アルツハイマー病発症因子 カスパーゼ3切断

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カスパーゼ3切断を減少させる

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カスパーゼ

アポトーシスと関連するカスパーゼがアルツハイマー病の進行性神経細胞死に寄与することがこれまでの研究で提案されてきた。

 

哺乳動物のカスパーゼは1から14まで見つかっており、まとめてカスパーゼファミリーと呼ばれる。

ほとんどのカスパーゼはプログラム細胞死であるアポトーシスの誘導に関与している。

カスパーゼは大きく以下の2つタイプが存在する。

・イニシエーター・カスパーゼ(アポトーシスの誘導の初期に関わる)

・エフェクター・カスパーゼ(アポトーシスの実行そのものに関わる)

健常者の脳にも豊富にあるカスパーゼ

成熟した神経系において、カスパーゼ活性化は脳の外傷と関連している。

しかし、健康な成人のニューロンにも外傷がないにもかかわらず、カスパーゼが比較的豊富に存在する。

これはカスパーゼがシナプス修飾に関与するなど、神経系においてその他の生理学的な役割を有している可能性がある。

Caspase-3 activation via mitochondria is required for long-term depression and AMPA receptor internalization. - PubMed - NCBI
Cell. 2010 May 28;141(5):859-71. doi: 10.1016/j.cell.2010.03.053. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, N.I.H., Intramural; Research Support, ...

カスパーゼ3の神経系における役割

アポトーシスの最終段階

カスパーゼ3の活性化は、アポトーシス細胞死をもたらす生化学カスケードの最終段階で実行されると考えられている。

しかし、カスパーゼ3は単に細胞を自殺させる殺人者ではなく、シナプス可塑性の調節にも関与しているという研究も支持されている。

Dynamic role of postsynaptic caspase-3 and BIRC4 in zebra finch song response habituation
Activation of the protease caspase-3 is commonly thought to cause apoptotic cell death. Here we show that caspase-3 activity is regulated at postsynaptic sites ...
シナプス可塑性と長期抑圧

カスパーゼ3の活性はシナプスの可塑性、脳の発達に必要な長期抑圧(LTD)を誘導する。

長期抑圧を誘導するNMDA受容体刺激は、アポトーシスを引き起こすことなくカスパーゼ3を一時的に活性化させる。

Caspase-3 activation via mitochondria is required for long-term depression and AMPA receptor internalization
NMDA receptor-dependent synaptic modifications, such as long-term potentiation (LTP) and long-term depression (LTD), are essential for brain development and fun...

アルツハイマー病におけるカスパーゼ3

カスパーゼ3と6の異常発現

アルツハイマー病患者の死後の脳組織では、イニシエーターカスパーゼであるカスパーゼ8,9ならびにエフェクターカスパーゼであるカスパーゼ3,6の異常な発現が報告されている。

カスパーゼ3切断による細胞毒性

アミロイドβペプチドはタウのカスパーゼ切断に寄与する。

カスパーゼ3で切断されたC末端断片が、細胞内で毒性をもつことも示されている。

アルツハイマー病初期段階に関与

カスパーゼ3はアルツハイマー病進行初期の神経変性事象である可能性。

カスパーゼ3はアルツハイマー病の初期のバイオマーカとして使用できるかもしれない。

Caspase-3 Is Enriched in Postsynaptic Densities and Increased in Alzheimer’s Disease
Progressive synaptic degeneration and neuron loss are major structural correlates of cognitive impairment in Alzheimer’s disease (AD). The mechanisms by which s...
カスパーゼ3の加齢脳での悪影響

健常な成人の脳においては限定的なカスパーゼ3の活性が重要だが、老化した脳においての慢性的な活性化は神経変性プロセスに関与する。

Caspase-3 activation as a bifurcation point between plasticity and cell death
Death-mediating proteases such as caspases and caspase-3 in particular, have been implicated in neurodegenerative processes, aging and Alzheimer’s disease. Howe...

カスパーゼ3とアミロイドβ

アミロイドβ↑> カスパーゼ3↑>アポトーシス↑

アルツハイマー病患者の脳内では、カスパーゼ3が老人斑と共局在化することが臨床試験で実証されている。

アミロイドβはカスパーゼ3を活性化を介して、神経細胞の細胞死を誘導し得ることが示されている。

Alzheimer's Amyloid-β Sequesters Caspase-3 in Vitro via Its C-Terminal Tail. - PubMed - NCBI
ACS Chem Neurosci. 2016 Aug 17;7(8):1097-106. doi: 10.1021/acschemneuro.6b00049. Epub 2016 Jun 13. Research Support, Non-U.S. Gov't
カスパーゼ3↑ >GASP↑>γセクレターゼ↑>アミロイドβ

γセクレターゼ複合体活性化タンパク質(GASP)の形成にはカスパーゼ3が必須。

カスパーゼ3を遮断するとADマウスのGASPレベルおよびアミロイドβレベルが有意に減少をもたらした。

Gamma secretase-activating protein is a substrate for caspase-3: implications for Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
Biol Psychiatry. 2015 Apr 15;77(8):720-8. doi: 10.1016/j.biopsych.2014.06.003. Epub 2014 Jun 16. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U....

GASP

γセクレターゼ複合体活性化タンパク質(GASP)

GASPの薬理学的調節は、ADマウスのアミロイドβレベルおよびタウのリン酸化を減少させる。

GASPはNotchに影響を与えずにγセクレターゼと相互作用するため、抗アミロイドβ両方の理想的な標的。

Pharmacological modulation of GSAP reduces amyloid-β levels and tau phosphorylation in a mouse model of Alzheimer's disease with plaques and tangles. - PubMed - NCBI
J Alzheimers Dis. 2014;41(3):729-37. doi: 10.3233/JAD-140105. Research Support, Non-U.S. Gov't

カスパーゼ3とタウ

タウはカスパーゼ3の基質であり、カスパーゼ3はアルツハイマー病におけるタウ媒介性の神経変性のメカニズムにも関与している。

Caspase cleavage of tau: linking amyloid and neurofibrillary tangles in Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Aug 19;100(17):10032-7. Epub 2003 Jul 29. Research Support, Non-U.S. Gov't; Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.
Apoptotic effect of caspase-3 cleaved tau in hippocampal neurons and its potentiation by tau FTDP-mutation N279K. - PubMed - NCBI
J Alzheimers Dis. 2005 Feb;7(1):3-13. Research Support, Non-U.S. Gov't

カスパーゼ3の阻害因子

天然フラボノイド

ミリセチン

ミリセチンは、カスパーゼ3の活性部位に直接結合することで強力に阻害する。in vitro その他カスパーゼ1、7も阻害。

カスパーゼ1.3.7阻害フラボノイド

ケンフェロール

・ルテオリン

・ミリセチン

・ケルセチン

カスパーゼ1.3.7の用量依存的阻害を示さなかったフラボノイド

アピゲニン、カテキン、クリシン、ダイゼイン、ナリンゲニン

Some natural flavonoids are competitive inhibitors of Caspase-1, −3 and −7 despite their cellular toxicity
A common feature of both apoptosis and inflammation is the activation of caspases. Caspases are aspartate-directed cysteine proteases that have numerous cellula...

イサチン-スルホンアミド

Screening for caspase-3 inhibitors: effect of a reducing agent on identified hit chemotypes. - PubMed - NCBI
J Biomol Screen. 2006 Sep;11(6):694-703. Epub 2006 Jul 14.
スルホンアミド - Wikipedia
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