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www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5741114/
Dialogues Clin Neurosci. 2017 Sep; 19
要旨
大麻は、世界で最も頻繁に使用されている違法な精神作用物質である。長い間「ソフト」ドラッグと考えられてきたが、その使用に伴う有害な精神医学的および中毒的影響が研究で証明されている。大麻の使用による合併症の増加には、大麻の効力の増加、2つの主要成分であるΔ9-テトラヒドロカンナビノール（Δ9-THC）とカンナビジオールの比率の進化（Δ9-THCの比率が高くなる）など多くの要素が関係している。合成カンナビノイド（SC）は、大麻と同様の精神作用が得られることから、主に大麻常用者の間で過去数年間急速に使用が増えてきている。しかし、その組成や薬理学的特性から危険な物質であることが指摘されている。大麻は、特定の適応症に対する治療効果を有している。このような治療への応用は、特定のカンナビノイドとその合成誘導体のみに関係する。本稿の目的は、大麻と合成カンナビノイドの普及に関する現在の動向をまとめることだ。今後の研究では、医療用大麻使用の利益-リスクプロファイルをさらに探求する必要がある。
キーワード：大麻，カンナビジオール，医療用大麻，精神病，合成カンナビノイド，テトラヒドロカンナビノール
はじめに
大麻は、500以上の成分を含む精神活性植物であり、そのうち104種類のカンナビノイドが現在同定されている。1 そのうちの2種類、Δ9-テトラヒドロカンナビノール（Δ9-THC）およびカンナビジオール（CBD）について、薬理作用に関する科学的研究が行われてきている。大麻の効能は、主にサンプルのTHC濃度によって評価される。これは、大麻に含まれる主要な精神作用のあるカンナビノイドである。大麻を急性または定期的に使用した後の副作用は、製品中のTHC濃度に直接関係している2。
ここ数年、多くの研究により、CBDの濃度も重要な影響を及ぼす可能性があることが示されている。CBDは、THCによる特定のネガティブな心理的作用に対して保護的な効果を持つ可能性がある。また、THCに関連する有害作用の少なくともいくつかを拮抗させることができるかもしれない3。
違法薬物市場では、ハシシ、ハーブ大麻（葉と花）、オイルなど、さまざまな大麻の製剤が出回っている。押収された大麻製剤をリアルタイムでモニタリングすることで、現在使用されている製剤の効能を測定することが可能になった。その結果、使用者の健康への悪影響の度合いと比較することができる。ある著者は、大麻の効力の増加、精神活性成分（Δ9-THC）とCBDの比率の増加が、大麻使用による有害作用の増加の背景にあるのではないかと推測している。
さらに、ここ数年、特に大麻を頻繁に使用する人の間で合成カンナビノイド（合成カンナビノイド）の使用率が大幅に上昇している。合成カンナビノイドは、大麻に類似した精神作用があり、入手が容易である一方、通常のスクリーニングでは検出されないことが魅力と考えられる。しかし、その組成や薬理学的特性から、危険な物質である可能性がある。
ここでは、大麻と合成カンナビノイドの普及をめぐる現在の状況を整理する。大麻の使用による有害な問題が増加しているにもかかわらず、この薬物および一部の合成カンナビノイドは、特定のポソロジーに応じて多くの治療効果を有することが研究で示されている。
大麻の現状
THC:CBD比率の変遷
最近の報告では、大麻の生産量が増加し、カンナビノイド製剤は過去20年の間に、特にTHCとCBDの濃度に関して変化してきていることが示されている。この傾向は、米国だけでなく、オランダやイタリアなど欧州のいくつかの国でも観察されている。4-6 法執行機関によって押収されたサンプルを炎イオン化検出器を備えたガスクロマトグラフで分析するという、同様の検証済みの方法を用いているため、結果は同等である。
ElSohlyらによる研究4では、1995年1月1日から2014年12月31日の間に米国で押収された38 681検体が分析された。その結果、その期間にTHCの平均濃度が8％上昇したことがわかった。並行して、CBD濃度は0.5%から0.2%未満に減少した。その結果、TIIC：CBD比は1995年の14から2014年の80に増加した4。その他、Zamengoら5が2010年から2013年にベニス地域（イタリア）で押収された4962の大麻製品を分析した。THC含有量の中央値は約6.0%から9.5%と有意な増加傾向を示し、特に2012年から2013年にかけて、THC含有量の中央値全体では約16.7%の増加を示した。この増加は、特にハーブ系素材（+25%）で顕著であり、樹脂系素材は+9.7%程度であった。興味深いことに、タバコと大麻の混合物全体に含まれるTHCの割合を計算することによって決定され、大麻の使用パターンを研究する際に関連する指標となり得る、手作りタバコのTHC含有量の平均値と中央値も、2013年に大幅な増加を示した。+それぞれ＋28％、＋45％となっている。
2015年にオランダで行われた別の調査では、これらの結果を異なる傾向で確認した6。実際、1999年から2004年にかけて、THC含有量は8.5%から20%に増加した。2005年から2015年にかけては、THC濃度が年間0.22%減少するという、わずかではあるが統計的に有意な減少が見られたという。このように、オランダでは、過去10年間、THC含有量は安定している。この研究は、世界的なTHC濃度の上昇とCBD濃度の低下が、室内栽培の普及と大きく関係していることを強調したものである。平均して、オランダ産の栽培品種は輸入品の2倍の効力がある。さまざまな大麻の品種から得られる高いTHC濃度は、遺伝子操作、交配、屋内水耕栽培の改良など、生産における技術の進歩に起因している。高度な技術とより強力な種子がより広く入手できるようになったため、大麻のTHC濃度が着実に上昇する一因となっている4。
これらの研究は、THC濃度に比例し、CBD濃度に反比例する精神病作用のリスクを示しているようである。また、CBD:THCの比率が中毒のリスクに関与している可能性を示唆するデータもある2,7-9。
合成麻薬の新興市場：合成カンナビノイド
合成カンナビノイド（合成カンナビノイド）は、研究者が初めてエンドカンナビノイド系を探求し、癌性疼痛の新しい治療法を開発しようとした1970年代に出現した。2000年頃、合成カンナビノイドは長い間過小評価されていた違法薬物市場に登場した。それ以来、市場での地位は着実に向上している。違法薬物市場で確認されている合成精神活性物質は560種類以上。この5年間で急増しており、380種類の新しい合成麻薬が出現している。2008年以降、160種類以上の合成カンナビノイドが様々な製品で確認され、そのうち24種類は2015年に出現した。10 ほとんどの合成カンナビノイドはアジア（中国、韓国）の化学会社によって製造されている。今日、欧州域内の製造は厳密に監視されている10,11。現行の法律は、定期的に化学処方を変更するメーカーによって頻繁に破られ、裏をかかれるため、合成カンナビノイドは急速に入れ替わる。実際、各合成カンナビノイドは1〜2年のうちに新しい類似品に取って代わられている12。
例えば、2012年のスペインでは、14歳から18歳の若者の間で「スパイス」とその派生物の使用率は1.4％と低い。2013年にドイツで、15歳から18歳の学生を対象に実施した調査では、5％がハーブブレンドを使用したことがあると回答している。2016年、欧州薬物・薬物中毒監視センター（EMCDDAs）の2015年欧州学校調査プロジェクト（ESPAD）報告書によると、15～16歳の青少年全体の約4％が生涯に一度でも合成カンナビノイドを使用した経験があり、男女差はほとんど見られなかった。
一般に、これらの製品はハーブのブレンドとして提供される。また、錠剤、カプセル、粉末として販売されることもある。14 多くの場合、パイプやジョイントとして吸引される。
合成カンナビノイドは、大麻とは異なる薬理学的特性を有している。これらの分子は特に親油性で15、CBD受容体1（CB1）およびCBD受容体2（CB2）のフルアゴニストである17。これらの受容体への潜在的結合親和性もTHCよりはるかに強いため、より顕著な精神活性作用が生じる。また、大麻のようにCBDが様々な濃度で含まれているのとは異なり、CBDを全く含んでいない18。
同じブランド、同じ名前で販売されている製品でも、製品の組成や濃度は非常に多様である19,20。合成カンナビノイドの効果は、使用する製品の種類とその用量に依存する。同様に、薬物動態は投与経路に依存する。場合によっては、精神作用と身体症状の発現は、喫煙後数分から始まる。15 その効果は、THCの高用量投与後に観察されるものと同等であり、高い有効性-バッチごとの違いもあるが-により、偶然の過剰摂取の危険性がある21 不安感は頻繁に報告される。使用者の中には、動きに制限を感じるという人もいるが、客観的には運動障害は観察されない。平均して、効果は約6時間持続し、翌日まで着実に減少する15,21,22。
合成カンナビノイドの使用者の大多数は、特に青少年において頻繁に大麻を使用していることが、いくつかの研究により示されている。25 合成カンナビノイドが大麻と同様の精神活性効果をもたらすにもかかわらず、定期的なスクリーニングで検出されないことが、こうした使用に影響を与えている可能性がある。
特定の重篤な合併症
THC:CBD比率の進化と精神病リスク
約30年前、Andreassonらは、大麻の使用と統合失調症の発症との関連性を示した。その後、多くの前向き縦断研究が発表されている。交絡因子はあるものの、現在、大麻の使用が精神病性障害のリスクを高めることを示す十分な証拠が存在している28。
過去50年の間に、多くの国で入手可能な製品においてTHC濃度の増加が観察されている。1970年代、イギリスとオランダで発見された大麻のTHC濃度は3％未満であった。現在の品種は、英国で平均16％、オランダで20％含まれている。新しい大麻調製技術により、THC濃度が40％にも達する製品も出てきている。伝統的なハシシ（樹脂）には、THCとCBDが同程度の割合で含まれている。しかし、シンセミラなどの新しい品種や形態は、THCレベルが高いものの、CBDをほとんど含んでいない29。
いくつかの研究は、CBDが抗精神病作用を持つ可能性を示している。30,31 最近のあるケースコントロール研究は、THCが高レベルの大麻の使用は、特にそのCBDレベルが低い場合、精神病のリスク上昇と関連するかもしれないことを明らかにした32。最近のある疫学研究では、THC濃度の高い大麻を常用しているイギリスやオランダなどの国と、THC濃度の低い伝統的な大麻を使用しているイタリアでは、統合失調症の発症率が高くなることが示されている29。ある研究では、高用量の大麻を毎日使用する人は、大麻を使用したことがない人に比べて、最初の精神病エピソードが平均6カ月早く始まることが示され、用量と反応の関連性が示唆されている。7 最近のメタ分析では、使用の継続が統合失調症の予後に負の影響を与える可能性も示されている。大麻を使用し続けている精神病患者は、大麻の使用を止めた患者や全く使用しなかった患者に比べ、再発回数が有意に多かった33。
過去数十年にわたる大麻中のTHC濃度の推移を調べた研究によれば、これまでの研究は、大麻が既存の精神病に与える影響を過小評価していた可能性があるという仮説がある。実際、生態学的な証明では、低用量のTHCにさらされた前の世代よりも、最近高用量の大麻にさらされた若者のほうが精神病のリスクが高いことが主張されているようである。しかし、そのような分析はまだ行われていない34。今後の研究では、大麻の品種によって精神病のリスクが異なることを示す必要があるだろう。
この仮説を確認するには、まだ時期尚早である。現在の臨床データは、大麻の使用に関する予防策や高濃度品種の制限を正当化するには不十分である。さまざまな国のデータを統合した推計によると、高濃度の大麻の使用が防止されれば、全精神病性障害の8％から24％が回避される可能性があることが示されている32。
合成カンナビノイド使用による精神的、習慣的、身体的影響
合成カンナビノイドの使用者には数多くの合併症が観察されている。35 その薬理学的特性から、合成カンナビノイドは大麻で見られるものより深刻な副作用の原因である可能性がある。
合成カンナビノイドの使用後、反芻、不安、パニック発作などの不安症状がしばしば認められる。睡眠障害、多動性、興奮および過敏性も報告されている。急性中毒は、短期記憶喪失などの認知障害を伴うことがある。また、パラノイア、フラッシュバック、自殺念慮の症例もある。36,37 ある症例報告では、合成カンナビノイドの単回使用後に躁病の症状が現れたことが指摘されている38。
合成カンナビノイドはTHCと類似の作用機序を有するが、CB1およびCB2受容体への高い親和性、高い効力といった薬理学的特性の違い、およびCBDを含まないことから、特にその向精神作用に関する生理・毒性作用が異なっている。合成カンナビノイドの心原性作用は、合成カンナビノイド使用後に精神病を発症した個人の多数の報告により、ますます憂慮すべきものとなっている39,40。
合成カンナビノイドはまた、以前は安定していた患者の精神病症状を悪化させたり、健康であるが傷つきやすい人に一過性の精神病エピソードを引き起こしたりすることがある15。
合成カンナビノイドは、側坐核及び腹側被蓋野におけるドーパミン分泌を増加させることができるため、中毒を引き起こす可能性がある18,19,44-46 長期使用による耐性及び離脱症状も報告されている36,47,48 睡眠障害、激しい夢、強い不安、吐き気、落ち着きのなさまたは脚のけいれん、発汗、震え、食欲不振などである。Naccaらの観察によると、禁断症状は禁煙後平均6日間続く。また、強烈で激しい欲求も報告されている50。
51 合成カンナビノイドの使用は、心臓、肺、神経、消化器、腎臓、そして皮膚科といった身体的合併症と関連している。
大麻およびカンナビノイドの治療への応用
THCは、大麻の精神活性原理であり、多くの利用者が求める大麻酔いを誘発する。CBDの効果は独特で、多くの場合、THCの効果とは正反対である。CBDは多幸感を誘発せず、抗精神病、抗不安、抗てんかん、抗炎症の特性があるようである54。
米国医学研究所の薬物としての大麻に関する評価（1999年）によると、医療用大麻の将来は、カンナビノイド成分の分離とその合成誘導体にある。生の大麻の中の組成は様々であり、特にTHCとCBDの比率が異なるため、これらの製品の治療への応用は非常に複雑である55。
大麻の治療特性を確認するために、様々な形態の大麻が研究されてきた。合成THCであるDronabinolは、AIDS患者の食欲不振の治療や、がん化学療法による吐き気や嘔吐の第二選択薬としてFDAから承認されている。Nabiximolsは、合成THCとCBDを等しい割合で配合したもので、スプレーの形で投与される。神経疾患患者の痙性疼痛の治療における補助療法として、いくつかの国（カナダ、ヨーロッパ）で承認されているが、米国では承認されていない56。
2015年のメタ分析では、1974年から2014年までの医療用大麻とカンナビノイドに関する世界中の無作為化臨床試験をレビューした57。この研究では、様々な領域で行われた79の臨床試験の結果、慢性疼痛、化学療法による吐き気と嘔吐、多発性硬化症や麻痺患者の痙性、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）やエイズ患者のオレキシジェニック効果、睡眠障害、トゥレット症候群、精神病、不安障害、緑内障から眼圧、そしてうつ病について分析している。最も多く研究されたカンナビノイドの形は、製薬会社が製造する薬、すなわちナビロン、ナビキシモール、ドロナビノールであった。その他に評価されたカンナビノイドは、THC、CBD、THC/CBDの組み合わせなどであった。本研究では、植物性大麻（燻製とベイプ）を用いた2つの試験のみを対象とした。
このメタ分析の結果、多発性硬化症による痙縮の治療において、ナビキシモール、ナビロン、ドロナビノール、THC/CBDに有利な中程度の品質の証明がなされた。また、慢性癌性疼痛や神経障害性疼痛の治療においても、nabiximolsや燻製THCに同程度の証明がなされた。化学療法による吐き気や嘔吐、HIV/AIDS患者の体重増加については、ドロナビノールやナビキシモールが、睡眠障害については、ナビロンやナビキシモールが、トゥレット症候群については、THCカプセルが支持されていることが、質の劣る証明として明らかにされた。このメタアナリシスでは，CBDはアミスルピリドなどの通常の抗精神病薬と比較して精神病の治療に，またナビキシモールと比較してうつ病の治療に有意な効率はないことが示された。最後に、6人の患者を対象とした1つの非常に小さなクロスオーバー試験では、カンナビノイドの眼圧への影響を検出することができなかった57。
米国神経学会による系統的レビューでは、多発性硬化症、運動障害、てんかんの治療におけるカンナビノイドの使用に関する1948年から2013年11月までの論文を調査した58。経口大麻エキス（THC/CBD配合またはCBD単独）だけが、多発性硬化症と中枢痛による痙性に十分なレベルの証明を持っていた。他の製剤は、これらの適応症に有効であると思われたが、証明のレベルは低かった。燻製大麻の有効性を結論づけるには、証明は不十分であった。ハンチントン病やトゥレット症候群など、他の神経症状においても、証明は不十分と判断された。
カンナビノイドは、てんかん、依存症、精神病性障害、不安障害、睡眠障害などの適応症において、何らかの治療効果があると思われる。しかし、現時点では十分な証明はされていない。実際、例えば2014年のコクランレビューでは、てんかんの治療におけるカンナビノイドの証明レベルは不十分であると結論付けられている59。それでも、大麻を用いた治療法は大きな関心を呼び起こし続けている。59 動物実験では、CBDはてんかん発作の重症度を低下させ、顕著な抗てんかん作用を示した。重度の治療抵抗性てんかんを患う若い患者を対象とした最近の研究では、CBDがこれらの形態に特定の適応を持つ可能性があることが示されている60,61。
報酬系におけるその意味合いから、エンドカンナビノイド・シグナルは、依存症治療における潜在的な治療標的を表している。無作為化比較試験の結果から、ドロナビノールやナビキシモルなどのCB1受容体作動薬は、大麻の離脱治療に有効である可能性が示唆されている。また、Dronabinolは、オピオイドの離脱症状を減少させる可能性がある。CB1受容体のインバースアゴニストであるリモナバントは、タバコの禁煙に有望な効果を示しているが、精神医学的に有害な作用も引き起こす。CBDが嗜癖行動に与える影響について、前臨床及び臨床データを調査した体系的レビューがある。14 件の研究が見つかり、そのうち 9 件は動物、5 件はヒトを対象としたものであった。前臨床試験の中には、CBDがオピオイド、コカイン及び精神刺激剤使用障害の治療において何らかの治療特性を有している可能性を示唆するものがある。いくつかの予備的データは、ヒトにおける大麻及びタバコ使用障害の治療に有利である可能性を示唆している63,64。
ある無作為化二重盲検臨床試験では、精神病患者20名と19名を対象にCBDとアミスルプリドをそれぞれ4週間使用することが比較された。この研究では、アミスルプリドとCBDの間で同等の有効性が示された（Positive and Negative Syndrome Scale [PANSS], Brief Psychiatric Rating Scale [BPRS]）。CBD の潜在的な利点は、錐体外路症状が少なく、体重増加が少なく、高プロラクチン血症がないなど、副作用が穏やかなことである65。
THCの効果とは逆に、いくつかの前臨床研究では、CBDは抗不安作用を有する可能性があることが示されている66,67。健康なボランティアを対象としたある臨床試験では、CBDの急性投与（300～600mg）はベースラインの不安レベルを変えることなく実験的に誘発された不安を減少させるようであり、社会恐怖症も減少させるようであることが示された68。
睡眠とカンナビノイドの関係の理解は、重大な方法論の違いによって不明瞭になり、その結果、結果が緩和された。文献から得られた結果は、急性大麻中毒の睡眠に対する有益な効果を支持しているようである。一方、大麻の常用は睡眠の質に負の影響を与えるようである。カンナビノイドの種類によって、睡眠への影響に差があるようである。ある研究では、ドロナビノールとナビロンが睡眠障害や悪夢に対して治療効果があることが示唆されている。69 CBDを特に検討した研究では、少量で使用した場合、何らかの興奮作用があることが示されている。70 中～高用量では、より鎮静作用があるようなので睡眠の質を改善できるかもしれない。
このように、多くの疾患に関する治療効果について、前臨床試験での証拠と、いくつかの臨床的な証拠がある。しかし、各疾患に対する有効性と安全性を示すには、より大規模な対照臨床試験が必要である。
結論
大麻の使用とその悪影響は、大麻の効能の増大と並行して、ここ数年で増加している。合成カンナビノイドは、大麻使用者の間で特に人気があるようだ。この新興市場は、その使用に関連する重篤な合併症に照らして、特定の公衆衛生問題を表している。合成カンナビノイド投与後に精神病性障害を発症するリスクは何かということは、依然として基本的な疑問である。
これは、より確固とした疫学研究を開発しなければならない新しい研究分野である。大麻の使用量や使用頻度だけでなく、より重要なこととして、使用した大麻の種類に関する詳細な情報を提供する必要がある。THC/CBD比が精神病リスクに及ぼす影響を明らかにするために、THCとCBDの正確な測定を含む縦断的研究を確立する必要がある。また、合成カンナビノイドの使用は、その使用に伴う深刻な結果を考慮し、より大きく検討されなければならない。
大麻に関連するリスクを軽減するために確立された立法政策は、医療用大麻の使用に関する研究の障害となってきた。エンドカンナビノイド系やエキソカンナビノイドの知識が深まり、大麻が大きな治療効果を持つことが証明されている。73 今後の研究では、医療用大麻のベネフィット-リスクプロファイルをさらに検討する必要がある。
謝辞
著者らは、申告すべき利益相反はない。