コレステロールと認知症 長く複雑な関係

サイトのご利用には利用規約への同意が必要です

脂質代謝

Cholesterol and Dementia: A Long and Complicated Relationship

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7403650/

要旨

背景

加齢に伴う認知的ウェルビーイングを維持するための効率的な戦略、特に人口高齢化の文脈では大きな需要がある。認知症は高齢者の障害や依存症の主な原因となっている。そのため、MCIから認知症への移行を決定づける要因だけでなく、潜在的な危険因子や保護因子を特定することは非常に重要である。アルツハイマー病は、現代社会の中で最も普及している認知症症候群であるが、脳の神経変性過程は、最初の臨床症状が現れる何年も前から始まっている。そのため、早期の診断は、早期の薬物治療を実施する上で非常に重要である。

目的

本研究は、循環コレステロールおよび脳内コレステロールの両方と認知との関係について議論し、認知障害の早期診断における潜在的な役割を探ることを目的とした。

方法

文献レビュー

結果

アルツハイマー病やMCIにおける高コレステロール値の因果関係は確認されていない。24(S)-OHCの血漿中濃度は、中枢神経系におけるコレステロールの恒常性の変化を示す初期の生化学的マーカーとして使用できる可能性があると考えられている。いくつかの研究では、認知症患者の24(S)-OHCレベルが対照群と比較して正常または低下しているという相反する結果が得られている。コレステロールと認知症の関係については何十年にもわたって研究が行われてきたが、これまでのところ、認知症の早期悪化を示す唯一の信頼できる指標は同定されていない。

結論

現状の知識では臨床現場での認知機能低下のコレステロールマーカーの使用は不可能

キーワード

アルツハイマー病、バイオマーカー、コレステロール、認知、認知症、認知症、軽度認知障害、24(S)-ヒドロキシコレステロール

1. はじめに

高齢化は認知症の重要な危険因子であり、65歳では約10%、90歳では約40%に達する[1]。世界保健機関(WHO)によると、世界では約5,000万人が認知症を患っており、毎年1,000万人近くが新たに認知症を発症しているとされている[2]。米国では65秒に1人がアルツハイマー病を発症している[1]。寿命が延びることが予測されているため、神経変性疾患は近々、現代社会の医療・社会ケアシステムの焦点になると考えられている[3]。

認知症は、知的および認知機能の喪失という共通の特徴を持つ異なる脳の状態を説明するために使用される用語である[4, 5]。認知症は、認知機能の低下が進行し、自立して機能する能力を妨げることを特徴とする臨床症候群を指す [6, 7]。認知症の症状は、段階的、持続的、進行的であり、個人は認知、機能、および認知機能の変化を経験する。

行動の障害 [8]。この症候群の臨床症状は個人差が大きく、記憶喪失、コミュニケーションおよび言語障害、無意識症、無気力症、実行機能障害などの障害を引き起こす[9]。

1.1. 認知症と軽度認知障害

退化したタンパク質の産生から生じる神経変性のプロセスは、多くの神経学的疾患や疾患の中心にある[10]。神経細胞が再生できないため、このプロセスは不可逆的である。最も一般的な神経変性疾患はアルツハイマー病であり、症例の60%から80%を占める[11]。レビー小体型認知症(DLB)は全認知症の15%を占め[12]、前頭側頭型認知症(FTD)は8~10%を占める[13]。血管性認知症(血管性認知症)は2番目に多い(20%)[14]が脳血管疾患に起因するため、血管疾患と認知機能障害との間には因果関係があることが証明されなければならない[15]。

血管疾患は、高齢者では認知機能の低下と共存することが多く、「アルツハイマー型」と考えられる認知症と多くの危険因子を共有しており、豊富なプラークやもつれなどの疾患のスティグマータを呈している人の死後資料では予想以上に多く観察される[16, 17]。

他の認知症は、潜在的に可逆的な要因によって引き起こされる[18]が、感染症、代謝性疾患、外傷性疾患、中毒性疾患、その他の疾患の経過中に生じることがある(表11) [19]。認知症の基準を満たさない認知障害を有する患者は、機能が温存された客観的な認知障害である軽度認知障害(MCI)とみなされる(表22)[20]。

表1 認知症の種類と特徴

認知症、知的および認知機能の喪失の一般的な特性を持つ脳に影響を与える疾患によって引き起こされる症状のコレクションを表す用語。これは、独立して機能する能力を妨げる進行性の認知機能低下を特徴とする臨床症候群を指る。認知症の症状は、段階的、持続的、進行性である。症候群の臨床症状は、記憶喪失、コミュニケーションおよび言語障害、失認、失行、および実行機能障害などの障害を引き起こす個人間で大きく異なる。
アルツハイマー病
AD
血管性認知症
VaD
レビー小体型認知症
DLB
前頭側頭型認知症
FTD
その他の認知症
症例の60〜80%は、進行性の記憶喪失および他の認知プロセスの障害、視覚/空間および言語障害が数十年以上続く 症例の20%は、突然の運動機能障害、失語症、気分/行動の変化、血管イベントと認知障害との因果関係/時間的関係 症例の15%は、視覚的幻覚妄想、転倒、運動に伴う変動する記憶の問題、および精神的能力の変化 症例の8-10%性格と行動は、言語の高次脳機能障害の脱抑制衝動性の問題を変える 潜在的に可逆的な要因によって引き起こされる症例の1%は、感染性、代謝性、外傷性、毒性、およびその他の疾患の過程で発生する可能性が

表2 軽度認知障害の種類

軽度 認知障害認知症の診断を受けておらず、機能が維持されている患者の明白で客観的な認知障害のグループを表す
用語。MCIは、記憶の関与に基づく健忘症と非健忘症、および影響を受ける認知ドメインの数の関与に基づく単一ドメインまたは複数ドメインの2つのサブタイプに分類される。
単一ドメイン マルチドメイン
健忘症 非健忘症 健忘症 非健忘症
影響を受けるのはメモリのみ 影響を受ける単一の非メモリドメイン 影響を受けるメモリおよびその他のドメイン 影響を受ける複数の非メモリドメイン

アルツハイマー病は、臨床的には数十年以上にわたって進行性の記憶喪失や他の認知機能障害を呈する。本疾患の神経病理学的特徴は、βアミロイド(アミロイドβ)ペプチドの細胞外への存在、高リン酸化タウからなる神経原線維の細胞内蓄積、コリン作動性ニューロンの喪失である[22, 23]。組織変化は臨床症状の発現に何年も先行して起こり、神経病理学的病変は、脳内の病理学的過程の開始から何年も経過して、神経細胞やシナプスの喪失が脳の可塑性によって補いきれなくなったときに出現するため、現在は症状のない人にも見られることがある[24]。遺伝的には、家族性症例と散発性症例に分けられ、その大部分は遅発性の散発性症例である。長年の研究にもかかわらず、散発型の病因の完全な理解には至っていない[25]。家族性型は、3つの主要遺伝子(アミロイド前駆体タンパク質(APP)遺伝子、プレセニリン1(PSEN1)遺伝子、プレセニリン2(PSEN2)遺伝子)の変異に起因し、脳脊髄液(脳脊髄液)生化学マーカー、脳アミロイド沈着、脳代謝、および進行性認知障害における数十年にわたる一連の病態生理学的変化と関連している[26]。

軽度認知障害は 2001年に米国神経学会によって定義が発表され[27] 2018年に更新された比較的新しい概念である[28]。当初は、生理的加齢過程に伴う認知機能の変化と認知症との間の過渡的な状態を定義していたが、現在では独立した臨床的実体と考えられている[6, 29]。MCIは、認知症と診断されていない患者の明らかで客観的な認知障害の一群として、4つのサブタイプに分類され、そのうち無気力なものはアルツハイマー病の前駆期を構成する可能性がある[30]。しかし、MCIは前臨床アルツハイマー病よりもはるかに異質であり、患者は基本的な日常生活動作の遂行には影響を与えないが、複雑な日常生活動作の悪化を通じて生活の質を著しく低下させる記憶および/またはその他の認知機能障害を報告する[28, 30]。MCIに関する現在の知識は限られている。認知症に移行する症例を特定するためには、特に実証的な検証が必要であり、65歳以上のMCI患者を2年間追跡した場合の累積認知症発症率は14.9%であり、認知障害が比較的安定している(あるいは改善している)患者では、14.4%から55.6%の患者が正常に戻るとの報告がある[28]。認知症を発症するリスクが高いため、MCIを持つすべての人の早期診断とモニタリングが推奨される。このような行為は、診断を深め、治療を実施するための基礎を形成し、認知症の早期治療に明らかな利点がある。現在のところ、MCIの薬理学的治療を支持する質の高いエビデンスは存在しないが、定期的な運動と認知訓練は最新の主要な推奨事項の一つである[28]。

1.2. コレステロール

高コレステロール血症、特に中年期の高総コレステロールが神経変性疾患や認知症の重要な危険因子であることが早期に明らかになった。しかし、高コレステロール血症がアルツハイマー病やMCIの原因となることは確認されておらず、循環コレステロールと認知症に関する知見は矛盾している。神経変性との関連が疑われてきた要因は、脳内コレステロールの代謝異常である。オキシステロールがアルツハイマー病の引き金となる主な要因の一つであることを示唆する知見がある。24(S)-OHCの大部分は脳内に存在することから、脳脊髄液や血漿中のオキシステロール濃度は末梢神経細胞の変性マーカーとなりうることが示唆されている。認知症患者において脳内コレステロールの構造や機能が変化するかどうかは、まだ解明されておらず、課題となっている。

スタチンは、血中脂質を減少させるだけでなく、脳内のコレステロール代謝を調節する可能性があり、認知症の予防や治療にも役立つと考えられている。また、抗酸化作用や抗炎症作用は心血管系や脳血管系の健康を促進し、他のメカニズムで神経保護をもたらす可能性があると考えられる。スタチンの認知機能低下に対する保護効果が示唆されているにもかかわらず、研究の偏りに起因している可能性がある。人生の後半にスタチンの使用を開始しても、その後の数年間の認知機能の低下や認知症を防ぐことはできないようである。現在の文献では、生後中期のスタチン使用と長期のスタチン使用のどちらが認知機能に有益な効果をもたらすのかという問題は取り上げられていない。米国神経学会の最新の臨床ガイドラインでは、認知症予防のためのスタチン使用については触れていない。

ApoEは脳内のコレステロール輸送の主要なメカニズムであることが知られているが、アルツハイマー病の病因への直接的な関与は不明であり、アルツハイマー病研究における重要なテーマであり続けている。利用可能な知見は、集団研究で脂質レベルとアルツハイマー病リスクの関係を評価する際にApoEの状態を考慮する必要があり、コレステロール輸送がアルツハイマー病の進行に重要な役割を果たす可能性があることを示唆している。

 

コレステロールは動物生体内でのみ合成される化合物である。人間の内因性コレステロールの約 60 % は肝臓で、15 % は腸で、残りは皮膚で生成される。コレステロールは神経細胞の重要な構造成分であり、脳は最もコレステロールを多く含む臓器であり、全身のコレステロールの約20%を含んでいる[18]。

脳内のコレステロールは、神経細胞とグリア細胞の血漿膜とミエリン膜の2つのプールに存在しており[31]、大部分(70%)はミエリンに存在している[32]。コレステロールは細胞膜の主成分である[33]。多くの神経細胞では、神経インパルスの伝導に絶縁を提供するミエリン鞘を構成しているため、その損失は神経学的問題に大きく寄与している。

コレステロールは脳のシナプスの機能に影響を与え、神経伝達物質の産生と分泌に重要である。コレステロールと脂質の恒常性は、神経細胞の修復、膜のリモデリング、可塑性を含む正常な脳機能に不可欠である[34]。

コレステロール代謝異常と神経変性疾患との関連性が認められている(図11)[31]。

図(1) コレステロールと認知の間の関係の議論されたメカニズム/パスウェイを比較対照する図


コレステロールと認知に関する古典的な研究は、数十年前に、進行した冠状動脈心臓病(CHD)の患者の脳に、アルツハイマー病のものに似た老人性プラークがあることに気づいたSparksらによる興味深い観察によって開始された[35]。

その後の研究では、ウサギに高コレステロール食を与えると脳組織にプラークが発生すると主張している[36]。これらの初期の研究がきっかけとなり、コレステロールとアミロイドβの関係の探索から、スタチンとアルツハイマー病の関連付けまで、動物とヒトの両方でコレステロールと認知障害に関する多くの研究が行われるようになった。

その結果、高コレステロール血症、特に中年期の高総コレステロール(TC)は晩期のアルツハイマー病のリスクを高め、アルツハイマー病の病理学的発症と相関する可能性があることが示された[37]。主にレトロスペクティブな疫学研究からのいくつかの報告では、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル補酵素A還元酵素阻害剤、一般的にスタチンとして知られている患者の間でより低いアルツハイマー病有病率に言及している[39-44]。

1.3. コレステロール、スタチン、認知症

スタチンは臨床的に広く使用されている。スタチンは、高脂血症の治療やCHDの予防のための第一選択の薬物療法を構成している[45]。血中脂質の減少に加えて、脳内のコレステロール代謝を調節する可能性 [46] や認知症の予防・治療における役割が熱心に議論されている [47, 48]。抗酸化作用や抗炎症作用は、心血管系や脳血管系の健康を促進すると考えられている[49, 50]が、他のメカニズムを介して神経保護をもたらす可能性がある。認知症の発症における脂質異常症の潜在的な役割を考えると、スタチンは認知症の抑制や予防のための治療オプションとして提案されている[52]。アルツハイマー病の動物モデルや細胞モデルの実験では、スタチンがアミロイドβと脳のタウ代謝の両方を調節することも示唆されている[53, 54]が、ヒトでの同様の効果を支持する証拠は現在のところほとんどない[49]。

スタチンは主に低密度リポ蛋白コレステロール(LDL-C)を著しく低下させることから、脂質異常症の治療の要となっている。スタチン治療は、年齢、性別、CHDの既往歴、またはその他の併存疾患に関係なく、心血管疾患の相対リスクを通常24~37%減少させることを示唆する知見が得られている[55]。また、より集中的な脂質低下レジメンが追加の臨床的利益をもたらす可能性があるという証拠も発見されている [55]。最近のメタアナリシスでは、合計3332.706人、184.666人の参加者を対象とした31の研究のうち、スタチンの使用は女性と男性の両方でアルツハイマー病やその他の形態の認知症リスクの減少と関連していることが明らかになった[48]。スタチンの使用は認知機能障害を予防できる可能性があるが[56]、スタチンの使用と認知症との関連性についての相反する結果もあり、懸念が高まっている[48]。

米国では、40歳以上の成人の30%近くがスタチンを服用している[57]。93%の人にとってスタチンはコレステロール低下薬の第一選択薬であり、使用量は増加している[58]。このように広く使用されていることから、身体への様々な影響を慎重に考慮することの重要性が強調されている。Powerらによると、以前に議論された認知症リスクの低下と認知機能障害の改善という保護効果は、認知症診断時またはその近くでのスタチンの使用を考慮した観察研究から報告されたものであり、逆因果関係に起因する可能性があるとされている[59]。さらに、スタチンは一部の患者において可逆的な認知機能障害を引き起こす能力を有することも示されている。しかし、よく計画された無作為化比較試験では、認知機能障害と有益な効果の両方を見いだすことができなかった。40歳から82歳までの参加者26,340人、うち70歳以上の11,610人を含む2つの無作為化比較試験[60]では、両試験の参加者全員が中等度から高血圧リスクの人で、シンバスタチンとプラバスタチンをそれぞれ5年と3.2年にわたってプラセボと比較したところ、スタチン投与群とプラセボ投与群の間で認知症や認知機能低下を発症した患者の数に差は認められなかった。どちらの研究もバイアスのリスクは低く、中止に至る副作用の数に差はなかった[61]。中年期または長期のスタチン使用が認知機能の低下や認知症に影響を与えるかどうかについては、まだ明確な結論は出ていないようである。無作為化比較試験では、晩期のスタチン使用が認知機能の低下や認知症に因果関係のある予防効果を示すことは支持されていない[59]。矛盾する結果は、それぞれの効果について仮説が立てられてきた一見独立したメカニズムによって説明できるかもしれない。

コレステロールとアルツハイマー病の因果関係を関連付けるより強い証拠は、コレステロールレベルで操作するとAPPとアミロイドβのレベルが変更されたことを示す実験的研究によってもたらされた[62]。しかし、この仮説について多くの疑問がある。いくつかの研究では、有意差を見つけられなかったか、あるいはアルツハイマー病患者のコレステロールレベルがコントロールよりも低かったことを示唆した[63,64]。興味深いことに、コレステロール値の低下が実際に認知症の発症に寄与しているのではないかと推測された[65]。著者らによると、コレステロール値の低下はMCIに関連した行動や代謝の変化によって説明される可能性は低く、その背景にあるプロセスは疾患の経過の初期に発生したものであるか、あるいは老年期の身体的および認知機能の低下の基礎となる因子のマーカーである可能性があるとのことである。結論として、コレステロール値と認知症リスクの関連性に関する研究では、身体的健康状態が修飾的な役割を果たしている可能性があるため、身体的健康状態を考慮に入れるべきである[65]。この例では、低コレステロール血症は虚弱体質、全身状態の悪さ[66]、炎症性マーカー、栄養状態の悪さと関連している可能性がある[67]。最後に、最新の縦断的研究では、平均的なコレステロール値ではなく、訪問時のコレステロール値の変動が高いことが、一般集団における認知症やアルツハイマー病のリスクの増加と関連していることが示された。

また、スタチンとアルツハイマー病に関する前向き研究では、このような関係は完全には確認されていない[69-71]。神経変性の予防と治療のためにコレステロール値を下げることを目的とした臨床的なスタチン操作は成功していないことが証明されている[72]。さらに、スタチンの有益な効果は、コレステロール低下作用ではなく抗炎症作用の結果ではないかと考えられている [73]。コレステロール値の変化はAPPやβアミロイドに限らず、多くのタンパク質に影響を与えるため、実験データでさえも様々な解釈が可能である[74]。

スタチンの認知への影響に関する重要な知見をまとめると、人生の後半にスタチンの使用を開始しても、その後の数年間の認知機能の低下や認知症を防ぐことはできないようである。現在の文献では、生後中期と長期のスタチン使用が認知機能に有益な効果をもたらすかどうかという問題は取り上げられていない。多くの知見は、スタチン使用が認知機能低下に対して保護効果を示すものであるが、研究のバイアスに起因する可能性がある。今後の観察研究では、バイアスの可能性、特に交絡や逆因果関係に起因するバイアスを最小限に抑えるような研究デザインを取り入れなければならない[59]。米国神経学会は最新の臨床ガイドラインでは、認知症予防のためのスタチンの使用を取り上げていない[75]。現在の知見を考慮すると、スタチン使用による認知機能障害のリスクがある患者やすでに認知機能障害を経験している患者、およびスタチン使用により認知症リスクを低下させる可能性がある患者を特定する能力とともに、コレステロールの複雑な影響を理解することは、医療従事者にとって非常に重要であると考えられる[57]。

しかし、興味深いことに、トランスジェニックマウスモデルでは、末梢からの少量のコレステロールがBBBを介して脳に入り込み、高コレステロール血症や脳内コレステロールの脳脊髄液レベルに役割を果たす可能性があることが示されている[76]。一般的に、上記の前提は、アルツハイマー病やMCIにおける高コレステロール血症の因果関係を確認するものではない[38]。神経変性を構成する分子機構はまだ明らかになっておらず、現在のところ早期診断のための特定のバイオマーカーは処分されていない[77]。長年にわたり、酸化ストレスや神経炎症とともに、神経変性との関連が疑われてきた因子は、脳内コレステロールの代謝変化である[78]。コレステロールの酸化誘導体であるオキシステロール(OHC)がアルツハイマー病を誘発する主な因子の一つであることを示唆する研究がある[79,80]。OHCは、酵素的または自己酸化機構によって形成される可能性のある生物学的に活性なコレステロール代謝物である[81]。27-OHC、24S-ヒドロキシコレステロール(24(S)-OHC)7α-OHC i 7β-OHCなどのOHCは、BBBを貫通することができるだけでなく、細胞毒性およびプロアポトーシス特性を有する。これらのうち、24SOHCは脳内で最も豊富なオキシステロールであり、潜在的に神経変性障害の病態に優勢に関与している[82]。

1.4. 24(S)-ヒドロキシコレステロール

脳コレステロール代謝の欠陥は、多重硬化症やハンチントン病などの特定の神経変性疾患で記載されていた[83]。BBBは、循環から脳脊髄液へのコレステロール輸送を効果的に遮断するため、de novo合成は、脳内に存在するコレステロールのほぼ全量を担っている[84]。コレステロールの24SOHCへの変換は、脳内で優勢に発現しているコレステロール24-ヒドロキシラーゼ(CYP46A1)によって触媒される[32]。

神経変性がない場合、24-OHCの濃度は、生後30〜70年目の間は比較的安定している。人生の60年目以降は、24-OHCの血漿中濃度は加齢とともに低下し始める[85]が、これは加齢に伴い脳の総容積の減少と平行する[86]。循環中の24(S)-OHCの大部分は脳に由来するため、脳脊髄液および/または血漿中の24(S)-OHC濃度は神経変性疾患の末梢神経細胞変性マーカーとなりうることが示唆されている[87]。したがって、24(S)-OHCは興味深いマーカーであるが、一般的には神経変性の可能性があり、おそらくアルツハイマー病にも有用であると考えられる[88]。

 

24(S)-OHCの血漿中濃度は、脳内での産生と肝臓からの排泄のバランスに依存し、代謝的に活性なニューロンの数と関連している。24(S)-OHCは、コレステロールのターンオーバー因子、血漿リポタンパク質代謝、遺伝的因子、およびライフスタイルによって変化する [89]。24(S)-OHCの血漿レベルは、中枢神経系(中枢神経系)におけるコレステロールの恒常性の変化の初期生化学的マーカーとして使用できる可能性があると考えられている [90]。

その後の研究では、認知症の24(S)-OHCのレベルが対照群と比較して正常 [87] または低下 [91-93] という相反する結果が報告されている。Zulianiらは、24(S)-OHCの血漿中濃度が全身の炎症によりアルツハイマー病の初期段階で上昇する可能性があることを示唆している[94]。これらの知見は、神経変性係数が正常よりも高い場合にアルツハイマー病初期の24(S)-OHCのレベルが高くなるという仮説を支持しているが、神経細胞の喪失や脳の萎縮の程度は比較的小さく、神経細胞の損傷により24S-OHCに変換されるコレステロールのレベルが高くなると、これらのレベルは疾患の進行とともに低下する[90, 91]。

アルツハイマー病の初期段階における血漿24(S)-OHCレベルの上昇につながる正確なメカニズムは知られていない。コレステロールのターンオーバーが神経細胞の分解によって上昇している可能性がある [94]。認知症の進行期における血漿24(S)-OHCレベルの低下は、代謝的に活性な神経細胞の喪失と細胞膜の萎縮度に関連しているという証拠がある。血液脳関門機能障害、炎症の存在、またはコレステロールのターンオーバーの上昇はすべてこの傾向を打ち消し、その結果、血漿24S-OHC濃度が上昇したり、時には変化したりすることがある[87]。

 

血漿24S-OHC濃度とは異なり、脳脊髄液レベルは脳内での変化により敏感であり、肝クリアランスの影響を受けないようである [95]。したがって、神経変性疾患やBBBの障害のより良いマーカーとなる可能性がある[96, 97]。

脳脊髄液 24S-OHCレベルは、アルツハイマー病の初期段階では有意に高く、アルツハイマー病の進行とともに低下することが実証されており、退行期の中枢神経系におけるコレステロールターンオーバーの増加を示唆している[87,98]、および疾患が進行するにつれてコレステロール24-ヒドロキシラーゼを発現する細胞の損失を反映している[99]。

 

オキシステロールと神経変性疾患との関連性に関する既存の証拠があるにもかかわらず、オキシステロールとMCIとの関連性の評価に焦点を当てた研究は非常に少なく、脳脊髄液中の24(S)-ヒドロキシコレステロール[97]または27-ヒドロキシコレステロール[38]のレベル上昇がMCI患者における神経変性の感度の高いマーカーとなりうることを示唆する有望な予備的結果を提供している。

最新のメタ解析[100]では、MCI患者の脳脊髄液中のコレステロール、24-OHC、および27-OHCレベルが対照群と比較して上昇しており、アルツハイマー病対象者の脳脊髄液中にコレステロール代謝の有意な機能不全が存在することが指摘されている。このことは、脳脊髄液中の利用可能なバイオマーカーに加えて、24(S)-OHC、27-OHC、コレステロールがMCIとアルツハイマー病の評価のための感度の高いバイオマーカーであることを示している。

著者らは、前臨床アルツハイマー病ではコレステロールのホメオスタシスが障害されているが、代謝物の調節障害は疾患過程を通して起こるというメカニズムを推測している;コレステロールとその代謝物の変化はアルツハイマー病の診断とスクリーニングのための追加のバイオマーカーとして役立つかもしれない。最も重要なことは、脂質代謝異常を有するアルツハイマー病患者のサブグループを特定するのに役立つかもしれないことである。

1.5. コレステロール、ApoEおよびアルツハイマー病

アルツハイマー病におけるコレステロールの役割は、散発性アルツハイマー病の主要な遺伝的危険因子としてアポリポタンパクE(ApoE)が発見されるまでほとんど無視されたままであった(95%以上の症例) [101]。ヒトのApoE遺伝子は、ε2,ε3,およびε4の3つの異なる対立遺伝子として存在しており[102]、そのうちのホモ接合型のApoE4キャリアは、疾患を発症する可能性が約15倍高い。人口の25%がApoE4キャリアであるため、アルツハイマー病の発症と病態生理におけるこの対立遺伝子の役割を理解することは非常に重要である[103]。

ApoEは脳と末梢の両方でリポタンパク質代謝において極めて重要な役割を果たしている。脳と末梢では状況が大きく異なる;中枢神経系の脂質は正常な機能に必要であるが、末梢の脂質は動脈硬化性病変のリスクと関連している[104]。ApoEは脳内のコレステロール輸送の主要なメカニズムであることが知られているが、アルツハイマー病の病因への直接的な関与は不明であり、アルツハイマー病研究における重要なトピックであり続けている[88]。

ApoE、コレステロール、およびアルツハイマー病との関連は、いくつかの研究者によって検討されている[95, 105-112]。この関連を説明するために提案されてきたいくつかのメカニズムの中で、アストロサイトからニューロンへのコレステロールの送達が障害され、ApoE4がこの活動をより効率的に行うという興味深い仮説[113]、および3つのアイソフォームのうち、ApoE4はApoE3よりも脳内のコレステロールをより多く増加させる役割を果たしているという興味深い仮説[114]が提示されてきた。

後者は臨床所見によって支持されており、疾患予防のための潜在的な治療標的となり得ることを示唆している[115]。収束したエビデンスは、中年期の高血漿コレステロール、糖尿病、脳卒中、肥満、高血圧などの心血管疾患の危険因子としての脳脂質恒常性の継続的な悪化と血管の変化との関係が、アルツハイマー病の病態生理に果たす役割を示している[115]。

数十年にわたる集中的な研究にもかかわらず、ApoE4がアルツハイマー病を促進する分子メカニズム、およびアルツハイマー病の予防と治療のための魅力的な医薬品ターゲットとなり得るこのリポタンパク質によって媒介されるプロセスは、まだ知られていない[103, 116]。それにもかかわらず、利用可能な知見は、集団研究において脂質レベルとアルツハイマー病リスクとの関係を評価する際にApoEの状態を考慮する必要があることを示唆しており[117]、コレステロール輸送がアルツハイマー病の進行において重要な役割を果たしている可能性があることを示唆している[103]。

結論

文明国における予想される寿命延長ペースが維持された場合 2000年以降の新生児の大多数が100歳の誕生日を迎えることになる[118]。重要な問題は、この平均寿命の伸びは認知的ウェルビーイングや障害を伴うのかということである。

この議論は、認知能力との関連でコレステロールに関する数十年に及ぶ研究を後押ししてきたが、未だに未解決のままである。認知機能低下の危険因子としての循環コレステロールと脳内コレステロール代謝と認知症との関係については、多くの研究が行われているにもかかわらず、これまでのところ、早期の認知機能低下を示す単一の信頼できる指標は同定されていない。

また、アルツハイマー病やMCIにおけるコレステロール高値の因果関係も確認されていない。認知症患者で脳内コレステロールの構造や機能が変化するかどうかは、まだ解明されておらず、課題となっている[74]。コレステロールの代謝と輸送の影響の根底にあるメカニズムを明らかにすることを目的とした今後の研究は、認知障害と認知症の原因と相互依存性に関する重要な洞察を提供するだけでなく、これらの障害の治療と予防のための新たな戦略を示唆する可能性がある。しかし、現在の知識の状態では、認知機能低下のコレステロールマーカーを臨床で使用することは不可能である[119]。