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アルツハイマー病発症因子 カスパーゼ6の増加

リコード法36項目  カスパーゼ6を減少させる

Reduce caspase-6 cleavage

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概要

カスパーゼとは

哺乳動物のカスパーゼは1から14まで見つかっており、まとめてカスパーゼファミリーと呼ばれる。

ほとんどのカスパーゼはプログラム細胞死であるアポトーシスの誘導に関与している。

カスパーゼは大きく以下の2つタイプが存在する。

・イニシエーター・カスパーゼ(アポトーシスの誘導の初期に関わる)

・エフェクター・カスパーゼ(アポトーシスの実行そのものに関わる)

カスパーゼ6

en.wikipedia.org/wiki/Caspase_6

カスパーゼ6は炎症およびプログラム細胞死に関与するカスパーゼタンパク質ファミリーに属するシステインプロテアーゼであり、エフェクターカスパーゼに分類される。

家族性アルツハイマー病の脳においてカスパーゼ-6活性化が豊富である。

若年者(45歳未満)の脳ではカスパーゼ6は検出されない。

タウカスパーゼ6は、全般的な認知機能スコアと逆相関し、アルツハイマー病重症度とも相関する。

カスパーゼ6の発現部位

カスパーゼ6は脳および抹消組織に広く発言している。

高齢者の嗅内皮質、海馬CA1領域においては、カスパーゼ6の活性化が臨床症状の前段階で生じている。

アルツハイマー病患者の側頭および前頭皮質においては活性カスパーゼ-6が2〜3倍増加している。

活性型カスパーゼ6(不活性型カスパーゼ6を含む)はアルツハイマー病患者の脳の神経原線維変化、神経突起、ニューロピルスレッド(neuropile thread)に豊富に存在する。(Guo et al., 2004)

軽度、中等度、重度および非常に重度の散発性アルツハイマー病症例では脳の海馬および皮質に見られる。

認知機能への影響

カスパーゼ6ノックアウトマウスのニューロンは、栄養因子欠乏によるミエリン誘発軸索変性、興奮毒性から保護され、皮質および線条体の体積が年齢的増加を示す。

活性カスパーゼ6(TauΔCasp6)は、アルツハイマー病の非常に初期の段階で記憶障害などに密接に関連している。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23773070/

予備研究によると、死亡後の非認知障害高齢者の活性型カスパーゼ6の全体量は、認知スコアの低下と相関していることが見出されている。

カスパーゼ6の活性化は、高齢者のエピソード記憶における認知能力の低下をもたらす仮説(Ramcharitar et al., 2013)

カスパーゼ6は軸索変性を引き起こすのに必須であることが示されている(Uribe et al, 2012)

「caspase6 alzheimer」の画像検索結果

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0166223611001548

カスパーゼ6の作用機序

APPがカスパーゼ3およびカスパーゼ6の基質であることを示すいくつかの研究が存在する。

カスパーゼ3によって活性化されることが多いが、カスパーゼ3がなくても活性しえる。カスパーゼ3や7とは異なり、カスパーゼ6は必ずしもアポトーシスを誘導しない。

カスパーゼはAPPのC末端からアミノ酸ペプチド31(C31)を放出する。

APP C31はニューロンおよびグリア細胞に有毒であることが示されている。in vivo

カスパーゼ-6は、Asp438の部位でα-チューブリンを切断する。この部位でのα-チューブリンの切断は、微小管の重合速度を増加させる。

ドレブリンレベルはアルツハイマー病において減少することが知られている。

これらは、初期のアルツハイマー病においてカスパーゼ-6の活性化が、ニューロンの細胞骨格ネットワークを破壊し、アポトーシスの不在下でシナプスの可塑性または機能を損なう可能性があることを示唆している。

カスパーゼ-6はまた、ユビキチンプロテアソーム系によって媒介されるタンパク質分解経路において中心的役割を果たすユビキチン依存性ATPアーゼであるバロシン含有タンパク質(VCP / p97)を切断する。

カスパーゼ-6によるVCP / p97の切断は、ミスフォールドタンパク質のユビキチン – プロテアソーム分解を妨害し、これはアルツハイマー病におけるユビキチン化ミスフォールドタンパク質の蓄積を説明し得る。

カスパーゼ6阻害剤

現在のところ、内因性のカスパーゼ6阻害剤は知られていない。

カスパーゼ6の活性が上流によって活性化される場合、カスパーゼ6の直接的な阻害がアルツハイマー病の良い治療方法とはならず、上流活性因子を発見する研究が必要である。

亜鉛

亜鉛はカスパーゼ6のアロステリック阻害剤である可能性がある。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22891250

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3476268/


亜鉛はカスパーゼ9も阻害する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22573662

カスパーゼ6阻害のリスク

カスパーゼ6の活性はB細胞の分化を促進し抗体産生を増加させるため、高齢者のカスパーゼ6阻害は免疫の過剰活性のリスクが存在する。

カスパーゼ6は完全に阻害するのではなく、ダウンレギュレーションを促進する阻害剤を見出すことが重要であるかもしれない。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23773070


アミロイドβタンパク質前駆体のカスパーゼ切断部位の重要性

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20847422