Causality and causal inference in epidemiology: the need for a pluralistic approach
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5841832/
Jan P Vandenbroucke,1,* † Alex Broadbent,2,† and Neil Pearce3
要約
潜在的結果アプローチ推論の限定版に基づく因果推論は、疫学の教育と実践においてますます顕著な位置を占めるようになってきている。提案された概念と方法は特定の問題には有用であるが、疫学の全分野の理論と実践がこの単一の因果推論アプローチに限定されるようになってしまうと懸念される。
私たちの懸念は、この理論が、疫学者が尋ねることができる質問と、彼らが考慮することができる研究デザインを制限するということである。また、因果関係を評価するために許容できると考えられる証拠を制限し、その結果、科学的・公衆衛生的な意思決定に許容できると考えられる証拠を制限してしまう。
これらの制限は、因果関係について考えるための特定の概念的枠組みに基づいている。
第1節では、制限された潜在的結果アプローチ（Restricted potential outcomes approach: RPOA）の特徴を説明し、特定の問題を解決するためだけではなく、疫学全体が目指すべき理想として、これらの原則を提唱する方法論的な動きがあることを示す。
第2節では、疫学が因果関係の本質についての特定の見解に限定されることに問題があることを示す。
第3節では、RPOAは因果関係の評価にも問題があることを主張する。研究デザインの選択を制限し、過去に非常に有用であった種類の観察研究の結果を誤って貶め、疫学的推論の教育を損なう恐れがあることを論じている。
最後に、第4節では、因果性の性質とその評価について、より合理的な「作業仮説」として我々が考えるものを提示する。
序論
1950 年代から 1990 年代後半まで、因果関係や因果推論の疫学的概念は、喫煙が肺がんの原因であることを認めた経験に根ざしていた。これには、疫学的（あらゆるタイプの)臨床的、病理学的、病態生理学的、メカニズム論的な証拠の多様な部分の統合が含まれていた1,2。しかし、最近では、「因果推論」という用語は、特定のツールや態度のセットを指定するようになってきた：特に、しばしば有向非環状グラフ（DAGs）によって支援され、反事実推論の特定の形式化された種類の使用、。近々出版予定のテキスト3は「因果推論」と題されており、この狭い枠組みに限定されているにもかかわらず、この分野のすべてをカバーしていることを暗示している。このシフトに関連して、「因果関係」の意味が制限されている4,5。このアプローチの支持者は、因果関係を評価するために無作為化比較試験（RCT）の優位性を仮定し、促進している。
この論文では、疫学における「強硬な」方法論派の出現を阻止したいと考えている。
セクション1. 「制限された」潜在的成果アプローチ
私たちが反対している「ハードライン」の方法論的アプローチは、「潜在的成果アプローチ」（POA）と呼ばれることがある。しかし、この用語は疫学ではいくつかの異なる意味で使われている。多くの場合、それは本質的に介入を伴わない対事実思考 [p. 54]6 と互換性があるものとして紹介されている（後述の「ファミリー・ツリー」を参照）。しかし、実際には、統計理論の観点から、POA は無作為化比較試験（RCT）や仮説的介入の議論の観点からもよく使われる [p. 55, 59]6 。したがって、POAのより一般的なバージョンとの混同を避けるために、我々が検討しているパラダイムを表すために「制限付き潜在的成果アプローチ」（restricted potential outcomes approach）（RPOA）という用語を使うことにする。RPOA は POA とは 2 つの重要な点で異なるが、それは RPOA の要素を説明した後にすぐに明らかにすることになる。
RPOA という用語には 2 つの意味がある。技術的な意味では、数学的なツールや方法（有向非周期グラフ（DAG)構造方程式、限界構造モデルなど）の集合に関係するものであり、特に哲学的なコミットメントを意味するものではない。一方、哲学的な意味は、疫学者が因果関係についてどのように考えるべきかについての限定的な信念からなる。
方法論的な動きは、合意された主張の単一の「バイブル」に固執することはほとんどない。これは、論理実証主義のような近年の偉大な方法論運動にも言えることであり、RPOAにも言えることである。先に進み、我々が「ストローマン」を攻撃しているのではないことを明確にするために、疫学におけるこのアプローチの著名な著者からの少数の重要な引用を特定し、これらの主張の論理的帰結を特定していた。
疫学は正確で定量的であることを求めているが、何千年にもわたって努力してきたにもかかわらず、因果関係の正確で定量的な定義を持っているわけではない。このように、疫学者は、これまで人類が漠然と定性的にしか言えなかったことを、正確な定量的な言葉で言いたいという厄介な立場に置かれている。
この難問に対する一つの答えは、連想だけを語ることである。RPOAによれば、よく定義された因果関係の主張に注意を向ける限り、正確な因果関係の主張をすることは可能である。
連想天国への退却に代わるものは、因果関係のある牛を角で捕まえることである。.因果効果の適切な定義には、十分に定義された対事実上の結果、つまり関連する介入について広く共有されたコンセンサスが必要である。
2014年世界疫学会議（World Congress of Epidemiology）での全体演説で、Hernánは「介入が十分に特定されている場合、因果関係の問題は十分に定義されている」と主張した。この見解によれば、「介入」という用語は、人間が原理的に取ることのできる行動を示すために使われ、それによって対照的な非現実的な状態をもたらすことになる。したがって、RPOA は、潜在的な「人間の介入」の必要性によって制限されるようになる。
RPOAは、普遍的な哲学的分析として因果関係の質問を提起し、回答するこの方法を推進しているのではなく、疫学者にとって有用な因果関係についての考え方として推進している。その有用性は、指定された介入に対する相対的な因果関係の主張の予測値に由来する。VanderWeeleとHernánが説明する。
観察疫学や社会科学における統計分析によって明らかにされた経験的な関連性は、予測を可能にする。関連性を観察すると、特定の共変量や過去を考慮して、特定の個人に何が起こるかを予測できることがある。しかし、このような観察研究で発見された関連性は、一般に、事実に反するシナリオ、例えば、ある種の操作を行って、物事を元の状態とは別の状態に設定した場合などに、予測を可能にするものではない。統計学、疫学、社会科学などの因果推論の文献は、事実に反するシナリオの予測がいつ正当化されるかを明らかにしようとしている。我々は、関連付けが何らかの介入や操作の下で起こるであろうことの正確な予測を可能にするようなものであるときに、「因果」として関連付けを記述する。
したがって、RPOA は、因果関係の主張を、何らかの介入や操作によってもたらされるであろう事実に反した シナリオに関する正確な予測と同一視している。
これまでのところ、RPOAは魅力的なビューとしてそれ自体を提示する。それは、連想的なものよりも因果的な主張の方が有利であること、すなわち、仮定のシナリオの下での予測であることを特定し、そのような仮定のシナリオを明確に規定する因果的な主張に我々の注意を制限することを提唱している。それはさらに、我々が人間的にもたらすことができるものに仮定のシナリオを制限している。ヘルナンはこう書いている。
極めて重要な問題は、次のようなことである。よく定義されていない因果関係を推定することに何の意味があるのだろうか？結果として得られる相対リスクの推定値は、それをメカニズムと関連付けることができない科学者にとっても、効果的な介入に変換することができない政策立案者にとっても、何の役にも立たないだろう4。
VanderWeeleは次のように書いている。
この本では、統計学、疫学、社会科学で支配的になってきた因果推論の枠組みと同様に、因果関係は一般的に、カウンターファクチュアルな結果の対比の観点から考えられている。これらの対事実上の結果は、それ自体が仮定の介入の下での結果として一般的に考えられており、対事実上の結果をもたらす仮定の介入は通常、何らかの人間の行動から構成されている。
RPOAは、原則として非実験的（観察的）研究に反対しているわけではないが、無作為化実験を模倣することを推奨している。これは後者が無作為化されているという理由だけではなく（もちろんそれも理由の一つではあるが)実験であり、したがって介入を伴うからである。HernánとRobinsはそのように規定している。
観察研究は、次の3つの条件の下で条件付き無作為化実験として概念化することができる。
- (i) 比較対象の治療値が十分に定義された介入に対応している
- (ii) 研究者によって決定されたわけではないが、すべての治療値を受ける条件付き確率が、測定された共変量にのみ依存している
- (iii) すべての治療値を受ける条件付き確率がゼロよりも大きい、すなわち正である［第3章1］3。
これらの文章から，RPOAを特徴づけるものとして以下の主張を引き出す．
- 因果関係の主張は，因果関係の主張が十分に定義されていれば，仮定のシナリオの下での予測を可能にする。
- 因果関係の主張と疑問は、介入が十分に規定されている場合には、十分に定義される。
- 疫学者は、十分に定義された因果仮説に注意を向けるべきであり、その特徴は十分に定義された介入である。
- 無作為化を除いて、観察研究は実験研究のすべての側面を模倣すべきであるが、そうすると観察研究が十分に定義された因果仮説の調査に制限されるからである。
これらの原則は、信じられないほど豊かで成功した歴史的な疫学の実践にはほとんど似ていない。また、因果推論に取り組むすべての人に支持されているわけでもない。
RPOAは2つの主要な点でより一般的なPOAと異なる。第一に、RPOA は、介入や操作が疫学に関心を持つためには、人間的に実行可能な操作でなければならないと主張している。第二に、RPOAは、仮説的なシナリオの下で容易に予測が得られない因果関係の主張の意味と有用性を否定している。対照的に、他のアプローチは典型的に、そのような主張に対応し、意味を持たせるための枠組みを提供しようとしている9。
これらの基本的な概念的な違いとは別に、他にも違いがある。例えば、RPOAのインスピレーションの源となったとされるJudea Pearlは、観察研究は無作為化試験を模倣すべきだという考えには同意しておらず、また、彼の研究からの以下の引用に例示されているように、性別や人種のような操作不可能な要因を原因とみなすべきではないという考えにも同意していない。
確かに我々は、操作せずに因果関係を持っている。月は潮汐を引き起こし、人種は差別を引き起こし、性別は特定のホルモンの分泌を引き起こし、他の人はそうではない。自然は容赦なくいくつかの変数の値を感知し、他の人の値を決定するメカニズムの社会であり、それはそれらのメカニズムを活性化する前に、人間のマニピュレータを待っていない[p. 361].10
…因果関係の本質的な成分は応答性、すなわち、それらの変化がどのようにして生じたかに関係なく、他の変数の変化に応答するいくつかの変数の能力である [p. 313].11
科学者がカウンターファクチュアルを発明したのは、おそらくそのためである。それによって、これらの条件が確立される物理的な手段を特定することなく、先行する条件の実現を述べたり、考えたりすることができるようになるのである[p. 361]10。
このように、RPOA が独自の実体であることは明らかである。
RPOA のアプローチの要素
RPOAは、3つの異なる分野における少なくとも3つの異なる発展からインスピレーションを得ている。第一は、喫煙と肺がんを研究する疫学者が採用した因果関係に対する実利的態度である。明示的に実用的なアプローチの最初の表現は、おそらく1957年にLilienfeldによって明確にされた。
医学と公衆衛生では、因果関係の実利的な概念を採用することが合理的であると思われる。人間の病気の病因因子を決定する主な理由の一つは、その知識を病気を予防するために利用することである。したがって、ある因子が病気の原因であると定義される場合、その因子への曝露が同様に減少したときに病気の発生率が減少する場合には、その因子は病気の原因であると定義されるかもしれない12。
疫学者にとっての因果関係の主張の「現金価値」に焦点を当てることは、今日の RPOA の提唱者の態度にも表れているが、彼 らは介入できる要因に注意を向けることを制限することを提唱している。
第二のインスピレーションの源は、因果関係に対するカウンターファクチュアルなアプローチである。1970年代から80年代にかけて、デビッド・ルイスのような哲学者たちは、カウンターファクチュアルに明確な意味を与え、因果関係を分析するためにそれを使おうとした13-16。ドナルド・ルービンの「潜在的な結果」という言葉を生み出した論文は1974年に発表されている17。
パールは、因果関係が数学化されていると主張しているが10 、上述のように、疫学における RPOA の提唱者よりも、因果関係の主張に対してより包括的な態度をとっている。パールのフレームワークは、ルイスの哲学的研究と直接的かつ明示的に関連している。第一に、「do」演算子は、非現実的な出来事についての話を許容する哲学的な環境の中でのみ意味を成すことができる。第二に、パールの有向非周期グラフ（DAG）は、ルイスやその弟子たちが開発したニューロン図に似ているが、より明確なルールに支配され、変数が数値を取ることを可能にしている。10,19 パールの最も顕著な哲学的貢献は、因果関係に対する反事実的アプローチと確率論的アプローチの結婚である。これは、競合する仮説の間で検証可能な差異を推論するという希望を提供している。パールが提供したツールキットは、以前は難解だった、あるいは少なくとも頭痛の種となっていたある種の問題が、エレガントに解決されたことで、疫学者によって驚くべき効果を上げている20,21。
哲学者たちは、対事実概念の意味的解釈について詳細かつ長々と議論してきた13,22 。しかし、疫学者たちは、対事実の認識論、すなわち、対事実が因果関係の評価にどのようにつながるかに関心を持っている。これが、「潜在的な結果」という言葉が好まれる理由かもしれない23 。
RPOAの家系図
RPOA を因果関係理論の「家系図」の中に位置づけることは有用である（図 1）。上のレベルで、私達にいくつかの他の複数の中の相違を作る理論、規則性理論、確率論的なアプローチ、特異主義的なアプローチおよび処分の分析を含む因果へのいくつかの広い概念的なアプローチが、ある。これらのアプローチのそれぞれは、哲学的な文献で広範な治療を受けている。有用で最新のガイドとしては、オックスフォードの「因果関係ハンドブック」（Oxford Handbook of Causation）があり、これらすべてを論じている。
図1 疫学で提唱されている制限的潜在的成果アプローチ（RPOA）を因果関係理論の家系図に当てはめる
RPOA は、因果関係の差異化理論のファミリーの一部であり、原因とは、原因が（理論によって規定されたある意味での）原因が異なっていたり、存在しなかったりしていたら、効果も異なっていたり、存在しなかったりしていたであろうという意味で、その効果に差異を与える事象であるという考え方を共有している。
違いを作る理論の間で、家系図の次の「レベル」で、3つの広い思考のラインを区別することが可能である(これらのレベルに特別な重要性はない; 図のラインはさまざまな哲学的な眺めがいかに互いに関連しているか理解するための単にヒューリスティックな援助である)。
第一に、ルイスによって提唱された因果関係の伝統的な対事実論がある。それによると、原因とは、それが存在しなければ、効果もまた（少なくともいくつかの個人のために）存在していたであろうようなものである15 。
第二に、因果関係が原因と効果だけの関係ではなく、原因、効果、原因のための対照、効果のための対照の間の四つの方向の関係であることを保持する対照主義がある25 。
第三に、介入主義的な思考ラインは、因果関係の概念が介入の概念と密接に関連していることを保持する[p. 20-25]26 -原因とは、結果を変えるために介入することを想像できるものである（例えば、肥満者を痩せさせるための介入によって、心筋梗塞の発生率はどのように異なるだろうか？）contrastivistおよび介入主義者の眺めは原因の思考が考慮されている情況の対照的な状態についての明示的な思考を含むという考えを共有する。それらは、対事実の条件条件を支配する意味論を可能にする対事実のビュー（それらが時々誤って混同されている）と原因の非存在下で何が起こるかを指示することを異なる。介入主義者と対照主義者の見解は、対照主義者が意味論的なテーゼ、つまり因果的な主張の意味についての理論を提供しているという点で互いに異なる25,一方、介入主義者は因果的な推論（推論、説明、予測）における因果的な概念の使用を説明することにもっと興味を持っている26。
RPOAは明らかに介入主義者の陣営に入るが、これはまた細分化される可能性がある。一方では、原理的介入主義者がいる。彼らは、介入の概念は人間が可能なことに限定されないと考えている。人間は地震を起こすことはできないが、地震はそれにもかかわらず介入である可能性がある。より制限的な種類の介入主義者の見解は、人間的に実現可能な介入主義と呼ばれるかもしれない。これは、原因が人間が実際に行うことができる介入に対応するという見解である。疫学におけるRPOAはここに位置している。27 対照的に、ジェームズ・ウッドワードのような原理的介入主義者にとっては、地震が対事実上の因果関係の歴史の一部であることを容易に想像することができる。
実際、一般的なPOAは論理的には人間が実現可能な介入主義にコミットしていないが、RPOA提唱者はこのコミットを前提としている傾向がある。上述したように、POAのどのバージョンが採用されるかによって、カウンターファクト・アプローチや（RPOAと同様に）介入主義的アプローチと一緒に含まれる可能性があるため、より一般的なPOAを図には含めていないことに注意してほしい。例えば、多くの RPOA 理論家は、人種と性別が「非介入可能」であることは明白であるとして扱ってきた7,28。
このように、RPOAは非常に特殊な哲学的スタンスへの大きな賭けを意味している。疫学の歴史を見ても、因果関係に対するこの狭いアプローチが有効であったり有用であったりすることはほとんどなかったことが示されているが、このスタンスは、無作為化比較試験のみが因果関係を評価できるという視点を大きく反映している29。
哲学の場合は、「因果関係」と判断された全てのケースに適用できるという意味で、理論が正しいかどうかの確率が悪い。
第2節を見てほしい。なぜRPOAは理論的に間違っているのか
このセクションでは、RPOAの理論的な不備（および誤り）のいくつかを探る。
実現不可能な介入の問題
科学を実現可能な人間の介入を研究することに限定することの問題点は、明らかに実現可能な人間の介入ではない（あるいはそれに該当しない）原因が存在することである。地殻プレートの移動は地震を引き起こし、熱波は死亡を引き起こし、突然変異は薬剤耐性を引き起こし、X染色体を2本持って生まれると給料が下がる。それぞれのケースで、関連する変数が取ることができる完全に良い（カウンターファクト）値を指定することができる：地震がない、熱波がない、突然変異がない細胞分裂、XY染色体のペアで生まれたこと。現時点では、これらのことを実現するための人間的に実現可能な方法はない。しかし、これらの限界は時間の経過とともに変化する。かつては血中コレステロールに介入することは不可能でしたが、今では可能になった。もしかしたら、フラッキングは地震を引き起こすかもしれない。
これらの問題は、人種や性別が原因かどうかについての最近の論文で強調されている7,28。実際に第二のX染色体を持つことは、試験の成績が上がる、賃金が下がる、在職期間が短くなるなど、特定の実際の結果と関連している。しかし、単に試験の成績を向上させたり、より平等な賃金を得たりするためだけに、その人のライフステージにおける性別に介入することは現実的ではない。このような理由から、RPOA 理論家は、「もしジェーンが男性だったら…」という次のような前兆を不明確だと考えている。この変化をもたらす実現可能な介入がないということは、ジェーンが女性ではないという仮定のシナリオが十分に特定されていないため、因果関係が概念化され定量化されにくいということである。
このスタンスには二つの難点がある。第一に、人間的に実現可能な境界線はシャープではなく、時間の経過とともに変化する可能性があり、また変化してしまうということである。実際、医学研究の典型的な目標は、今のところ介入できない原因をコントロールできるようにすることである。高コレステロール血症は、スタチンによる効果的な治療法が存在するずっと前から、心血管疾患の原因であると考えられてた30 。今日では、BRCA1とBRCA2は我々が介入できない原因となっている。コレステロールはスタチンで下げることができるようになったので、それが原因と考えるのは簡単である。将来的には、BRCA1とBRCA2,あるいはそれらの生物学的経路に介入することができるかもしれないが、高コレステロール血症とBRCA1と2のケースは、どちらも介入できない時代があったので、平行している。しかし、高コレステロール血症とBRCA1とBRCA2の場合は、どちらも介入できなかった時代があったので、平行しているのである。これは、人間的に実現可能な介入のみを原因としてカウントしようとする試みの論理的欠陥を示している。この境界線を無視してこそ、医学は境界線をずらすことができるのである。
実現不可能な介入に関するRPOAの立場から生じる第二の問題は、我々が概念化できることと実行できることの間の混乱を表しているということである。もしも、「もしもジェーンが男だったら…」に対事実上の価値を割り当てることができないという反論であれば、因果関係の主張を対事実的に分析することを主張する枠組みの中では、対応する因果関係の主張は無意味であると主張するのが正しいだろう。しかし、ジェーンのような人間が異性に生まれることを実現できないからといって、ジェーン（より正確にはジェーンの相手）が男に生まれた世界を想像できないわけではない。介入が十分に特定されるためには（因果関係の主張が十分に定義されるためのPOAの前提条件)介入ができることは必要ではない。指定と実行の間には違いがある。人間の実現可能性へのコミットメントは、RPOAにはない方が良いと結論づけている。
「国家」問題
RPOAのアプローチとのさらなる問題は、それが適切に原因として肥満などの「状態」を扱うことができないということである。HernánとTaubmanは、肥満がRPOAの教訓の下で原因として研究することができなかったことを示唆している。
観察研究では、我々は、各被験者が20のBMIを達成した実際の手順を知らない; したがって、20のBMIに割り当てられたときに、カウンターファクチュアルアウトカム….は、あまりにも漠然とした概念である。漠然とした反事実上の結果の即時の結果は、その反事実上の結果を含む任意の因果対照は、病気のdefined.5になるということである。
5 肥満（または高コレステロール血症、高血圧、BRCA1またはBRCA2を保有している、男性の性別）のような「状態」がもはや原因として見られなくなったとき、これは成功した歴史的な疫学的実践からのもう一つの出発である（上記のリリリエンフェルドの引用を参照）。疫学者はもはや病因因子の研究者ではなく、介入のみの研究者となる。
特異性の問題
RPOAのより深い問題は、人間的に実現可能かどうかにかかわらず、十分に特定された介入の概念に依存していることにある。
HernánとTaubmanは、ある人が肥満の人々のグループのBMIの減少について設定した場合、どのように介入するかによって死亡率に異なる効果を持つかもしれないことを指摘している5-例えば、運動、脂肪吸引など。彼らは、特定の介入を念頭に置いている場合にのみ、意味のある因果関係を主張することができると主張している。したがって、1つは、毎年100 000死亡が肥満に起因していると言うことはできないが、1つは、肥満の人々の間で100 000死亡が運動によって防ぐことができると言わなければならない-50 000食事療法によって、120 000組み合わせによって、脂肪吸引などによって全くなし。これにより、ヘルナンとタウブマンは、肥満は十分に定義された原因ではないが、過食や運動不足、あるいはそれらの組み合わせはすべて十分に定義された原因であると主張している。困難なのは、「十分に特定された介入」自体が定義を必要としていることである。介入が十分に特定されている場合にのみ、因果関係が十分に定義されるという主張には多くの困難がある。
最初の困難は、ヘルナンとタウブマンによって指定された介入が、肥満が原因であるという概念に彼らが向ける批判とまったく同じ種類のものに開かれているということである。1日1時間の激しい運動（例えば、ランニング、サイクリング、ラグビー、ボクシングなど）を行ったり、カロリーを制限したりする方法は、死亡率に大きな影響を与える可能性がある。したがって、彼らの論文で提案されている議論は、ダブルスタンダードの例である。
2つ目の関連する問題は、介入が十分に特定されているかどうかを事前に知らないことが多いということである。有酸素運動はすべて同じ効果があるかもしれないし、ランニングはすべて同じ効果があるかもしれないし、インターバルトレーニングはすべて同じ効果があるかもしれない。しかし、RPOAでは、ランニングが十分に特定された介入であるかどうかという疑問に答えるまでは、例えばランニングが肥満に関連した死亡率に及ぼす効果についての因果関係の疑問が十分に定義されているかどうかを判断することはできない。また、中距離走とは対照的に、スプリントは十分に特定された介入であるかどうかについての質問に答えるまでは、それはできない。そして、200m走とは対照的な100m走のスプリントが、十分に特定された介入であるかどうかを明らかにするまでは、それはできない。といった具合に、無限に続く。介入の仕様に関する無限の質問に最初に答えずして、明確に定義された因果関係の質問をすることはできない。
第三に、介入の正確な性質は、それがその目的を達成することを条件として、あまり重要ではないように思われる場合がある。そのような場合には、介入を正確に特定することは時間の無駄である。高血圧は多くの非常に多様な機序（腎、心臓、血管）から生じ、異なる機序の異なる薬物治療が存在する（利尿薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンジオテンシン拮抗薬など）。大体、どのような薬物治療であれ、高血圧の根本的なメカニズムが何であれ、血圧を下げることは望ましい有益な結果をもたらす。
まとめると、状況は厳密な仕様にこだわるという単純な主張よりもはるかに複雑だ。RPOAは、十分に特定された介入には適さない因果関係の主張の意味や有用性を認めようとしないため、このような理論的な問題は現実的な問題を生み出しており、ここではその問題に目を向けることにする。
セクション3. なぜRPOAは実際には間違っているのか
前節では、因果関係の性質に関する RPOA の見解が過度に制限的であることを論じたが、本節では、RPOA の因果推論の見解を否定する。因果推論についてのRPOAの見解を否定する。
「悪い」証拠の重要性
RPOAの最初の実用的な批判は、事実上、証拠の文脈依存性を無視した方法で証拠をランク付けしていることである。それ自体は因果関係の証拠としては非常に貧弱なものである証拠が、因果関係を非常に強く主張する大きな構造の要になるかもしれない。
これは、タバコを吸う傾向が肺がんになる傾向と「体質的に」結びついているというフィッシャーの体質的仮説の元の拒絶によって説明されている。この仮説は、若年期から中高年までの喫煙を対象とした長期無作為化試験によってのみ反論できる。分析的疫学が最も近いのは、喫煙について不一致のある一卵性双生児を研究することであろう。そのような研究は最終的に実施され、喫煙者の肺がんの過剰を発見したが、議論に影響を与えるには遅すぎた（1996）。喫煙は20世紀前半に普及した。憲法仮説によれば、肺がんになりやすい人は喫煙をしていたはずであるが、それでは肺がんのリスクを高める「リンクしている」遺伝的変異の有病率は変わらないであろう。さらに、遺伝子変異が数十年の間に有病率をこれほどまでに増加させるとは考えられないので、肺がんの集団発生率は安定していたはずである。結論は、肺がんを引き起こす新たな環境因子が導入されたに違いないということだ。
時間的傾向のデータは、それ自体が因果関係を示す極めて弱い証拠である。それらは確かに仮説的介入のRCTのようなエミュレーションには適合しない。しかし、このような状況では、喫煙仮説の証拠の重要な部分を占めていたのは、競合する説明である体質仮説に対して非常に優れた証拠であったからである。この例は、証拠を「ランク付け」しようとする粗雑な試みの危険性を説明している。因果関係を評価するための証拠の価値は文脈に依存している。RPOAはこれを規定していない。
代替案を除外することの重要性
与えられた仮説に対する科学的な議論の中心的な方法の一つは、最も妥当な代替仮説を特定し、それらを除外する証拠を見つけることである。この考え方は、哲学者（例えば、カール・ポッパー）によってよく探求されている。ピーター・リプトンの最良の説明への推論の枠組みでは、競合する仮説を除外することを科学的推論の中心に据えている37 。同様に、アレックス・ブロードベントの疫学における因果推論と予測のモデルでは、「安定した」結果に到達するために代替仮説を除外することを強調している38,39 。
疫学者はまた、代替仮説を除外することが、仮説を評価するための重要な方法であると指摘している。1959年、コーンフィールドは次のように述べている。
重要な代替仮説が利用可能な証拠と一致している場合は、たとえ証拠が実験的なものであっても、その問題は未解決である。しかし、1つの仮説だけがすべての証拠を説明できるならば、たとえ証拠が観測的なものであっても、問題は解決される40。
同様の推論は、彼の9因果推論の考慮事項でオースチン・ブラッドフォード・ヒル1によって使用された。ヒルによると、1つの基本的な考えが極めて重要であった。
私の9つの視点のどれも、原因と結果の仮説のために、あるいは仮説に反して、議論の余地のない証拠をもたらすことはできず、また、どれも正弦の非として必要とされることはできない。これらの視点ができることは、多かれ少なかれ強弱あれど、根本的な疑問を解決する手助けをすることである。
先ほど議論した例における時間的傾向データの価値は、まさにそれが代替案を排除するという点にある。RPOA はこれを規定していない。
三角化、ネガティブコントロール、連動証拠の重要性
RPOA は、疫学の中心的な課題であると思われるもの、すなわち、異なる種類の証拠を用いて一つの全体的な評決に到達するという課題を克服するためのモデルを提供していない。
疫学の内外を問わず、古くから親しまれてきた戦略の一つに三角法がある。異なるデータ、研究者、理論的アプローチ、方法がすべてその所見に収束すると、所見に対する信頼性が高まる41 。
陰性対照は、Cornfieldの「競合する説明」を評価し、定量化するのに役立つ。興味深い例として、喫煙習慣が妊娠の転帰に及ぼす影響の発見がある。これは喫煙している妊婦の他の特徴によるものではないかと議論されるかもしれない。44 陰性対照を用いる研究がRPOAの原則に基づいて構成されているとしても、陰性対照を用いるという考え方や、どの陰性対照が最も価値があるかということは、RPOAの原則ではなく、背景にある知識から生じるものであり、さらに、そのような陰性対照研究からのエビデンスも考慮する価値は、RPOAの原則ではカバーされていない。
エビデンスの連動は、疫学が他の科学からのエビデンスを利用するときに起こる。1959年の喫煙と肺がんに関する論文では、著者らは疫学的データだけでなく、他の証拠も検討している：病理学（原位置発がんと喫煙者の肺の上皮機能障害)動物実験（皮膚へのタバコタールの高用量投与)発がん性物質としてのタールのヒト観察（煙突掃除）34,35。タバコの煙に含まれるベンゾピレンが培養肺細胞のp53サプレッサー遺伝子の変異ホットスポットに結合することが試験管内試験で発見されたのである45 。この種の実験室実験では、疫学を背景として必要とする実験と、そのような実験所見によって強化された観察データに基づく疫学的推論との間に論理的な違いはない：どちらの場合も、因果関係の推論は、特定の研究のデータを超えて、2つの異なる科学分野のメッセージを1つの補完的な物語に統合する必要がある。
因果関係仮説の評価に関連する可能性のある証拠の巨大なフィールドを考えると、方法だけで因果関係の問題を解決できるかもしれないというのは幻想である。哲学者のスーザン・ハックはクロスワードパズルの例えを用いて、多様な分野からの特定の知見を既存の知識と統合するという考えを説明している36 。
これらのアプローチは RPOA に適合しているか？
私たちは、証拠の重要性は文脈に依存し、代替案を除外することが因果推論の中心的な方法であると主張してきた。三角化（ネガティブコントロールなど）と連動証拠を用いることで、観察研究は、RCTをエミュレートしておらず、想定される介入を明確に特定していない場合でも、代替説明を除外することで、非常に強力な因果推論を行うのに役立つ。RPOAは、特定の研究デザインと分析が因果推論にとって重要であることに焦点を当てている。RPOAは、全体像における「悪い」証拠の価値を説明することはできない。また、証拠の三角測量や連動するフレームワークを構築する方法や、そのようなフレームワークがどのようにして強力になりうるのか、あるいは代替案を除外することの重要性についての説明も提供しない。
このように、RPOA は、疫学における因果推論の実践と理論の両方に不適切な因果推論の見解を提供している。実際には、RPOA は「許容できる」証拠の種類を不当に制限し、それゆえに疫学者が質問する質問の種類を制限することを促進している。48
セクション4. 実践的多元主義
疫学者にとってより良い選択肢は、因果関係の概念について実利的な多元主義を採用することであると主張する。
因果関係の概念と因果関係の性質を区別することは有用である。疫学においては、因果関係の性質について強い哲学的な立場をとることは必要でも有用でもない。しかし、疫学者は因果関係の概念を用いる必要があるため、因果関係の概念を用いて活動する必要がある。我々はGlymourとGlymourに倣って、RPOAが他のものを犠牲にして因果関係のある特定の概念にしがみついてしまったと理解している。
因果関係についての反事実／介入主義的な概念があり、これは問題に介入して解決するために公共政策を設計するときに用いられ、解決すべき問題を特定するときには歴史的、より正確には病因学的な概念が用いられることが多い。
GlymourとGlymourによる見解の結果として、高血圧、高コレステロール血症、糖尿病のような「状態」を原因として研究することができ、これは疫学や生物医学における長く成功してきた伝統に合致している。
このように、我々は因果概念に関する多元的なアプローチを推奨する。疫学者は、因果関係についての考え方には様々な方法があることを認識すべきであり、目下の疫学的問題に最も適していると思われるアプローチを用いるべきである。時には、「この推定される因果関係はどのような介入と相対的に関係しているのか」と問うことが明らかになり、役に立つこともあるが、時には、不必要であったり、無関係であったり、役に立たないことさえある。因果関係の概念についての多元主義は完全に文句なしではないが、それは因果関係の性質についての任意のビューよりもはるかに少ない哲学的に制限的である：それは我々が複数の方法で因果関係について考えることは非常にもっともらしい。
因果関係の性質に関する「因果多元論」と呼ばれる見解がすでに存在している51。因果関係を考える「因果多元論」51 という考え方が既に存在しているが、ここでいう「実利多元論」とは、疫学者が因果関係の本質についてのスタンスをとる必要はないと考えているからである。私たちの実利的多元主義は、因果関係の本質についての静粛主義と因果概念についての多元主義の組み合わせである。疫学者は、非常に特定の哲学的見解（特に確立された困難なもの）に全面的にコミットするのではなく、因果関係の本質とは何かについてオープンマインドを保ち、遭遇した哲学的理論の中から最も有用と思われる概念を用いて行動すべきである。
我々は、Pearlの構造的因果モデル(SCM)のフレームワークがPOAやRPOAよりも広いことに注目している。彼は、ルイス、サッペス、ウッドワード、ダウィドなどの見解がこの枠組 みで表現できると主張し、SCM の枠組みを統一的に主張している52 。また、SCM のフレームワークはカウンターファクチュアルを本質的に利用しており、多くの疫学者、統計学者、哲学者などは、カウンターファクチュアル分析のみに基づいた因果関係に関する理論が「完全な」ものであり、疫学における因果関係のすべての可能な状況やアプローチをカバーすることができるとは考えていない。
また、我々は、より広範なアプローチと共通するRPOAのツールを使用することに異議を唱えたり、その有用性を疑ったりしているわけではないことを改めて明らかにしておきたい。我々はむしろ、それらが因果性を評価するための唯一の、あるいは最高のツールであると主張することに異議を唱える。RPOAの教訓は因果関係の単一のフレームワーク内の単一の分析的な調査を設計し、分析し、そして解釈することについて考えるために貴重なままである。
結論
原理と実践の両方の因果推論は、RPOAが捕獲しないか説明しない特徴を示し続けるだろう：部分の合計よりも多くの量になる連結画像による代替仮説の裁定、および証拠の個々の弱い部分のための時々重要な役割と。RPOAは、因果関係のある質問が研究の中で提起される方法に焦点を当てている。しかし、因果関係は単一の研究からはほとんど立証されない。せいぜい、単一の研究は、特定の証拠的背景に対して決定的であることを証明し、それがなければ決定的ではなかったかもしれない。証拠の価値は文脈に敏感であり、研究の性質だけに依存しているわけではない。重要な因果関係の問題は、研究の中ではなく、研究の間で問われる。
理論的疫学は進歩し、実践を向上させているが、ミスマッチが残っている。グリーンランドが言うように
正確な因果推論や効果推定を行う際の主な課題は、多くの場合、ぼろぼろになった証拠の多様なコレクションを、まだ観察されていないターゲットへの予測に統合することである。このプロセスは、現在使用されている正式な因果推論の方法論には適合しない。…. 54
「ボロボロの証拠」とは、疫学が生きている環境のことである。F1マシンはレース場という理想化された環境では最高かもしれないが、それが「最高の」マシンであると言うのは誤解を招くだろう。私たちは疫学の学生に、不可能な理想化された世界でしか機能しない方法を賞賛するのではなく、ぼろぼろの証拠の世界にどう対処するかを教えるべきである。将来の疫学者は学ぶべきである。
(i)因果推論は、多様なタイプのエビデンスの統合に基づく判断であり続けること、
(ii)三角測量、陰性対照、他の科学のタイプのエビデンスの連動など、代替案を除外して因果関係を評価する多様な戦略、
(iii)疫学的研究デザインのすべてのタイプの要素、理想的な反事実の状況と一致しないデザインも含めて、
(iv)潜在的なバイアスが重要であるかどうかについて、例えば、有病率の高い被曝者のフォローアップ研究や、ダイナミックな集団における症例対照研究の設定などについて、批判的に考察すること55。
そうでなければ、新世代の疫学者は、理想化されたRCTに近いデータが存在する場合を除いては、どのような問題も解決できないと考え、他の方法を使うことに躊躇してしまうかもしれない。
結論として、原理的にも実践的にも因果推論は、多様なタイプの知識の統合を伴うものであり続けるだろう。因果関係を推論するためには、多様な知識を統合することが必要だ。私たちは常に複数の、できれば多様な研究、多くの場合は多様な科学分野からの研究、そして（代替）仮説の結果である証拠に関する研究を必要としている。科学的・公衆衛生的な意思決定のためには、ブラッドフォード・ヒルの視点に例示されているように、利用可能なすべての証拠が考慮されるべきである。1 疫学をRPOAのパラダイムに限定することは科学的に無効だ。具体的には
- RPOAは、様々な歴史的エピソードによって説明されるように、疫学における因果推論の貧しい記述的なアカウントである;
- RPOAは、それが「フィット」しないアプローチがどのように動作するかを説明できないので、疫学における因果推論の貧しい規範的なアカウントである;
- 因果推論への他の様々なアプローチが利用可能であり、RPOAが行うような不遜な主張をするようには見えない、そしてそれと互換性がない、首尾よく使用されている。
科学的プロセスは、RPOAアプローチよりもはるかに雑で、面白く、生産的である。現代の因果推論は価値があるが、それだけでは十分ではない。そこで我々は、因果性の多元的な見方と因果性の評価の継続的な使用を提案する。
キーメッセージ
- 21 世紀の理論疫学において支配的になりつつある「因果推論」運動は、自らを「カウンターファクチュアル」と称しているが、実際には、因果性についての考え方のカウンターファクチュアル派、介入派、対照主義派が組み合わさったものである。
- それは、疫学の実践において関連性があり有用であることが示されている因果関係についての他の概念を犠牲にして、1つの哲学的（サブ）学派に限定されているので、因果関係について考えるための不十分な基礎である。
- また、因果関係を評価するために多様なタイプのエビデンスを統合する必要性を考慮していないため、疫学や生物医学における実践的な因果関係推論の基礎としては不十分である。
- 新しい「因果推論」運動の手法は、複雑な疫学的問題の解決には有用であるが、特定の環境における特定の問題に適用されるものであり、疫学を教える上では不十分な基礎となっている。
- 疫学の教育は、因果関係について一つの流派に固執するのではなく、問題の解決策を見つけようとする探求に根ざしたものであり続けるべきである。
謝辞
Victor Gijsbers、Patrick Bossuyt、Maria Glymour、Clark Glymour、Madelyn Glymour、Sharon Schwartz、Miguel Hernán、Nancy Krieger、Sander Greenland、Tyler VanderWeele、Ben Smart、Judea Pearl、および数名の査読者による広範な議論と初期版に対するコメントに感謝している。グローバル NCDs センターは、ウェルカム・トラスト制度戦略支援基金（097834/Z/11/B）の支援を受けている。
利益相反
著者は金銭的な利益相反を宣言していない。