Causal inference in environmental epidemiology

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5704574/

オンラインで公開2017年10月7日

www.eurekaselect.com/52671/chapter/historical-foundations-of-causal-inference-in-epidemiolog

要旨

因果関係を推論することは、病気の原因を解明するという疫学の目的を達成するために必要なことである。因果関係の推論は、研究の妥当性の評価、一般的因果関係の推論、個別的因果関係の推論の3つのステップで行われる。

研究の妥当性を評価するために、バイアスと一般化可能性に着目したチェックリストを提案する。一般的因果関係の推論については、Hillの9つの視点を活用することを推奨する。

最後に、個人の因果関係については、一般的な因果関係と暴露の証拠に基づいて推論することができる。社会的、法的な目的のためには追加的な検討が必要かもしれないが、これらの追加的な検討は、本論文で説明した因果推論によって解明された科学的真理に基づいて行うべきである。

キーワード

因果性、疫学、環境曝露、妥当性

はじめに

疫学の目的の一つは病気の原因を解明することであり[1]、この目的を達成するために科学的方法が用いられる。ヒューム[2]をはじめとする哲学者たちは、帰納的推論（繰り返し起こる現象を観察して原因と結果の関係を決定すること）の論理的妥当性に疑問を呈していたが、例えば、毎朝太陽が昇ることを観察しただけでは、明日太陽が昇ることを保証するものではないし、白鳥を複数観察した上での「白鳥はみんな白い」という命題は、黒鳥を1回観察しただけでは反証できない。その結果、コントロールとの比較や帰無仮説の反証が、因果推論の科学的手法となった。

原因と結果の関係を推論するための論理的枠組みとして発展してきた現代の反事実フレームでは、原因を「存在すれば結果の（確率の）差が生じる条件」[3] と定義し、存在する条件の効果と存在しない条件の効果を比較することで確率の差を計算する。疫学では、存在する状態を曝露とし、存在しない状態を代替曝露とする。しかし、両方の状態を観察して比較することはほとんど不可能である。例えば、大気汚染と健康との因果関係を明らかにしようとするならば、「他のすべてのものが等しい（Ceteris paribus/セテリス・パリバス）」に、大気汚染への曝露量あたりの対象者の健康状態を比較しなければならない。しかし、大気汚染のレベルが高いときと低いときが同時に存在しないため、セテリス・パリバス状態で大気汚染に曝露されている（曝露されている）人と曝露されていない（代替曝露されている）人を観察することはできない。

このように、実際の研究デザインでは、理論的な反事実上の被験者のサロゲートの代替曝露と曝露による結果の確率を比較し、このサロゲートをコントロールと呼んでいる。被験者と対照との間にはセテリス・パリバス条件を仮定しているが、被験者と対照との間の個々の比較は、内在する個人差を排除することができないため、被験者と対照との間の個々の効果の総和、すなわち母集団効果を比較することになる[4]。異なる特性を群間で均等に分布させることで比較可能な対照を確保する無作為割付実験研究でも、無作為化後には個人差が残るため、個人比較ができない。

疫学研究から得られたエビデンスは、個別の意味合いを与えるように解釈されるべきである。例えば、集団では加湿器消毒剤への曝露と間質性肺疾患の発生との関連性が示されているが[5]、診断、治療、補償のためにも個別の症例の因果関係を推論すべきである。しかし、残念ながら、疫学研究の結果は母集団効果から導き出されたものであり、疫学的証拠から個人レベルでの因果関係を推論するには、さらなる検討が必要である。本論文の目的は、これらの考慮事項を再検討し、集団および個人における疫学的エビデンスに基づく因果関係を推論するための指針を提供することである。因果関係を推論するためのエビデンスの評価は、研究の妥当性の評価、集団における因果関係の推論（一般的因果関係)個別の因果関係の推論の3つのステップからなる。

研究の妥当性

観察された関連性の因果関係を評価する前に、推定された関連性の精度と精度を評価する必要がある。関連付けの精度や正確さは、研究の妥当性によって決まり、内部的なものと外部的なものの2つの要素がある。

疫学研究は、ソース集団からサンプリングされた研究参加者の間で曝露と影響の関連を推定することで行われる。内部妥当性は、観察された関連性が原集団の中で真であることを保証するものである。内部妥当性を脅かす条件のほとんどは、交絡、選択バイアス、情報バイアスの3つのカテゴリーに分類することができ[6]、これらはすべて、研究対象者と対照者の間の非比較性に起因する。交絡因子は、結果の確率の差が、関心のある曝露のみに起因するのではなく、元の母集団の固有の特性の差に起因する場合に発生する。これらの固有の特徴には、年齢、性別、民族性、ライフスタイルなどが含まれることが多い。選択バイアスもまた、対象となる曝露以外の要因によるアウトカムの確率の違いによって発生する。しかし、選択バイアスは、交絡の原因となる固有の特性の違いによるものではなく、むしろ、元の集団から研究参加者として選択される確率のグループ間の違いによるものである。選択バイアスの典型的な例として「健康労働者効果」が知られている;現在働いている労働者は、職場の健康な労働者が選択的に生存している（または職場から不健康な労働者が選択的に脱落している）ため、一般集団（比較群）よりも心血管系の健康状態が良好であることが多い[7]。最後に、情報バイアスは、収集した情報が被験者と対照群との間で観察された差から生じるが、これは情報源集団では差がないからである。例えば、曝露またはアウトカムの測定方法がグループ間で違いがあり、それがグループ間の違いにつながっていた場合、観察された関連性にバイアスがかかってしまう。

外部妥当性は、研究の結果が対象集団に適用できるかどうか、すなわち一般化可能性に関するものである。被ばくと転帰の関連を修飾する要因に研究集団と対象集団の間で差がなければ、研究結果は一般化できると考えられる。

表1では、Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation のガイドライン[8]に基づき、研究の妥当性を評価するためのチェックリストを提案している。項目1と2は、ランダムエラーとシステマティックエラーの可能性を評価する。非微分ランダムエラーは研究の精度を低下させ、系統的エラーや微分ランダムエラーが発生した場合には情報バイアスが発生する可能性がある。項目3と4は、潜在的な交絡因子の可能性、および潜在的な交絡因子をコントロールするために使用された方法が適切であるかどうかを評価する。項目5と6は選択バイアスの可能性を評価する。最後に、項目7は一般化可能性を評価する（表1）。

表1　研究の妥当性を評価するためのチェックリスト

考察

被ばくとアウトカムの測定に誤差が生じる可能性はあるか？
群間の測定方法に違いはないか。
調整、層別化、変数の制限などの交絡因子をコントロールする方法は適切か。
制御されていない潜在的な交絡因子があるか。
研究参加者として選ばれる確率に群間で差がないか。
調査参加者の特徴は、調査元の母集団の特徴と同等であるか？
結果は対象集団に一般化できるか？

一般的な安全性の影響

研究の妥当性が確保された後は、因果関係を支持する証拠がどの程度あるかを検討する。ヒル[9]は、このタスクのために彼の有名な9つの視点（表2）を提供しており、これらの視点は、因果関係を主張する前に考慮する必要がある側面を示している。多くの人がこれらの視点を「基準」として引用し、そのように誤用されてきたが、ヒル自身はそれらを「視点」と呼び、これらのどれもが因果関係を推論するために不可欠なものではないと具体的に言及している[9]。しかし、因果性を主張するためには、原因が効果に先行していなければならないので、時間性は論理的に必要である[10]。

表2　因果関係に関するヒルの視点 [9]

視点と意味

1 関連性の強さ観察された関連性の強さが大きいほど、因果関係の可能性が高い。
2 一貫性研究間で一貫した知見が因果関係を裏付ける
3 特異性特定の曝露が特定の疾患と関連している場合、これは因果関係を裏付けるものである。
4 時間性原因は効果に先行しなければならない
5 生物学的勾配因果関係は、曝露レベルが高いほど高い転帰と関連している可能性が高い。
6 妥当性関連付けが生物学的に妥当な場合、関連付けが因果関係にあることがより可能性が高い
7 コヒーレンス観察された関連性が以前の知識と一致している。
8 実験実験研究の結果と関連性が一致している場合、関連性は因果関係にある可能性が高い。
9 類推　類似の暴露または結果の確立された因果関係が、観察された関連の因果関係を説明するために使用されることがある。

Hillはこれらの側面を包括的に提供しているが、現代の疫学、特に環境曝露に関して適用するためには、いくつかの概念を精緻化する必要がある。アスベスト[11]や加湿器消毒剤[12]のようないくつかの環境曝露は、特定の疾患との関連を示している。しかし、ほとんどの暴露は複数の疾患との関連を示し、またその逆もある。このように、特異的な関連は確かに因果関係を示す強い証拠となるが、特異性はほとんど認められない。生物学的勾配は、曝露と転帰の間に直線的な関連を仮定している。しかし、多くの環境曝露は疾患と非線形の関連性を示しており、エビデンスを分析・評価する際には、この点を考慮する必要がある。最後に、第8の視点（実験）は、毒性試験や動物実験などの実験室実験と誤解されることがある。しかし、実験室での研究から得られたエビデンスは、生物学的にもっともらしいという側面から考慮すべきである。ヒルが説明しようとしたのは、実験的尺度を取り入れた研究デザインであり、通常は曝露を修正するための介入を伴う。多くの研究が環境疫学に実験的デザインを適用しており、その結果は因果関係のより強固な証拠を提供している。

ヒル氏は講演の中で、因果推論についてさらに2つの側面を挙げている。一つ目は有意性の検定である。統計的検定では、偶然が関連の原因である可能性を示すことはできても、因果関係の証拠にはならない。第二の側面は、因果関係の不確実性は避けられないものであり、行動を先延ばしにする理由にすべきではないということだ[9,13]。

環境曝露に関する疫学調査における共通の課題の一つは、サンプル数が少ないことであり、それゆえに十分な統計的な力が得られないことである。これは、例えば、特定の環境曝露に曝露された狭い地域を対象とした調査で起こりうることである。この場合、健康結果と関心のある曝露との関連性の推定値に統計的有意性がないことは、非因果性の証拠とみなすべきではない。その代わり、因果関係の推論では、関連性の強さや、異なるグループや条件間での結果のパターンの一貫性を推論することができる。

個人の因果関係の推論

この段階では、ある環境因子と因果関係のある疾患を発症した個人が、その因果関係のある環境因子に曝露されたかどうかを調査する。個人の因果関係の推論は、一般的な因果関係と個人の被曝の証拠に基づく演繹的推論によって達成される[14]。被ばくの証拠は、以下の条件によって提供され得るが、これらは相互に排他的ではない：

1)疾患が被ばくに特異的である、

2)関心のある因子のバイオマーカーが検出されている、または

3)患者が有効な被ばく歴を持っている、という条件である。

十分成分因果モデルでは、十分な原因が存在する場合に疾患が発生する。十分原因は複数の構成原因から成り立っており、ある疾患が異なる構成原因のセットを持ち、異なる十分原因を構成することが可能である[6]。一般的な因果関係が推論され、関連する環境因子への患者の曝露が想定できる場合、曝露はおそらく構成原因の一つである。患者がどのような十分原因を持っていたかを判断することは不可能であるため、他の構成原因が存在することは、疾患の発生に関心のある構成原因が寄与していないことの証拠として解釈されるべきではない。

以前の不法行為事例のいくつかでは、相対リスク（RR）またはオッズ比≧2が因果関係のベンチマークとして考慮されていた[15]。これは、帰属割合（AF）が曝露が病気の原因である確率、すなわち因果関係の確率（PC）と等しいという考え方に基づいている。この考え方では、RR≧2を50%以上のAFに換算する必要があり、これは「ないよりはある」という確率と解釈されていた。しかし、AF=PCの主張は、「典型的なケースでは保証されない」という「制限的な仮定」に依存しており、AFは通常PCを過小評価している[16]。このことを踏まえると、RR≧2やAF≧50%は「ないよりは多い」という意味ではない。むしろ、RRから導出できるAFはPCの下限値と解釈すべきである[16,17]。

結論

まとめると、因果関係を裏付ける証拠があり、その証拠を生み出した研究が有効であれば、一般的な因果関係が推論できる。個別の因果関係は、一般的な因果関係と個別の被曝の証拠に基づいて推論することができる。因果関係を推論することと解釈することは、目的によって異なる意味を持つことがある。本論文で提示したプロセスは、科学的真理としての因果関係を推論するものであり、社会的・法的な目的のためには追加的な考慮が必要な場合もある[15]。行動するかどうかの判断は、行動のためのケースを構成するのに十分な証拠がどれだけあるかに依存しており、十分な証拠の範囲はケースによって異なるかもしれない。予防原則を考慮すると、比較的軽微な証拠でも行動を起こすのに十分な場合があり、特に、不作為の代償が誤った行動の代償をはるかに上回る可能性が高い環境衛生問題においては、特にそうである。