ウイルス性感冒のカラギーナン点鼻スプレー:2つの無作為化比較試験の患者データ解析

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コロナウイルス予防・免疫の強化うがい・鼻腔スプレー感染予防コロナウイルス予防と治療

Carrageenan nasal spray in virus confirmed common cold: individual patient data analysis of two randomized controlled trials

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4236476/

Martin Koenighofer, Thomas Lion, Angelika Bodenteich, Eva Prieschl-Grassauer, Andreas Grassauer, Hermann Unger, Christian A Mueller, Tamás Fazekascorresponding author

要旨

背景

イオタカラギーナン点鼻スプレーの臨床試験では、これまでにウイルス感染性感冒の持続時間を短縮することが示されている。本研究では、2つの同様の臨床試験のデータをプールし、カラギーナンの抗ウイルス効果についてのさらなるエビデンスを提供することを目的とした。

方法

急性感冒におけるカラギーナン点鼻スプレーの治療効果を評価した 2 つの無作為化二重盲検プラセボ対照試験の患者データを解析した。ウイルスが確認された感冒患者(n = 254,verum 126,プラセボ 128)を対象とし、以下のパラメータを評価した:罹患期間、再発患者数、呼吸器ウイルスの数およびウイルス力価は、3~5日目(2回目)と比較した場合と、組み入れ時(1回目)に評価された。

結果

カラギーナン投与群では、観察期間21日間の再発が有意に減少した(p<0.05)だけでなく、罹患期間が2日近く短縮した(p<0.05)。観察1日目から観察2日目までのウイルスクリアランスは、カラギーナン群で有意に顕著であった(p < 0.05)。両試験とも、ウイルス確認済みの感冒は、ヒトライノウイルス(46%)ヒトコロナウイルス(25%)インフルエンザA(14%)の3つの主要なウイルスサブタイプのウイルスによって引き起こされた。カラギーナン点鼻スプレーは3つのウイルスサブグループすべてにおいて有意な抗ウイルス効果を示したが,ヒトコロナウイルス感染者において最も高い効果が認められた。カラギーナン処理したコロナウイルス感染患者では、対照患者と比較して、発症期間の短縮は3日(p<0.01)再発回数の減少は3倍(p<0.01)であった。

結論

ウイルス感染性感冒の小児および成人にカラギーナン点鼻スプレーを投与することで,罹患期間が短縮され,ウイルスクリアランスが増加し,症状の再発が減少した。カラギーナン点鼻スプレーは、小児および成人の感冒治療に有効であると考えられた。

試験登録

ISRCTN52519535とISRCTN80148028からのプールデータ

キーワード

カラギーナン、風邪、コロナウイルス、呼吸器疾患、ライノウイルス、インフルエンザ、ウイルス

背景

急性ウイルス性上気道感染症(感冒としても知られている)は、ヒトで最も頻繁に観察される感染症である。小児では年間4~8回、成人では年間2~4回の上気道感染症に罹患している[1]。感冒の多くは、ライノウイルス、コロナウイルス、パラインフルエンザ、インフルエンザ、呼吸器同期ウイルス、アデノウイルス、エンテロウイルス、メタニューモウイルスなどの呼吸器ウイルスによって引き起こされる[2-4]。風邪は自己完結型の病気であるが、鼻水、鼻づまり、くしゃみ、咳、喉の痛み、倦怠感、発熱などの症状が厄介で、年間2,000万人以上の受診者と4,000万人以上の学業・仕事の損失につながっている[5]。感冒の経済的・社会的負担は甚大であるにもかかわらず、効果的な治療法は未だに確立されていないのが現状である。

風邪は多様なウイルスによって引き起こされるため、有効な治療薬は幅広い抗ウイルス能を示し、抵抗性を生じさせないものでなければならない。カラギーナンはそのような選択肢の一つであると考えられる。カラギーナンは、線状の硫酸化多糖類の一族に属し、赤海藻の一部の種に含まれている。食品、化粧品、製薬業界では、アイスクリーム、各種ゲル、歯磨き粉などの製品の乳化剤や結合剤として、カラギーナンを広く使用している[6]。しかし、カラギナンはまた、様々な動物ウイルスに対して抗ウイルス活性を示すことも明らかにしており[7]、精子剤の成分として性感染症の予防にも使用されている[8]。さらに、試験管内試験および生体内試験での研究では、カラギーナンが乳頭腫ウイルス[9]、ヒトライノウイルス[10]、インフルエンザAウイルス[11]、呼吸器同期ウイルス、およびヒトエンテロウイルス71[12]の強力な阻害剤であることが最近明らかになっている。

3つの無作為化比較臨床試験(RCT)では,カラギーナン含有点鼻スプレーの感冒患者に対する優れた対症療法効果[13]と抗ウイルス効果[14, 15]が示されている。本研究は、2つの大規模RCTの結果をより深く理解することを目的としている。カラギーナンは鼻粘膜に浸透しない大きなポリマーであり、抗ウイルス効果は物理的な作用モードのみに基づいている。したがって、この宿主に依存しない作用モードは、薬理学的作用を示す物質としては許容できないであろう小児および成人の研究からのデータをプールすることを可能にする。2つの試験における個々のウイルスのサブグループは非常に小さかったため、データをプールすることで、最も頻繁に発生するウイルスのサブグループを分析することができた。また,エンベロープ型ウイルス(インフルエンザやコロナウイルス)や非エンベロープ型ウイルス(ライノウイルス)に対して試験管内試験で観察された幅広い抗ウイルス活性が臨床データに反映されているかどうかを検討した。そこで,2つの類似試験のデータを統合し,ウイルス感染性感冒患者におけるカラギーナン点鼻スプレーの抗ウイルス効果について追加解析を行った。

研究方法

試験方法
この解析には、2つの第III相ランダム化二重盲検プラセボ対照試験からの個々の患者データがプールされた [14,15]。これらの試験の主な特徴を表1に示す。

表1 風邪に対するカラギーナン点鼻スプレーの有効性解析に用いた無作為化比較試験の特徴

トライアル 患者数 人口 主な選択基準 カラギーナンまたはプラセボの経鼻投与の期間 結果 ファローアップ
Fazekas T. etal。2012 [  ] 213 1〜18歳 36時間以降の症状の持続時間 7日1日3回 症状の重症度; 症状のない日数; ウイルス量 21d
Ludwig M. etal。2013 [  ] 211 18歳以上 48時間以降の症状の持続時間 7日1日3回 病気の期間; 症状の重症度; ウイルス量 21d

両試験の主な包含基準は、小児試験では登録の36時間前まで、成人試験では登録の48時間前までの症状がある初期の感冒症状の存在であった。風邪の重症度は症状スコア[16]を用いて測定した。スコアは、8つの症状(頭痛、筋肉痛、寒気、喉の痛み、鼻閉、鼻汁、咳、くしゃみ)を合計し、各項目を0=なし、1=軽度、2=中等度、3=重度と評価して算出した。試験参加時の症状スコアが1~9(小児試験)または2~9(成人試験)の患者を対象とした。治験責任医師と患者は治療のためにマスクをし、試験用スプレーと一致するプラセボは区別できないようにした。患者は、パーミューテッド・ブロック・スケジュール(サイズ4)を用いて無作為に割り付けられた。無作為化後、患者はイオタカラギーナン点鼻スプレー(0.12%イオタカラギーナン/0.5%生理食塩水、「カラギーナン」)またはプラセボ(0.9%生理食塩水、「プラセボ」)のいずれかを1日3回、7日間投与された。風邪症状の有無は、試験参加後21日目までの毎日の日記に記録した。

鼻腔洗浄液の採取は、初回投与前の1日目(1回目、V1)および投与中の3~5日目(14)または3~4日目(15)(2回目、V2)のいずれかに行った。第2の試験[15]では、治療後の試験日10日目または11日目にも鼻腔洗浄液の検体を採取した。3番目のサンプルのうち1つがウイルス陽性であった場合、患者も解析に含めた。

インフルエンザウイルスA型(InfA)およびB型(Inf B)呼吸器同期ウイルス(RSV)パラインフルエンザウイルス(PIV)1~3型、ヒトライノウイルス(hRV)ヒトメタニューモウイルス(MPV)コロナウイルスOC43型および229E型(hCV)について、鼻腔洗浄液サンプル中の分子スクリーニングおよびウイルス負荷の定量的評価を行った。患者は、少なくとも1つの検体からいずれかのウイルスが検出された場合、ウイルス陽性とみなされた。使用した方法の詳細については、以前の出版物[14, 15]を参照のこと。

研究目的に従い、すべてのウイルス陽性患者からの患者データをプール解析に含めた。臨床効果の評価のために、以下のパラメータを決定した。(1)罹患期間、(2)再発回数と頻度である。罹患期間は、感冒の症状が発現した最終日までの期間とした。再発とは、少なくとも1日以上症状がなかったと報告した後、再び感冒の症状が出たと報告した場合の症状の再発と定義した。

抗ウイルス効果の評価については、以下の変数を選択した。(1)V1とV2で検出された異なるウイルスの数、(2)V1からV2へのウイルス力価の変化、(3)V1とV2でウイルスを検出した患者の数。一人の患者に複数回発生する有害事象と同様に、複数の風邪ウイルスが一人の患者に同時に感染する可能性がある。そのため、V1とV2のウイルス力価差の算出には、ウイルスイベントの概念を適用し、ウイルスごとに個別に計算している。人口統計学的に重要な共変数として、性別と年齢を評価した。これらのパラメータの分析は、ウイルス陽性(VP)集団と、最も頻繁に検出されるウイルスのうち特定のウイルス(すなわち、hRV、hCV、InfA)に陽性であった患者サブグループについて実施した。

スクリーニング訪問後のすべての所見は、風邪に起因する症状(くしゃみ、鼻水、鼻閉、咽頭痛、咳、頭痛、倦怠感、寒気)を除き、副作用(AE)として記録された。ただし,これらの症状が著しく強い場合や,試験疾患との関連性がないと判断された場合は AE として記録した。

統計解析は,統計解析用 IBM ソフトウェアパッケージ SPSS Version 20.0 を用いて行った。疾患期間の分析は対数順位検定を用いて行った。すべてのデータセットは,解析前に Kolmogorov-Smirnov 検定を用いて正規分布を確認した。二項またはカテゴリカルデータ(例:ウイルスの有無、有害事象の患者数)は、カイ二乗検定を用いて分析した。鼻腔洗浄液サンプル中のウイルス力価および訪問間のウイルス力価の変化は、データの分布が正常ではなく、さらにデータセットが非常に歪んでいたため、ノンパラメトリックMann-Whitney U-検定を使用して分析した。この分析のためのデータセットでは、検出されたすべてのウイルスが含まれており、各ウイルスは個別に説明されている。

解析結果

患者さん

2 つの二重盲検無作為化比較試験では,意図的治療(intention-to-treat:ITT)集団に 254 例のウイルス陽性患者が登録された。そのうち、126例がカラギーナン治療に無作為に割り付けられ、128例がプラセボ治療に割り付けられた。PP(per-protocol)集団には191人の患者が残り、カラギナン投与群97人、プラセボ投与群94人に分かれていた(図1)。

図1 プール解析に含まれる患者の分布


人口統計学的データを表2に示す。ウイルス陽性ITT集団は、女性136人(カラギーナン59人、プラセボ77人)男性118人(カラギーナン67人、プラセボ51人)であった(表2)。ITT集団におけるカラギーナン群とプラセボ群の男女の分布には統計的に有意な差が認められた。この差は主に小児(平均年齢5歳)を対象とした研究に由来するものである[14]。それにもかかわらず、統計的調整分析を行ったが、結果に差は見られなかった(データは示されていない)。他の患者集団、例えばPP集団、または3つのウイルス感染サブグループのいずれかでは、分布の違いは見られなかった(データは示されていない)。

表2  患者さんの人口統計学的特徴

ITT集団 PP人口
カラギーナン プラセボ カラギーナン プラセボ
n = 126 n = 128 p n = 97 n = 94 p
男性 67 53 51 40 54 56 41 44
女性 59 47 77 60 0.033 * 43 44 53 56 0.096
平均 SD 平均 SD 平均 SD 平均 SD
年齢、年 17 16 18 17 0.9 ** 19 16 20 17 0.15

*2乗検定。

**t-test.

SD、標準偏差。


症状の持続期間と臨床効果

ITT集団における感冒症状の強さ(症状スコア)は,カラギナン(6.42±0.18)とプラセボ(6.59±0.16)で差がなかった(p=0.485)。同様に、PP母集団においても、カラギーナン(6.47±0.2)とプラセボ(6.43±0.18)のそれぞれの群で差はなかった。感冒症状の持続時間は、カラギーナン投与群はプラセボ投与群と比較して、ITT群、PP群ともに有意に短縮した。平均罹患期間は,ITT群で1.9日,PP群で1.7日,それぞれプラセボ群に比べて短縮した(ITT:p = 0.002,PP:p < 0.016)(図2)。

図2 ITT群およびPP群における感冒症状の持続時間

ITT集団およびPP集団において、カラギーナンまたはプラセボで治療されたウイルス陽性患者における感冒症状の持続時間(ITT:カラギーナン対プラセボ p = 0.002;PP:カラギーナン対プラセボ p = 0.016)。

再発

21日間の観察期間中、カラギーナン投与群に比べてプラセボ投与群では、ITT、PPの有無にかかわらず、有意に高い頻度で再発が認められた(ITT:p=0.003,PP:p=0.01)(図3)。観察期間中に複数回の再発があった患者もいたため、1人当たりの平均再発数を算出した。その結果、カラギーナン投与群では1人当たりの平均再発回数は0.17回であったのに対し、プラセボ投与群では0.45回であった(p=0.002)。同様に、観察期間中の患者1人当たりの平均再発数は、PP集団ではカラギーナン群の0.15に対し、プラセボ群では0.38と有意に高かった(p=0.01)。

図3 21 日間の観察期間中に再発した患者の割合

カラギーナン投与群およびプラセボ投与群における再発の割合をITTおよびPP集団で示した。(* p < 0.05; ** p < 0.01)。

抗ウイルス効果の解析

抗ウイルス効果の解析では、訪問1日目(1日目)訪問2日目(3~5日目)または両方の訪問でウイルス陽性であった患者を対象とした。2 回目の訪問を欠席した患者は、データが不完全であったため分析から除外された。検出された各ウイルスは個別のイベントとした。投与開始時、ITTまたはPPの有無を問わず、リアルタイムPCRコピー数の平均ウイルス力価(log[x + 1]で測定)は、カラギーナン(ITT:4.82±0.2,PP:4.42±0.2)とプラセボ(ITT:4.42±0.2,PP:4.66±0.2)の両群で同様であった。すべての群で2回目に有意なウイルス力価の低下が認められた。しかし,ITT群ではプラセボ群(-1.1 log[x + 1])に比べてカラギーナン群(-2.2 log[x + 1])の方が有意にウイルス力価の低下が顕著であった(p = 0.022).以上の結果から,カラギーナン投与群では,プラセボ投与群と比較して,2回目の投与時に90%以上のウイルス力価の低下が認められた。同様に、PP集団において、訪問1と訪問2の間のウイルス力価の差は、プラセボ群に比べてカラギーナン群の方が有意に高かった(カラギーナン:-2.25,プラセボ:-1.2,p=0.044)(表3)。

表3 各群のV1およびV2におけるウイルス力価(log[x + 1])。

人口 処理 ウイルスイベントの数 訪問 ウイルス力価(中央値(25%; 75%パーセンタイル) 重要性(ウィルコクソン符号順位検定) ウイルス力価の低下(差V1-V2)(中央値(25%; 75%パーセンタイル) カラギーナンとプラセボの有意差(マンホイットニーU検定)
ITT Verum(n = 116) 154 V1 4.64(3.41; 6.57) p = 0.022
Verum(n = 116) 154 V2 3.61(0; 4.97) p <0.001 −2.2(−3.47; -0.26)
プラセボ(n = 120) 163 V1 4.49(3.24; 6.3)
プラセボ(n = 120) 163 V2 3.82(0; 4.85) p <0.001 -1.14(-3.31; 0.31)
PP Verum(n = 87) 115 V1 4.66(3.4; 6.54) p = 0.044
Verum(n = 87) 115 V2 3.63(0; 4.83) p <0.001 −2.25(−3.47; -0.57)
プラセボ(n = 87) 113 V1 4.99(3.35; 6.49)
プラセボ(n = 87) 113 V2 3.98(2.24; 4.89) p <0.001 −1.2(−3.24; 0.21)

一部の患者では複数のウイルスが検出されたため、1回目と2回目で患者1人当たりのウイルス数を治療群で比較した。ベースライン時には群間に有意差はなかったが,2回目にはカラギーナン群で患者1人当たりのウイルス数が有意に減少した。したがって,2回目と1回目の間の患者1人当たりのウイルス数の変化はカラギーナン群でより顕著であった:平均して,プラセボ群では0.15±0.07個のウイルスをクリアしたのに対し,カラギーナン投与群ではITT集団で0.37±0.07個のウイルスを失った(p=0.02).同様に,PP集団のウイルスクリアランスはプラセボ群で0.14±0.7個,カラギーナン群で0.38±0.7個であった(p=0.025).カラギーナン投与群では,PP群と同様にITT群でも1回目と2回目の間にウイルスフリー患者の有意な増加が認められた。対照的に、プラセボ治療患者では、訪問1回目と訪問2回目の間にウイルスフリー個体の差は認められなかった(表4)。 カラギーナン投与群では、PP群と同様にITT群においても、プラセボ投与群と比較して、1回目と2回目の受診時のウイルス状態の改善が認められた患者数が有意に多かった(ITT:p=0.0)。ITT:p = 0.005,PP:p = 0.009,図4)。

表4 ITTおよびPP集団における1回目から2回目までのウイルスフリー患者数の変化

患者 グループ ウイルス獲得 ウイルスが失われました 意義
ITT(n = 236) プラセボ(n = 120) 11(9%) 18(15%) ns
カラギーナン(n = 116) 4(3%) 27(23%) p <0.001
PP(n = 174) プラセボ(n = 87) 5(6%) 12(14%) ns
カラギーナン(n = 87) 3(3%) 20(23%) p <0.001

図4 1回目の訪問時と2回目の訪問時の間にウイルス状態に動的な変化があった患者の割合

“悪化 “とは、2回目の訪問時にウイルス力価が50倍以上上昇したこと、または1回目の訪問時には明らかにならなかった新しいウイルスが検出されたことと定義した。”改善」とは、2回目の訪問時にウイルス力価が50倍以上低下したこと、または1回目の訪問時に存在していたウイルスが検出されなかったことと定義した。”変化なし」とは、2回目の訪問時のウイルス力価が1:50~50:1の間で、1回目の訪問時と比較して1:50~50:1と定義した。A: a ITT集団 p = 0.005 B: PP集団 p = 0.009。


2つのプール試験では、以下のウイルスが最も頻繁に検出された:hRV(142人)hCV(OC43型または229E型、78人)およびInfA(43人)。異なるウイルス型で陽性となった患者は、カラギーナン投与群とプラセボ投与群に均等に分布していた(表5)。

表5 ITT集団における異なるタイプのウイルスに陽性であった患者の割合

ウイルス
グループ hRV hCV ** InfA InfB MPV PIV *** RSV 合計
Verum 45% 27% 13% 5% 6% 2% 2% 145
プラセボ 47% 24% 14% 7 % 6% 2% 1% 161

**hCV OC43 または 229E、またはその両方が陽性の患者。

***PIV タイプ 1,2,または 3 が陽性の患者。


プールされた集団の中で最も一般的な 3 種類のウイルス型、hRV、hCV、および InfA ウイルスについて、それぞれサブグループ解析を行った。ITT集団では、カラギーナンで処理された3つのウイルスサブグループすべてにおいて、感冒疾患の罹患期間が有意に短縮された。この効果は、カラギーナンで治療されたhCV感染患者で最も顕著であり、持続期間の短縮はITT集団ではほぼ4日(p<0.01)PP集団では3日(p<0.01)であった(表6および図5)。

表6  異なるウイルスサブグループの患者における感冒疾患の平均罹患期間(日単位

患者 グループ hRV hCV InfA
ITT カラギーナン 8.8±0.6 9.02±0.7 8.7±1.0
プラセボ 10.7±0.7 12.95±0.99 12.0±1.2
1。9日* 3。9日** 3。3日*
PP カラギーナン 8.7±0.7 9.1±0.7 9±1.1
プラセボ 10.5±0.8 12.2±1.1 10.7±1.5
1。8日* 3。1日** 1。7日

*:p < 0.05; **:p < 0.01.

図5

hRV、hCV、および InfA 亜集団におけるカラギーナンまたはプラセボ投与患者における感冒の持続時間。A:ITT群における感冒症状の持続時間(それぞれp = 0.019;p = 0.001;p = 0.02)。B:PP群のhRV、hCVおよびInfAサブ集団におけるカラギーナンまたはプラセボ投与患者における感冒症状の持続時間(それぞれ、p=0.041;p=0.009;p=0.27)。


3つのウイルスサブグループすべてにおいて、ITT集団のプラセボ群と比較して、カラギーナン投与群では、感冒の持続時間が有意に減少したことが記録された。同様に、カラギーナン投与群とプラセボ投与群の間では、InfA患者を除きPP群で有意な減少が認められた。

サブグループにおける再発

ITT集団において、hRVおよびhCV感染者のプラセボ群では、カラギーナン群と比較して、再発の頻度が有意に高かった。同様に、InfA感染患者では、プラセボ群で再発の傾向が見られた(p = 0.055)(図6A)。PP集団においても、プラセボ治療を受けたウイルス感染サブグループでは再発の割合が高かった。しかし、この差が統計的に有意になったのはhCV感染者のみであった(p = 0.005)(図6B)。ITT集団において、患者1人当たりの平均再発数は、カラギーナン処理されたウイルス感染サブグループで有意に低かった。したがって、hRV感染患者では、患者1人当たりの平均再発数は、カラギナン処理した患者では0.13,プラセボ処理した患者では0.79であった(p = 0.04)。hCV感染者では,カラギナン投与群では1人当たりの再発回数が0.2回であったのに対し,プラセボ投与群では0.58回であった(p = 0.007).さらに、InfA感染患者の1人当たりの再発回数は、カラギーナン投与群では0.13回であったのに対し、プラセボ投与群では0.79回であった(p=0.04)。

図6

観察期間21日間に再発した患者の割合。A:ITT集団(hRV:カラギーナン n = 70,プラセボ n = 80;hCV:カラギーナン n = 45,プラセボ n = 43;InfA:カラギーナン n = 45,プラセボ n = 43) B:PP集団(hRV:カラギーナン n = 52,プラセボ n = 60;hCV:カラギーナン n = 38,プラセボ n = 32;InfA:カラギーナン n = 19,プラセボ n = 15)。


同様に、PP集団の総再発数をみると、すべてのウイルス感染サブグループで患者1人当たりの平均再発数が高いことが認められたが、hCV感染サブグループのみではこの差は有意であった(0.18対0.53,p=0.006)。

安全性

試験品の全体的な忍容性は非常に良好であり、AEまたは重篤な有害事象(SAE)の患者数は治療群間で差がなかった(表7)。約80%の患者が観察期間終了までAEを報告しなかった。興味深いことに,鼻炎(新たに診断された症例や試験期間中に症状が悪化した症例)はプラセボ群でより多く観察され(プラセボ群4例に対してカラギーナン投与群では1例も観察されなかった),群間で統計学的に有意な差が認められた(p=0.045)。2 つの試験では,6 人の患者が SAE を経験したが,いずれも試験に関連したものではなく,すべての SAE は試験終了までに消失した。すべての AE は試験に関連していないと評価された。

表 7 最もよく報告されるAEの概要

カラギーナン(n = 126) プラセボ(n = 128) 合計(n = 254)
n n n
AEのない患者の数 103 81.7% 99 77.3% 202 79,5%
1 0.8% 4 3.1% 5 2.0%
鼻炎* 0 0,0% 4 3.1% 4 1.6%
中耳炎 3 2.4% 1 0.8% 4 1.6%
鼻出血 3 2.4% 1 0.8% 4 1.6%
発熱、感染NOS ** 2 1.6% 2 1.6% 4 1.6%
気管支炎 2 1.6% 2 1.6% 4 1.6%
鼻の障害NOS *** 1 0.8% 2 1.6% 3 1.2%
嘔吐 1 0.8% 1 0.8% 2 0.8%
扁桃腺炎 2 1.6% 0 0,0% 2 0.8%
副鼻腔炎 0 0,0% 2 1.6% 2 0.8%
発疹 0 0,0% 2 1.6% 2 0.8%
吐き気 0 0,0% 2 1.6% 2 0.8%
耳の痛み 1 0.8% 1 0.8% 2 0.8%
結膜炎 1 0.8% 1 0.8% 2 0.8%
アデノイド 1 0.8% 1 0.8% 2 0.8%
腹痛 1 0.8% 1 0.8% 2 0.8%

*群間の差は統計的に有意、p=0.045。

**発熱症、熱性感染症、ウイルス感染症(特定されていない)を含む。

***鼻のかゆみ,鼻の灼熱感,においの乱れを含む。

NOS=指定なし。


議論

本研究では,ウイルス性感冒時のカラギーナン点鼻スプレーの有効性を検討した2つの無作為化比較臨床試験のデータを解析した。その結果,カラギーナン点鼻スプレーはウイルス性感冒の発症期間を2日近く短縮させることが示された。さらに,カラギーナン投与群では,プラセボ投与群と比較して2倍以上のウイルスを除去していた。さらに、カラギナン治療を受けた患者では、2回目にはより多くのウイルスが消失していた。カラギーナン点鼻スプレーのもう一つの臨床的な利点は、患者が少なくとも1日症状がなかった後に症状が再発したと定義される再発の有意な減少であった。

米国だけでも年間2000万人以上の医師の受診と4000万人の学校や職場での損失が風邪によって引き起こされている[5]。風邪はヒトで最も頻繁に観察される感染症であり、小児では年間4~8回、成人では3~5回の発症がある[1,17]。したがって、罹患期間を2日短縮することは、子どもとその家族の経済的損失や社会福祉に多大な影響を与える。

風邪の主な原因は、ヒトライノウイルス、ヒトコロナウイルス、パラインフルエンザ、インフルエンザ、呼吸器同期ウイルス、アデノウイルス、エンテロウイルス、メタニューモウイルスなどの呼吸器ウイルスである[4,5,18,19]。風邪の原因を特定することは個人では不可能であるため、使用した製品が風邪の原因となる様々な呼吸器ウイルスに対して効果を発揮するかどうかを知ることが重要である。本研究では、ウイルス種の分析の結果、ヒトライノウイルス、ヒトコロナウイルスおよびインフルエンザAウイルスが最も一般的なウイルス種であることが明らかになった。これら3つのウイルスに感染した患者のサブグループでは,風邪のエピソード中にカラギーナンを経鼻投与することで,一貫して罹患期間の短縮が示された。罹患期間の減少は、ライノウイルスでは 1.9 日間、コロナウイルスでは 3.9 日間で、infA では 3.3 日間の減少が見られた(表 6)。この研究データから、カラギーナン点鼻スプレーは、エンベロープされたウイルスと非エンベロープされたウイルスの両方の異なる病因のウイルスに特異的ではない効果を示すことが示唆されている。実験データは、カラギーナンが乳頭腫ウイルスに対して強力な抑制効果を示したことを示しており、この考えを支持している[9]。さらに,試験管内試験および生体内試験での研究により,カラギーナンはインフルエンザA [11] ヒトライノウイルス [10] 呼吸器同期ウイルスやヒトエンテロウイルス71 [12] などのヒト呼吸器ウイルスに対しても有効であることが明らかになった。カラギーナンポリマーはウイルスと直接結合し、ウイルスの細胞への付着を防ぐことが示されている[11]。このことから、カラギーナンはウイルスのライフサイクルの非常に初期の段階で、特異的でない物理的な作用モードを介して作用していることがわかる。

感冒は良性の自己限局性疾患であるため、カラギナン投与群とプラセボ投与群では、1回目と2回目の間にウイルス力価が低下することが予想された。しかし,カラギーナン投与群ではプラセボ投与群と比較して2倍以上のウイルスをクリアしており,カラギーナン投与群では2回目の投与でより多くのウイルスが消失していた(表4).イオタ-カラギーナンによる治療は、3-7日目(V2)ですでにウイルス負荷と検出可能なウイルスの数を有意に減少させたと結論づけることができる。ウイルスの不在は、より早い回復をもたらし、それゆえに症状の早期クリアランスをもたらす。これらのデータは、現在行われているすべての臨床試験の結果と一致している[13-15]。カラギーナン治療のさらなる利点は、患者が少なくとも1日症状がなかった後に症状が再発したと定義される再発が有意に減少したことである(図3)。ほとんどの再発は治療中止後に起こったため、カラギーナン点鼻スプレーの予防効果が仮説として考えられる。すべてのウイルス陽性患者と同様に、3つのウイルス感染患者サブグループすべてにおいて、カラギーナン点鼻スプレーにより再発が減少した。ここでも、ヒトコロナウイルスに感染した患者は、プラセボと比較して再発が2.5倍に減少したことを示し、カラギーナンによる治療が最も効果的であった(図6)。ヒトライノウイルス感染者およびインフルエンザA感染者では、カラギーナン点鼻スプレーを投与したところ、再発が2倍に減少した。

カラギーナンで治療された患者における再発の減少とウイルス力価の低下は、喘息やCOPDなどの基礎疾患を持つ特定の患者サブグループに関心があるかもしれない。最近のレビューでは、喘息やCOPDの増悪の原因としての呼吸器ウイルスの存在が数多く議論されている[20-22]。急性増悪は、小児の肺の成長の低下や肺機能の低下の加速と関連しており、喘息に関連した費用と罹患率の両方を大幅に増加させる[23]。したがって、ウイルスの負荷および持続性の低下は、これらの患者にとって有益な効果をもたらすはずである。特に、多くの場合、複数のウイルスを含むウイルス感染に頻繁に悩まされている子供たちは、カラギーナン点鼻スプレーの恩恵を受けることができる。物理的な作用モードおよび好ましい副作用のプロフィールのために、それは費用効果が高い長期の予防措置として使用することができる治療費は1日1ドル以下である。呼吸器疾患の患者や、ウイルス感染症の予防が最も重要とされる他の患者グループ(例えば、癌患者、免疫不全患者)におけるカラギーナン点鼻スプレーの予防効果を調査するために、さらなる臨床研究が行われるべきである。

本研究の限界は、データ解析がレトロスペクティブであることであるが、本研究で得られた知見を強調するためには、患者の臨床情報の追加が必要であったであろう。さらに、カラギーナン経鼻投与の臨床的有用性は、例えばスピロメトリーなどでは測定されていない。しかし、データセットに含まれている小さな子供では、必ずしもスピロメトリー測定を行うことができるとは限らない。

結論

結論として、ウイルス感染型感冒の小児および成人にカラギーナン点鼻スプレーを投与することにより、罹患期間が短縮され、ウイルスクリアランスが増加し、再発が減少した。このことから、カラギーナン点鼻スプレーは、風邪による社会的・経済的負担を軽減する可能性の高い安全で効果的な治療法であると考えられる。