示されているが、トリグリセリドに対す る有意な効果は 600 mg/日という低用量で観察されている84。飽和脂肪とコレステロールの少ない食事にパンテチンを加えると、総コレステロールとLDLがさらに減少することが、良好に管理された臨床試験で実証された。

インドのグーズベリー(アムラ)

インド産のグーズベリーまたはアムラは、インドのアーユルヴェーダ医学では伝統的に様々な疾患に用いられていた。例えば、高フルクトース食によって誘導されたメタボリックシンドロームの動物モデルでは、アムラエキスの投与により、コレステロールとトリグリセリドレベルの上昇が抑制され、メタボリックシンドロームで一般的に上昇する炎症関連遺伝子の発現が有意に減少した88。

いくつかの臨床試験では、インド産グーズベリーエキスが血中脂質とコレステロールに好影響を与えることが実証されている。健康な人と糖尿病患者のボランティアにインド産グーズベリーを1日2~3グラムを3週間摂取させたところ、総コレステロールとトリグリセリドが有意に減少した。90 平均年齢36歳の過体重または肥満の成人15人を対象とした12週間の試験では、同じ高タンニン抽出物を1日2回500mg摂取することで、心血管リスクのマーカーに有意な有益な影響を与えた。ベースラインと比較して、アムラ抽出物は計算されたLDLコレステロール、総コレステロール/HDL比、およびhs-CRPレベルを低下させた。

ニンニク

ニンニクの効果は、いくつかのヒト試験で立証されており、特に良好な血中脂質プロファイルをサポートする能力が証明されている。健康な人、またはコレステロールとトリグリセリドが高い人を対象とした32の盲検対照ヒト試験の3つの別個の分析では、総コレステロールが平均7.3mg/dL、トリグリセリドが平均4.2mg/dLの有意な減少が確認されている。

39の一次試験の包括的なレビューでは、ニンニク製剤の長期使用(2ヶ月以上)は、コレステロールが高い人の総コレステロールとLDLの減少に効果的であり、副作用の発生率が低いと結論づけられている。

また、ニンニクは高血圧の人では収縮期血圧と拡張期血圧を、血圧が正常な人では収縮期血圧を低下させる。ニンニクの11のプラセボ対照ヒト試験のレビューと分析では、ニンニク群の収縮期血圧の平均低下は4.6mmHgであったが、高血圧のサブグループの平均低下は収縮期血圧で8.4mmHg、拡張期血圧で7.3mmHgであった96。

ギノステンマ・ペンタフィラム

G. pentaphyllumは、糖尿病や炎症性疾患を含むいくつかの慢性疾患の治療にアジア医学で使用されている。その効果の一部は、アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ(AMPK)と呼ばれる重要な酵素を活性化する能力に起因している。

AMPKの活性化は、筋肉のグルコース取り込みを刺激し、肝臓での脂肪やコレステロールの産生を抑制しながら、脂肪酸が分解されるβ酸化を促進する。

G. pentaphyllumはAMPKの活性化を刺激し、血中および肝臓のコレステロール値に影響を与える。肥満マウスを対象とした研究では、G. pentaphyllumを8週間補充すると、体重が減少し、グルコース代謝とコレステロール値が改善されたことが示されている。97 健康な肥満の男女を対象とした G. pentaphyllum の 12 週間のプラセボ対照試験では、プラセボと比較して、腹囲脂肪、体重、全身脂肪、体脂肪率のすべてが有意に減少した。

ヘスペリジン

102,103 ヘスペリジンを消化すると、他の代謝物とともにヘスペレチンと呼ばれる化合物が生成される。これらの化合物は強力なフリーラジカル消去剤であり、抗炎症作用、インスリン増強作用、脂質低下作用が実証されている。

ヘスペリジンは、部分的にはAMPKシグナル伝達経路の活性化を介して、糖尿病とその合併症から保護する可能性がある。また、主要な糖尿病治療薬であるメトホルミンもAMPK経路を活性化する。24名の糖尿病患者を対象とした6週間の無作為化比較試験では、毎日500mgのヘスペリジンを補給することで、血糖コントロールが改善され、総抗酸化能が増加し、酸化ストレスとDNA損傷が減少した109。

メタボリックシンドロームの成人24人を対象とした無作為化比較試験では、1日500mgのヘスペリジンまたはプラセボを3週間投与した。ウォッシュアウト期間後、ヘスペリジン投与とプラセボ投与の割り付けを逆にして試験が繰り返された。ヘスペリジン治療は内皮機能を改善し、これが心血管系への有益性の背後にある重要なメカニズムの1つである可能性が示唆された。また、ヘスペリジンの補給は、炎症性マーカーであるhs-CRPの中央値を33%減少させ、総コレステロール、ApoB、血管炎症マーカーの値をプラセボと比較して有意に減少させた。さらに別の無作為化比較試験では、75名の心臓発作患者にヘスペリジン600mgまたはプラセボを1日4週間投与したところ、ヘスペリジン投与群ではHDLコレステロール、血管炎症、脂肪酸・グルコース代謝のマーカーに有意な改善がみられた113。

植物ステロール

植物ステロールは、植物に含まれるステロイド化合物で、動物のコレステロールと似たような働きをする(すなわち、植物細胞膜の構成要素として、また植物ホルモンの前駆体として)114 。114 コレステロールと同様に、ステロールは遊離分子やステロールのエステルとして存在することができるが、ステロールのエステルは活性が高く、脂溶性が高いため、有効量を低く抑えることができる(エステル化されていないステロールの場合は5~10グラム/日であるのに対し、2~3グラム/日)。ステロールはまた、肝臓でのコレステロール産生を減少させ、VLDLの合成を減少させ、LDLの粒子径を増加させ、血液中からのLDLの取り込みを増加させる可能性がある117,118。

健康な人、高コレステロール血症の人、糖尿病の人の平均総コレステロールとLDLコレステロールの減少に対するステ ロールエステルの効果については、数多くの研究が行われていた。3,600人以上が参加した57の試験の分析では、平均2.4グラムのステ ロールエステル/日の摂取で平均9.9%のLDLコレステロールの減少が報告されている120。ステロールのコレステロール低下効果に関する十分な証拠があることから、米国食品医薬品局(FDA)は、健康的な食生活の中で十分なレベルでステロールエステルを摂取した場合、ステロールエステルはCHDのリスク低下と関連している可能性があるという主張を認めるようになった121。脂質専門家パネルによる包括的なレビューでは、植物ステロール単独、または他の栄養補助食品やエゼチミブとの併用が、スタチンの代替療法または追加療法として検討される可能性があることが示唆されている。

グッグル/ガムグッグル

Commiphora mukulの木の樹脂であるグッグル/ガムグッグルは、アーユルヴェーダ医学で伝統的に使用されてきた歴史があり、アジアではコレステロール低下剤として広く使用されている。125 品質の一貫性のない証拠は、グッグルのサプリメントが脂質プロファイルの改善に役立つ可能性を示唆しているが、有効性を明らかにするためには、より良いデザインの試験が必要である。

可溶性繊維

119 低飽和脂肪・低コレステロール食の一部として含まれている場合、高コレステロール血症患者や糖尿病患者ではLDLコレステロールを一般的に約5~10%低下させることができ、健康な人でもLDLコレステロールを低下させる可能性がある。

水溶性オート麦繊維、サイリウム、ペクチン、グアーガム、大麦由来のβグルカン、キトサンのコレステロール低下作用は、数十件のヒト臨床試験で実証されている。17件のランダム化比較試験の2015年のレビューでは、β-グルカンの摂取は高コレステロール血症患者の総コレステロールとLDLを有意に減少させたが、副作用は報告されていないと結論づけられている136。

水溶性食物繊維は粘度が高く(液体の厚さの尺度)腸の運動性に影響を与えるため、多量栄養素の吸収を遅らせたり、制限したりする可能性がある。また、満腹感を高めるため、全体的なエネルギー摂取量が制限されることもある。

コエンザイムQ10(CoQ10)

ミトコンドリアによるATPという形での化学エネルギーの生成は、生物学的に不可欠な機能である。動脈壁に並ぶ繊細な内皮細胞は、血圧と血管の調子を制御するために健康なミトコンドリア機能に依存している。酸化または糖化LDLは、内皮のミトコンドリア機能を妨害し、内皮バリアを損傷することができる。145,146 CoQ10は、ATP生産の2つの主要なチェックポイント間の中間トランスポーターとして機能し、ミトコンドリア代謝の不可欠なコンポーネントである。興味深いことに、CoQ10は脂溶性であるため、それは酸化から保護する役割を果たすLDL粒子に組み込まれている。CoQ10の不十分なレベルでは、内皮細胞のミトコンドリアの効率を制限し、酸化的な損傷に脆弱なLDL粒子を残すことにより、アテローム性動脈硬化を促進する。スタチン薬は一般的に高コレステロールの治療に使用されるが、皮肉にも血中のCoQ10レベルを抑制する。

147 スタチン系薬剤を服用している人は、必ずCoQ10を補給すべきである。ランダム化対照二重盲検試験では、スタチン系薬剤とオメガ3脂肪酸を服用している人に毎日200mgのCoQ10を追加することで、さまざまな心血管系リスク因子が改善された。総コレステロール、収縮期血圧、炎症性マーカー(hs-CRPとインターロイキン-6)はすべて有意に減少し、体内の抗酸化防御力は上昇し、スタチンに関連した有害作用は減少した。

冠動脈疾患患者を対象としたランダム化臨床試験の2018年のレビューでは、CoQ10の補充は総コレステロールを減少させ、HDLを増加させると結論づけられている。この研究では、CoQ10の補給がLDLとLp(a)を減少させる傾向も検出された149.150。

カロテノイド

カロテノイドは、LDL 粒子の一般的な構成要素である。28 これら3つのカロテノイドは、LDL粒子を酸化的損傷から保護する上で不可欠な役割を果たしており、これらのカロテノイドの血清レベルは、ヒトにおけるLDLの酸化の程度を最も予測することが実証されている。この点で最もよく研究されているのはリコピンであり、12のヒトにおけるリコピンの臨床試験では、LDLコレステロールの平均減少率は約12%であることが明らかにされている。別の動物モデルでは、バージンオリーブオイルにリコピンを補給すると、血中脂質に付加的な有益な効果があり、体重増加の減少までもたらした。

ビタミンE

天然のトコフェロールとトコトリエノールが一緒になってビタミンEを形成する。ビタミンEはLDL粒子の酸化を抑制する。

アルファトコフェロールは、ビタミンEの中でも最もよく知られた形で、血液や組織に多く含まれている。しかし、ビタミンEを補給する際には、ガンマ・トコフェ ロールを毎日十分に摂取しているかどうかを確認するこ とが重要である。ガンマ-トコフェロールの最も重要な利点の一つ は、血管を弛緩させる一酸化窒素を生成する酵素であ る一酸化窒素合成酵素を増加させることで内皮 機能を改善する能力である159 。

ガンマ-トコフェロールを1日100mg摂取したヒトでのサプリメントは、血管疾患のいくつかの危険因子(例えば、血小板凝集やLDLコレステロール値)の減少をもたらした。

お茶のポリフェノール

ポリフェノールは、食生活に欠かせない多様な植物栄養素である。緑茶と紅茶にはポリフェノールが含まれている。緑茶カテキンは、いくつかの研究(4つの研究で約9 mg/dLを平均化)の分析で有意なコレステロール(LDL)の低下を示した163.163メタアナリシスは、総コレステロールとLDLだけでなく、収縮期血圧に緑茶の有益な効果を裏付けた164緑茶対糖尿病薬メトホルミンの頭から頭までの比較は、糖尿病を開発するリスクがある肥満女性の緑茶は、総コレステロールとLDL.165.165を下げることでより良い実行されたことがわかった。その後、軽度高コレステロール血症の日本人男女47名を対象に紅茶抽出物を摂取した研究では、3ヶ月後に総コレステロールが8%減少し、LDLコレステロールが13%減少したことが実証されている。

ザクロ

ザクロは現在、広く、無数の健康上の利点を持つスーパーフルーツとみなされており、当然のことながら、多数のプラセボ対照臨床試験がザクロジュースまたはザクロエキスで実施されている。脂質管理に関しては、ザクロの有効性は、ほとんどの天然化合物に匹敵するものはない。ザクロに含まれるポリフェノール(特にpunicalagins)の高濃度は、LDLの酸化を抑制するための理想的な成分になる。

170 ザクロはまた、酸化LDLに対する免疫反応性を抑制し、これは内膜におけるプラーク形成を制限すると期待されるメカニズムである171 。プラセボ群では、試験開始から1年後に頸動脈内膜厚(cIMT;アテローム性動脈硬化症の指標)が9%増加したのに対し、ザクロ群ではcIMTが30%減少した。ザクロはまた、有意に酸化LDL濃度を低下させ、プラセボと比較して血清抗酸化活性を増加させ、同時に血圧を低下させた。さらに、ザクロは、HDL機能を最適化し、脂質を酸化的損傷から保護する抗凝血性酵素であるパラオキソナーゼ-1(PON-1)の活性をほぼ2倍に増加させた172 。

無作為化比較臨床試験では、メタボリックシンドロームの女性にポリフェノールが豊富なザクロジュースまたは水を投与した。ザクロジュースを摂取した女性は、赤血球膜の酸化ストレスマーカーのレベルが有意に低く、健康的な一価不飽和脂肪酸のレベルが高いことがわかった。173 別の無作為化プラセボ対照試験では、ザクロジュースの摂取は、血液透析患者の動脈硬化リスク因子を低下させることが示されている。

クルクミン

ウコンの有効成分であるクルクミン(鮮やかな黄色を呈する主成分でもある)は、酸化ストレス、炎症、平滑筋細胞や単球の増殖を減少させる可能性があり、心血管疾患において様々な保護的役割を果たしている。クルクミンはまた、LDL受容体の産生を増加させることで血清コレステロールを減少させる可能性があるが、動物モデルでの成功にもかかわらず、クルクミンの抗高コレステロール血症効果に関するヒトのデータは相反するものである。健康なボランティア10名を対象とした小規模な研究では、クルクミン500mgを毎日7日間使用した場合、脂質酸化生成物(33%減)と総コレステロール(12%減)が有意に減少し、同時にHDLコレステロール(29%)が増加したことが明らかになった。その後の2つの研究では、低用量クルクミンは急性冠動脈患者において総コレステロールとLDLコレステロールを低下させるという有意ではない傾向を示した183。

7つの無作為化比較試験の分析では、ウコンとクルクミンは重篤な副作用なしにLDLコレステロールとトリグリセリドの低下に効果的であると結論づけられている185。プラセボと比較した場合、2型糖尿病患者を対象とした研究では、ウコンのサプリメントは、肥満度指数、総コレステロール、トリグリセリドの低下につながりました111。

フィッシュオイル

魚油は、古くから循環器系の健康をサポートする栄養補助食品として利用されていた。魚油にはオメガ3系脂肪酸のエイコサペンタエン酸(EPA)とドコサヘキサエン酸(DHA)が含まれている。これらの脂肪酸は、積極的にコレステロールや脂質代謝のいくつかの側面を変調することが示されている。例えば、オメガ3脂肪酸は有益に逆コレステロール輸送に影響を与える可能性がある。オメガ3系脂肪酸は、HDLのリモデリングに影響を与え、肝臓や胆嚢を経由してコレステロール成分の排泄を促進することで、これを達成すると考えられている。進化した人類の食生活では、オメガ6系脂肪酸とオメガ3系脂肪酸がほぼ同量 含まれてたが、今日の欧米の食生活ではオメガ6系脂肪酸が多く 含まれている。オメガ6系脂肪酸のバランスが崩れていると、心血管疾患をはじめとする 様々な病気のリスクが高まることが知られている。

EPAとDHAの血中脂質への影響を評価した22の研究のレビューでは、DHAはトリグリセリドレベルを6.8%減少させ、HDLレベルを5.9%増加させることが明らかになっている。厳格な臨床試験では、イコサペントエチル(Vascepa)と呼ばれる処方箋のみのEPA製剤を1日4グラム摂取することで、スタチン系薬剤を服用している高トリグリセリドの人の心血管系イベントのリスクが減少した191。

2019年半ばには、米国のFDAは、健康請願に応答し、それは “証拠は矛盾しており、決定的ではない “と結論付けているにもかかわらず、オメガ3脂肪酸のための修飾された健康の主張に異議を唱えないだろうと述べている。FDAが異議を唱えていない修飾された健康の主張の一つの変形は、次のように読み取る。

“EPAとDHAを組み合わせて消費すると、血圧を下げることにより、CHD(冠動脈性心疾患)のリスクを減らすことができる”

プロバイオティクス

プロバイオティクスは、免疫活動を調整し、全身の炎症を抑える役割がますます認識されてきており、LDLコレステロールと心血管リスクを低下させる能力に関心が集まっている。研究のレビューでは、研究されたプロバイオティクス株のうち、ラクトバチルス・ロイテリ192 NCIMB 30242は、総コレステロールとLDLコレステロール、および炎症のマーカーのレベルを低下させることが示されていることがわかった。

無作為化比較試験では、コレステロール値が高く、それ以外は健康な114人の参加者が、28億個のコロニー形成単位(CFU)をマイクロカプセル化したL. reuteri NCIMB 30242を提供するプロバイオティクスヨーグルト、または対照のヨーグルトを6週間毎日摂取した。L. reuteriグループは、プラセボヨーグルトグループと比較して、総コレステロール(9%)とLDLコレステロール(5%)のレベルが低下した。194,195 コレステロール値の高い健康な成人127人を対象とした別の対照臨床試験では、被験者はL.ロイテリNCIMB 30242カプセルまたはプラセボのいずれかを9週間投与された。L.ロイテリを服用した被験者は、プラセボと比較して総コレステロール値が9%以上、LDLコレステロール値が11.5%以上低下した。ApoB-100とApoA-1の比率は、プラセボと比較して、L.ロイテリ摂取群で9%低下した。興味深いことに、研究結果の後の分析では、プロバイオティクスを服用している被験者は、機能的な胃腸症状の一般的な改善を経験したことを指摘した199とプラセボと比較してビタミンDのレベルの有意な増加。

L. reuteri NCIMB 30242が脂質レベルを改善する正確なメカニズムは完全に特徴づけられていないが、腸内微生物がコレステロールの輸送と代謝を調節する役割を担っていることが知られており、この効果は一部では消化管内の胆汁酸を分解する能力に依存している可能性がある。胆汁酸は腸内微生物叢と密接な関係があり、コレステロール合成や脂質・グルコース代謝の調節を助けている。

1,600人以上の被験者を網羅する30の無作為化比較試験の分析では、プロバイオティクスで治療された人は、治療されていない人よりも平均7.8ポイント低い総コレステロールと7.3ポイント低いLDLレベルを持っていたことがわかった203.別のレビューでは、L.アシドフィルス特異的なプロバイオティクスは、LDLレベルを下げるのに特に効果的であったと結論づけている204. さらに、ランダム化比較試験で使用されたすべての乳酸菌株の系統的レビューでは、平均して、乳酸菌の使用は、総コレステロールを約5ポイント、LDLコレステロールを4ポイント削ったことがわかった。

プレバイオティクス

可溶性食物繊維のサブセットであるプレバイオティクスは、腸内細菌叢によって選択的に発酵され、様々な潜在的な健康増進効果をもたらすことから注目を集めている。プレバイオティクス繊維のアセテート、酪酸塩、プロピオン酸などの短鎖脂肪酸への発酵は、肝臓でのコレステロール合成を阻害する可能性がある。

紅麹米

紅麹米は、モナスカス・プルプレウスという酵母で発酵させた伝統的な米である。酵母は天然に存在するHMG-CoA還元酵素阻害剤である代謝物(モナコリン)を産生する(これらのうちの1つであるモナコリンKは、化学的にはロバスタチンと同一である)。また、22の臨床試験のレビューでは、従来のCHD治療に加えて、死亡や心臓発作のリスクを減らすために雪子康を使用することが支持されている212。心臓発作の既往があり総コレステロール値が高い約5,000人の患者を対象とした長期(4.5)多施設共同研究では、市販の紅麹米製剤がプラセボと比較して、非致死的な心臓発作や心血管系死亡を含む主要な冠動脈イベントの発生率を低下させることが示された213。また、紅麹エキスは、スタチン不耐症患者のLDL低下に忍容性が高く効果的であることが示されている214,215。

米国ではモナコリンの表示に関する規制があるため、市販の紅麹製剤のモナコリンの標準化は問題となっており、モナコリンの含有量は紅麹製剤によって大きく異なることがある。

ベルガモット

ベルガモットはイタリアのカラブリア地方に自生していたと考えられている果物で、専門家の間では、酸っぱいオレンジとレモンのハイブリッド、あるいはレモンの自然な突然変異であると考えられている。ベルガモットのエッセンシャルオイルには、スタチン様作用を持つフラボノイド配糖体が含まれている6。また、ナリンジンは、動物モデルでLDLの酸化を抑制し、コレステロールの排泄を増加させることが示されている。血中脂質が上昇している98人を登録した試験では、ベルガモット抽出物をベースにした配合物を12週間摂取すると、プラセボと比較してトリグリセリドが減少し、体重が減少したことが明らかになった。ある非盲検プラセボ対照試験では、LDLコレステロールとトリグリセリドが上昇した77人が登録され、1)プラセボ、2)ロスバスタチンを1日10mgまたは20mg、3)ベルガモットポリフェノール、4)ベルガモットポリフェノールとロスバスタチン10mgの4つのグループに無作為に割り付けられた。研究者らは、ベルガモットポリフェノールがロスバスタチンの脂質低下作用を増強することを発見した。

ナイアシンと脂質管理
脂質管理と循環器医療の観点から見たナイアシンの話は、過去数十年の間に大幅に発展していた。1970年代と80年代に実施された初期の試験では、ナイアシンが心血管リスクの低減に役立つことが判明した。その後、ナイアシンの臨床使用が増加し、1997年にFDAは心血管イベントの既往歴のある人のリスクを低減するためのナイアシンの使用を承認した。その後、承認された適応症は、スタチンとの併用を含め、心血管イベントを起こしていない一部の人の脂質管理を含むように拡大された。しかし、FDAは、2つの大規模な試験でナイアシンがスタチンに追加されたときにリスクを軽減しなかったことを示した後 2016年にいくつかの承認された適応症を撤回した。ナイアシンは、スタチンを服用していない人の脂質管理のためにFDAに承認されたままである221223 ナイアシンは、心血管イベントを経験したことがあり、スタチンを使用していない人が単独で使用する場合、脂質の管理に有用であるかもしれない。

ナイアシンは、スタチンを服用していない人の全体的な心血管系リスク管理戦略に追加するのに有用であるかもしれない。脂質が上昇していてスタチン薬を服用したくない人、スタチン抵抗性のある人、またはスタチンに耐性のない人にとってナイアシンが妥当な選択肢であるかどうかを判断するために、資格のある医師に相談すべきである。

ナイアシンはしばしば不快なフラッシング効果を引き起こすことを覚えておくことが重要である。この反応は一過性のもので、一般的には皮膚の発赤、灼熱感、ヒリヒリ感からなり、非常に不愉快なものである。一部の人は、ナイアシンフラッシュに対する耐性を開発したり、継続的な使用で反応が減少することを報告している。

 

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