COVID-19患者の脳微小構造変化-MRIを用いた3ヶ月間の追跡調査

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Cerebral Micro-Structural Changes in COVID-19 Patients – An MRI-based 3-month Follow-up Study

https://www.thelancet.com/journals/eclinm/article/PIIS2589-5370(20)30228-5/fulltext

記事のコンテンツ

要旨

背景

SARS-CoV-2 の神経侵入の可能性を支持するエビデンスが増加している。しかし、感染後の中枢神経系の微細構造変化の有無を調べる研究は行われていない。本研究では、SARS-CoV-2に関連した脳の微細構造変化の存在を明らかにすることを目的とした。

方法

この前向き研究では、回復したCOVID-19患者60人(56.67%男性、年齢:44.10±16.00)と、年齢と性別をマッチさせた非COVID-19対照者39人(56.41%男性、年齢:45.88±13.90)を対象に、拡散テンソルイメージング(DTI)と3次元高分解能T1WIシーケンスを取得した。登録されたフラクショナル異方性(異方性度)、平均拡散率(MD)、軸方向拡散率(AD)、放射状拡散率(RD)がDTIについて定量化され、指標スコアシステムが導入された。ボクセルベースモルフォメトリー(VBM)とDTI指標から得られた局所体積を共分散分析(ANCOVA)を用いて比較した。画像指標、指標スコア、臨床情報の関係を評価するために、2標本のt検定とスピアマン相関を行った。

所見

この追跡調査では、55%のCOVID-19患者で神経学的症状が認められた。COVID-19患者では、COVID-19以外のボランティアと比較して、嗅覚皮質、海馬、島皮質、左ローランド海綿体、左Heschl回、右帯状回の両側灰白質体積(灰白質容積)が統計的に有意に高く、白質の異方性度、特に右CR、EC、SFFのAD、SFFのMDの増加を伴うMD、AD、RDの全般的な減少が認められた(補正p値<0.05)。全球灰白質容積、左ローランド海綿体、右帯状体、両側海馬、左Heschl回の灰白質容積、WMの全球MDは記憶喪失と相関が認められた(補正p値<0.05)。右帯状回、左海馬の灰白質容積は嗅覚喪失と関連していた(p値<0.05)。MD-灰白質スコア、グローバル灰白質容積、右帯状回の灰白質容積はLDHレベルと相関していた(p値<0.05)。

解釈

本研究の結果、COVID-19の回復期における脳の微細構造および機能的完全性の障害の可能性が明らかになり、SARS-CoV-2の長期的な影響が示唆された。

略語

COVID-19(コロナウイルス病)、SARS-CoV-2(重症急性呼吸器症候群コロナウイルス-2)、ACE-2(アンジオテンシン変換酵素-2)、脳脊髄液(脳脊髄液)、SARS-CoV(重症急性呼吸器症候群コロナウイルス)、中枢神経系(中枢神経系)、DTI(Diffusion Tensor Imaging)。TBSS(Track-based Spatial Statistics)、AD(Axial Diffusivity)、RD(Radial Diffusivity)、MD(Mean Diffusivity)、異方性度(Fractional Anisotropy)、HIV(Human Immunodeficiency Virus)、HSV(Herpes Simplex Virus)、WHO(世界保健機関)、PCR(Polymerase Chain Reaction)、MPRAGE(Magnetization Prepared Rapid Gradient Echo)。TR(Repetition Time)、TE(Echo Time)、FOV(Field of View)、DICOM(Digital Imaging and Communications in Medicine)、灰白質容積(Gray Matter Volume)、WMV(White Matter Volume)、3D-T1WI(3Dimensional T1-weighted Images)、VBM(Voxel-based Morphometry)、AAL-3(Automated Anatomical Labelling Atlas-3)。WM(白質)、灰白質(灰質)、WBC(白血球)、LDH(乳酸脱水素酵素)、URTI(上気道感染症)、JEV(日本脳炎ウイルス)、UF(無指状筋膜)、EC(外部カプセル)、CR(放射状コロナ)、SFF(上前頭葉後頭筋膜)、OB(嗅球
文脈の中での研究

この研究の前の証拠

PubMedおよび中国国家知識基盤データベースを用いて、「COVID-19」、「SARS-CoV-2」、「神経学的」、「DTI」、「脳」のキーワードで、2020年6月10日までに発表された論文を検索した。中枢神経系の神経学的所見に関する症例報告/シリーズ報告は29件、レビューは106件で、そのうち8件がシステマティックレビューであった。COVID-19患者からの機能的MRIによる脳の構造変化については、プロスペクティブな方法でのデータは報告されていない。

本研究の付加価値

この前向き研究では、回復したCOVID-19患者60人と、年齢と性別をマッチさせたCOVID-19以外の対照者39人を対象に、拡散テンソル画像(DTI)と3D高分解能T1WIシーケンスを取得した。その結果、これらのCOVID-19回復患者では、嗅覚皮質、海馬、島袋、ヘッシュル回、ローランド性オペルクルム、帯状回が拡大し、平均拡散率(MD)、軸方向拡散率(AD)が低下している可能性が高いことが明らかになった。放射状拡散性(RD)は、非COVID-19ボランティアと比較して、白質、特に右Coronal Radiata(CR)、External Capsule(EC)、Superior Frontal-occipital Fasciculus(SFF)のAD、およびSFFのMDのフラクショナル異方性(異方性度)の増加を伴っていた。全球灰白質体積(灰白質容積)、左ローランド海綿体、右帯状体、両側海馬、左Heschl回の灰白質容積、WMの全球MDは記憶喪失と相関していることがわかった。右帯状回、左海馬の灰白質容積は嗅覚障害と関連していた。MD-灰白質スコア、グローバル灰白質容積、右帯状回の灰白質容積は乳酸脱水素酵素(LDH)値と相関していた。

利用可能なすべてのエビデンスの意味合い

本研究では,COVID-19の回復期には脳の微細構造や機能が破壊されている可能性があり,SARS-CoV-2の神経侵入の可能性を示唆していることを明らかにした.肺炎状態から回復したとしても、神経学的変化が大きな負担となる可能性があるため、注意が必要である。SARS-CoV-2の神経侵入のメカニズムや経路については、さらなる研究が期待される。

1. はじめに

新型の重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2型(SARS-CoV-2)によって引き起こされる病気であるコロナウイルス病2019(COVID-19)は、現在進行形のウイルス性パンデミックであり、全世界に広がっている。現在までに約470万人のアクティブな感染が世界的に広がり、総死亡者数は56万人を超えている[1]。SARS-CoV-2はコロナウイルスファミリーの一員として、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス(SARS-CoV)とアミノ酸同一性77.2%、配列同一性72.8%、構造的類似性を共有している[2,3]。SARS-CoV-2は、アンジオテンシン変換酵素2(ACE-2)の受容体結合ドメインの親和性が高く、SARS-CoVと同様にヒト細胞に侵入する[4,5]。SARS-CoVの神経学的侵襲が豊富な研究で証明されていることから、SARS-CoV-2は中枢神経系(中枢神経系)にも侵襲する可能性があると考えるのが妥当であると考えられる [6]。

SARS-CoV-2の神経侵入の可能性を裏付ける証拠が増えてきている。武漢での第一報によると、COVID-19患者の36.4%が入院中にめまい、頭痛、意識障害などの神経症状を呈していた。さらに、重症患者ではその割合と程度が高かった[7]。ヨーロッパの12の病院で記録された軽度から中等度のCOVID-19患者における頻繁な嗅覚・味覚障害以外にも、脳炎、脳卒中、微小出血、後出血性可逆性脳症、脳静脈塞栓症を含む様々な神経疾患の症例が入院患者に散在していたことが報告されている[8, 9, 10]。また、COVID-19患者の脳脊髄液(脳脊髄液)から特異的なSARS-CoV-2 RNAが検出されたことが報告されている[11]。病理所見の明確な記述はないが、前述のすべての証拠はSARS-CoV-2がSARS-CoVと同様に神経侵襲性であることを示唆している[12]。

これまでの研究から,コロナウイルスは脱髄,神経変性,細胞老化を引き起こし,脳の老化を加速させ,神経変性疾患を悪化させることが知られている[4,13,14,15,16].しかし、急性感染期の神経学的変化を記録するためにCOVID-19患者の神経学的症例が散在しているだけであり、これまでのところ、中枢神経系の構造的変化の可能性を探るための長期観察は行われていない。大多数のCOVID-19患者では満足な回復が得られているにもかかわらず、神経学的な結果が出た場合には大きな負担を強いられることになる。そのため,SARS-CoV-2感染による中枢神経系への長期的な影響,特にウイルスに攻撃されやすい構造やACE-2を高発現している構造を調べる必要があった[3,17].

これまでの病理学的手法とは対照的に,in-vivo MRI(Magnetic Resonance Imaging:磁気共鳴画像法)は脳構造を非侵襲的に映し出すことが可能であった.中枢神経系の微小構造損傷の可能性を構造MRIと拡散テンソルイメージング(DTI)で検出することができた。軸方向拡散率(AD)、半径方向拡散率(RD)、平均拡散率(MD)、分数異方性(異方性度)は、トラックベース空間統計(TBSS)[18]を用いて計算することができる。DTIは、体積分析と合わせて、大規模な神経放射線学的研究において、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)や単純ヘルペスウイルス(HSV)などの脳ウイルス感染症患者の微小構造変化を検出するために広く利用されている[19,20]。これまでのところ、SARS-CoV-2感染後の脳の変化を記述した研究は見出されていない。

そこで、本研究では、回収されたCOVID-19患者を対象に、体積測定および拡散測定を行い、SARS-CoV-2に関連した長期的な脳構造変化の存在を明らかにすることで、SARS-CoV-2の中枢神経系への影響を理解するためのより良い洞察を提供することを目的とした。

2. 材料と方法

原文参照

3. 資金の役割

原文参照

4. 結果

原文参照

5. 議論

本研究では、SARS-CoV-2感染後3ヵ月後の脳体積、DTI、3D T1WIを用いて、回復したCOVID-19患者60名と、年齢と性別をマッチさせた39名の健常者を対象に、脳体積、DTI、3D T1WIを詳細に記録した。その結果,COVID-19回復者は,COVID-19非感染者と比較して,嗅覚皮質,海馬,島皮質,へシュル回,ロランダル前頭核,帯状回の肥大,白質の異方性度,特に右CR,EC,SFFのAD,SFFのMDの増加を伴うMD,AD,RDの全般的な低下が認められた。

グローバル灰白質容積、左ローランド海綿体、右帯状体、両側海馬、左Heschl回の灰白質容積、WMのグローバルMDが記憶喪失と相関していることがわかった。右帯状回、左海馬の灰白質容積は嗅覚障害と関連していた。MD-灰白質スコア、グローバル灰白質容積、右帯状回の灰白質容積はLDHレベルと相関していた。

COVID-19患者の嗅覚および味覚機能障害とSARS-CoVによる嗅上皮浸潤の証拠から、嗅覚回はSARS-CoV-2に感染した最初の中枢神経系の機能領域であると考えられた [26]。交差感染を避けるために,急性期にはMRI撮影ができなかったが,COVID-19の回復期に微小構造変化が存在するかどうか,頭蓋内感染の可能性を示唆する手がかりが残されているかどうかについては,今でも気になるところである.

その結果、両側の嗅覚皮質、海馬、島、左Heschl回、左Rolandic operculum、右帯状回に顕著な体積の増大が認められた。これらの構造はすべて中枢嗅覚系に属していた。その中でも、嗅球(OB)からの軸索突起を直接受ける嗅皮質( piriform cortex とも呼ばれる)は、「一次嗅皮質」の一部と呼ばれている。その他にも、一次嗅覚野の皮質標的である両側大脳辺縁葉、側頭皮質があり、これを「二次嗅覚野」と呼んでった[27]。上気道感染症(URTI)の経過中に頻繁に起こる嗅覚低下は、急性期には刺激の消失とそれに伴う体積減少をもたらし、嗅覚回復後には中枢嗅覚系の灰白質の体積が増大することが報告されている[28,29]。嗅覚障害のある患者とない患者との間の灰白質容積の違いを解析したところ、嗅覚障害が持続している患者では、嗅覚障害のない患者に比べて中枢嗅覚系の灰白質容積が一般的に小さくなっていることがわかった。

SARS-CoV-2の侵入経路としては、血行性、リンパ系、神経逆行性などが挙げられたが、正確な侵入経路は不明であった。我々の知見から、中枢嗅覚系の灰白質容積変化から、SARS-CoV-2は産生細胞を介した神経逆行ルートを介して中枢神経系に侵入しているのではないかと推測された。これらの灰白質容積肥大には、神経新生と機能的補償という2つの理由が関与していると考えられた。

第一に、患者の神経新生が疑われた。成人の神経新生は、脳室下帯(SVZ)と海馬の歯状回下顆粒層の2つの領域に限定されていることがよく認められている[30]。SVZからの神経芽細胞は吻側移動流に沿って移動し、最初に嗅覚野に入り、最終的に嗅覚野の介在ニューロン(例えば、糸球体周囲細胞、顆粒状細胞)に置き換わる [30]。したがって、ニューロンの増加は、嗅覚系の灰白質容積の拡大をもたらした可能性がある。

第二に、嗅覚障害を補うためには、脳領域の機能的関与の増加が肥大化につながると考えられ、感覚遮断モデルの実験研究では、ニューロンの肥大化と樹状突起の増加が証明されている[28]。これら2つの理由が灰白質容積の肥大の説明になるかもしれないが、さらなる病理学的な検討が必要である。

 

一般的に、COVID-19 コホートの白質では、拡散係数(MD, AD, RD)が低く、異方性度 値が高いことが認められた。また、右CR、EC、SFFの拡散係数(MD、AD)は有意に低下していた。右CRは、大脳皮質と脳幹、視床を求心性・求心性で接続している巨大な突起線維束である[31]。ECとSFFは、前頭皮質、頭頂皮質、側頭皮質を結ぶ一連の連想線維である。

白質は神経トロピンウイルスの主な標的ではなかったが、接続線維は頭蓋内ウイルス伝達のチャネルとして機能する可能性がある。水頭症における線維の圧縮体積を伴うMDの上昇とは異なり、白質線維の拡大、MD値の低下、異方性度の上昇は、線維の整列が大きく、拡散の自由度が制限されていることを示唆しており、感染後に発生した内在性の再構築(例えば再髄化)過程の可能性を示唆している[32]。

 

興味深いことに,白質の拡散性異常はすべて右半球に限局しており,COVID-19患者で報告された非対称症状は認められなかった.血流量や血量は利き手側半球の方が多かったことから、白質拡散異常の優位性は両側半球の血量の違いに関係しているのではないかとの仮説を立てた[33]。

しかし、これらの異常白質拡散指数を左利き患者と右利き患者で比較したところ、差は認められなかった(補足表1)。この非対称現象は他の研究でも検出されている[28,34]。

嗅覚における右側優位性は、複数の嗅覚機能研究によって示されているが、十分には理解されていなかった。右側の拡散性の変化は右側の嗅覚に関係している可能性があり、今後の研究が必要とされている[28]。

 

SARS-CoV-2感染時には,41/60人(68.33%)の患者に神経症状がみられ,回復した患者の50%以上には3ヵ月後にも神経症状がみられた.その結果、海馬(記憶の組織化に重要な部分)と帯状回(大脳辺縁系の重要な部分)の灰白質容積が、感染時の嗅覚喪失と3ヵ月後の記憶喪失に負の関係を示したことは興味深いことであった。震えは急性期および3ヵ月後の異方性度_白質スコアと負の関係にあり,両半球の白質線維が破壊されていることが示唆された.

 

WHOガイドラインによると,COVID-19の患者は,臨床情報と検査結果に基づいて軽症型,重症型,重症型に分類されている[21].重症群と非重症群の間には有意な差は認められなかった。しかし、臨床型は両側帯状回のMD値と正の関係を示した(それぞれr=0.271、0.272、p=0.035、0.036)ことから、重度の症例ほど両側帯状回のMD値が高いことが示唆された。帯状回は通常、注意、動機付け、意思決定、学習、費用便益計算、葛藤やエラーの監視などに重要な役割を果たしており、辺縁系脳炎では頻繁に影響を受けている[36]。そのため、重症例ではサイトカイン反応の異常が推測された[35]。

臨床検査データとDTIメトリクスの関係を探った結果、COVID-19患者では、グローバル灰白質容積はLDH濃度と有意に、しかしわずかに相関していた。LDHは解糖経路の主要な酵素の一つであり、腎臓、心臓、肝臓、脳の細胞で高度に発現している[37]。LDHの高濃度は、脳炎、虚血性脳卒中、頭部外傷の患者で観察される[37]。血清LDHの高濃度化は常に組織破壊に追随しており、悪化や予後不良と密接に関連している[38]。LDH濃度の高い患者のグローバル灰白質容積の低下は,重度の炎症反応による萎縮を示している可能性がある。

 

COVID-19患者では播種性血管内凝固(DIC)や重度の炎症反応を含む止血異常が頻繁に観察されたため,感染症や治療によって引き起こされる脳血管イベントを引き起こしやすい可能性がある[39].本研究では、微小血管疾患に起因する微小構造異常の存在を調べるために、指標スコアシステムを導入した。

虚血性病変では異方性度値が低く,MD値が高くなることが知られている.しかし、我々の所見では、COVID-19群では対照群に比べて異方性度-WMスコアが高く、MD-灰白質およびMD-WMスコアが低く、その差は取るに足らないものであった。このように、微小血管疾患の明らかなエビデンスは認められなかった。

 

解剖学的脳領域の異常とACE-2分布との関係を調べることが重要である。SARS-CoV-2は、スパイク(S)糖タンパク質を介してACE-2と結合して宿主細胞内に侵入することが明らかになった。そのため、ACE-2の発現が多いほど、より重篤な異常をもたらす可能性があると考えられた。

ACE-2の脳内分布は不均等で、黒質に最も多く、次いで脊髄、海馬、大脳基底核、大脳辺縁系、前頭前野で発現していた[17]。これらの結果から、大脳辺縁系の様々な構成要素がACE-2の高発現を共有する構造物に影響を受けていることが示唆され、提案されているACE-2富化領域と一部一致した。黒質の DTI メトリクスは脳アトラスに含まれていなかったため観察できなかったが、ACE2 発現と脳領域との関連性を支持することは非常に困難であった。

 

本稿執筆時点では、SARS-CoV-2感染後の脳の微細構造変化をイメージングや病理学的な観点から検出した研究はまだ存在しない。我々の研究は、SARS-CoV-2感染後の神経学的変化の可能性を示唆するものであった。

本研究の限界は以下の通りである。1)神経学的機能障害や嗅覚障害を有する患者を十分に登録しなかったため、灰白質容積/拡散性変化と嗅覚症状との関連性が見落とされていた。3) 我々が適用したアトラスには脳幹の構造が含まれていなかったため、脳幹の核に関する体積情報やDTI情報を得ることができなかったが、その中のいくつかは非常に重要なものであり、特に孤立核の情報を得ることができた。

今回の前向き研究では、回収されたCOVID-19患者から、主に中央嗅覚皮質、右半球の部分白質に容積異常と微小構造異常が検出され、SARS-CoV-2の神経学的損傷の新たな証拠を提供した。これらの脳領域の異常は、回復後のCOVID-19患者に長期的な負担を与える可能性があり、注目に値するものであった。