翻訳『がん治療：がん治療における既存薬の転用と代謝介入』FLCCC　2024年 2ndエディション

ターボがん（ワクチン関連がん）独立医療同盟 (旧FLCCC)、ピエール・コリー癌・ガン・がん

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要約：Cancer Care (Version 2.2)

https://imahealth.org/research/cancer-care/

https://note.com/alzhacker/n/n5fa13716ce83

目次

  • 序文・前書き / Foreword & Preface
  • 第1章 序論 / Introduction
  • 第2章 癌とは何か？ その病因の理解 / What is Cancer: Understanding Its Pathogenetic Causes
  • 第3章 癌の予防 / Preventing Cancer
  • 第4章 癌治療への代謝的アプローチ / The Metabolic Approach to Treating Cancer
  • 第5章 癌治療のための代謝的・生活習慣的介入 / Metabolic and Lifestyle Interventions
  • 第6章 再利用薬物の概要 / Repurposed Drugs: Overview
  • 第7章 第1層再利用薬物（強く推奨） / Tier One Repurposed Drugs
  • 第8章 第2層再利用薬物（弱く推奨） / Tier Two Repurposed Drugs
  • 第9章 第3層再利用薬物（データ不十分） / Tier Three Repurposed Drugs
  • 第10章 第4層再利用薬物（推奨しない） / Tier Four Repurposed Drugs
  • 第11章 潜在的な補助療法 / Potential Adjunctive Therapies
  • 第12章 化学療法：基礎入門 / Chemotherapy: A Basic Primer
  • 結論・エピローグ / Conclusion

本書の概要

短い解説：

本書は、癌治療における標準的な化学療法・放射線療法に代わる、あるいはそれらと併用するための「再利用薬物（repurposed drugs）」と代謝的・生活習慣的介入に関する包括的なレビューを提供する。科学的根拠に基づき、副作用が少なく低コストな治療オプションを患者と医療提供者に提示することを目的とする。

著者について：

ポール・マリク（Paul Marik）博士は、米国で最も多くの論文を発表している集中治療専門医であり、敗血症治療におけるビタミンC・ヒドロコルチゾン・チアミン併用療法の開発で知られる。COVID-19パンデミックを通じて再利用薬物療法の研究を進め、その知見を癌治療に応用した。著者は「まず害を与えるな」というヒポクラテスの誓いを掲げ、従来の癌治療の限界を批判しつつ、科学的エビデンスに基づいた補完的アプローチを提唱する。本書は1800以上の査読論文を参照した集大成である。

テーマ解説：

  1. 癌の代謝疾患理論：癌は遺伝子変異ではなく、ミトコンドリア機能不全に起因する代謝疾患であるというオットー・ワルブルクの学説を再評価し、食事療法や代謝標的薬による治療戦略の基盤を提供する。

  2. 再利用薬物による多標的アプローチ：既存の承認薬を癌治療に「再利用」することで、低コストで安全性が高く、複数のシグナル伝達経路を同時に阻害する相乗的治療を実現する。

  3. 統合的オンコロジー：従来の化学療法・放射線療法と、食事制限・運動・ストレス管理・栄養補助食品・再利用薬物を組み合わせた「統合的」アプローチにより、患者の生活の質を向上させ、生存率を改善する。

キーワード解説：

  • 再利用薬物（Repurposed Drugs）：既に他の適応症で承認・使用されている医薬品を、癌治療という新たな用途で使用すること。特許切れのため低コストで、安全性データが豊富。
  • ワルブルク効果（Warburg Effect）：癌細胞が酸素存在下でも解糖系に依存してエネルギーを得る現象。癌が「糖を餌とする」ことの根拠。
  • 癌幹細胞（Cancer Stem Cells, CSC）：腫瘍内に存在する自己複製能を持つ細胞集団。化学療法に抵抗性を示し、再発・転移の原因となる。
  • 腫瘍微小環境（Tumor Microenvironment, TME）：癌細胞を取り巻く免疫細胞・血管・間質細胞からなる環境。癌の増殖・転移・免疫逃避に重要な役割を果たす。
  • ミトコンドリア機能不全（Mitochondrial Dysfunction）：癌細胞のミトコンドリアが構造的・機能的に異常であり、酸化的リン酸化が障害されている状態。癌の代謝的性質の核心。
  • オートファジー（Autophagy）：細胞が自身の構成成分を分解・リサイクルする過程。断食によって活性化され、癌細胞のアポトーシス誘導に寄与する。

要点要約

癌は現代社会における主要な死因であり、年間約200万人が米国で新たに診断されている。従来の化学療法は高額で毒性が強く、その生存率改善効果はわずか2〜3ヶ月にとどまる。著者はこの現状に対し、「癌は遺伝子変異ではなくミトコンドリア機能不全に起因する代謝疾患である」というワルブルク学派の理論を基盤に据え、全く異なる治療パラダイムを提示する。

癌細胞は正常細胞とは異なり、解糖系（グルコースの分解）に依存してエネルギーを得る。この「ワルブルク効果」は、グルコースとグルタミンを主要なエネルギー源とする癌細胞の代謝的特徴であり、この脆弱性を標的とすることが治療の鍵となる。食事による糖質制限（ケトジェニックダイエット）や断食は、癌細胞へのエネルギー供給を断ち、同時にオートファジーを活性化して細胞死を促進する。

本書の核心は、既存の承認薬を癌治療に「再利用」するという戦略にある。ビタミンD3、プロプラノロール、メラトニン、メトホルミン、クルクミン、イベルメクチン、メベンダゾールなど17の薬剤が「第1層（強く推奨）」として位置づけられ、それぞれが複数の抗癌経路（アポトーシス誘導、オートファジー活性化、血管新生抑制、免疫賦活、癌幹細胞抑制）を介して相乗的に作用する。これらの薬剤は特許切れで安価であり、標準治療と併用することで化学療法の毒性を軽減し、その効果を増強する可能性がある。

さらに、運動・ストレス低減・睡眠・日光曝露といった生活習慣の改善も重要な治療要素として位置づけられる。特に日光曝露はビタミンD合成だけでなく、近赤外線によるミトコンドリア機能活性化にも寄与し、メラノーマリスクを低下させるという逆説的効果が示されている。

著者は、癌治療における「代替医療」と「補完医療」を明確に区別し、科学的根拠に基づいた統合的アプローチを主張する。化学療法が「治癒可能」な癌（絨毛癌、急性リンパ性白血病、精巣癌など）と「治癒不可能」な癌（固形癌の転移例など）を区別し、それぞれに応じた治療戦略を提案する。総じて、本書は「癌との闘い」ではなく、「癌の代謝的脆弱性を利用した管理」というパラダイムシフトを提起する。

各章の要約

第1章 序論

統合的オンコロジーは、従来の癌治療と科学的根拠に基づく補完療法を統合するモデルである。多くの患者が補完代替医療（CAM）を利用しているが、「補完医療」（科学的根拠があり従来医療と併用可能）と「代替医療」（科学的根拠を欠き従来医療の代わりに用いられる）は明確に区別すべきだとされる。米国では癌による年間死亡者数は約61万人に達し、その42％は予防可能である。癌治療費は年間2090億ドルに上るが、過去30年間の5年生存率改善はわずか5％（63％→68％）であり、化学療法の全生存期間への寄与は2.1〜2.4ヶ月に過ぎない。この事実は、従来のアプローチの限界を示しており、より効果的で毒性の少ない治療法の開発が急務であると著者は論じる。前章を承け、次章では癌の病因論へと議論を展開する。

第2章 癌とは何か？ その病因の理解

従来の「体細胞変異理論」では癌は遺伝子変異の蓄積によって生じるとされるが、癌ゲノムアトラス計画（TCGA）の大規模解析では、特定の癌に特徴的な変異パターンは確認されず、腫瘍間・腫瘍内の多様性が極めて大きいことが示された。これに対し、トーマス・セイフリード博士が提唱する「代謝疾患理論」では、癌の本質はミトコンドリア機能不全と酸化的リン酸化の障害にあるとされる。オットー・ワルブルクが発見した「ワルブルク効果」、すなわち癌細胞が酸素存在下でも解糖系に依存する現象は、全ての癌に共通する特徴である。癌細胞はグルコースとグルタミンを主要なエネルギー源とし、これらを同時に制限することが治療戦略の基本となる。また、COVID-19ワクチン接種後に「ターボ癌」の発生が報告されており、スパイク蛋白によるミトコンドリア障害と免疫抑制が関与する可能性が示唆される。本章は、後続の治療戦略全体の理論的基盤を提供する。

第3章 癌の予防

米国における新規癌診断の少なくとも42％は予防可能である。主要な予防介入として、禁煙・節酒・栄養改善・時間制限食・代謝症候群の治療・運動・ビタミンD3補充が挙げられる。DO-HEALTH試験では、ビタミンD3（2000 IU/日）とオメガ3脂肪酸（1g/日）と運動の併用により、癌リスクが61％減少した（HR 0.39）。緑茶カテキンは多くの癌リスクを低下させ、メラトニンは健康寿命を延伸し、メトホルミンは糖尿病患者の癌発生率を有意に低下させる。特にBRACA変異保有者や家族性大腸腺腫症（FAP）のような高リスク群では、プロプラノロールやメベンダゾールなどの薬剤による化学予防が検討されるべきだとされる。前章で論じられた代謝的性質は、予防戦略にも直接適用可能であり、次章ではその治療応用へと展開する。

第4章 癌治療への代謝的アプローチ

代謝的アプローチの核心は「癌細胞を飢えさせる」ことにある。食事によるカロリー制限（特に糖質制限）は、インスリン・IGF-1シグナルを低下させ、癌細胞の増殖・血管新生・炎症を抑制する。ケトジェニックダイエット（高脂肪・超低糖質）は血中ケトン体（β-ヒドロキシ酪酸）を上昇させ、ヒストン脱アセチル化酵素阻害やNF-κB抑制を介して抗腫瘍効果を発揮する。グルコース-ケトン指数（GKI）を2未満に維持することが治療目標とされる。一方、グルタミンは多くの癌（膠芽腫・乳癌・膵癌など）の代替エネルギー源であり、緑茶カテキン（EGCG）やメベンダゾールなどによるグルタミン代謝阻害が併用される。間欠的断食はオートファジーを強力に活性化し、化学療法の効果を増強するが、癌悪液質の患者では避けるべきとされる。断食とケトン食は相乗的に作用し、前章の予防戦略から治療戦略への自然な延長線上に位置づけられる。

第5章 代謝的・生活習慣的介入

ケトジェニックダイエットの実践には持続血糖モニター（CGM）が必須であり、空腹時血糖60〜80mg/dL、食後血糖120mg/dL未満を目標とする。食品の摂取順序（野菜→タンパク質・脂質→炭水化物）や食前の酢摂取、食後の運動（特にヒラメ筋ポンプ）が血糖スパイクを抑制する。加工食品やオメガ6系植物油（大豆油・コーン油など）は避け、バンティングダイエット（肉・魚・卵・野菜・健康的な脂肪）を推奨する。運動は有酸素運動とレジスタンストレーニングの併用が最も効果的で、週150分以上の中等度運動が推奨される。ストレス低減にはアシュワガンダ（600〜1200mg/日）が有効で、コルチゾールを28％低下させる。睡眠は1日7〜9時間が推奨され、睡眠不足はNK細胞を72％減少させ癌リスクを上昇させる。日光曝露はビタミンD合成と近赤外線によるミトコンドリア活性化に重要であり、メラノーマリスクをむしろ低下させる。これら生活習慣介入は前章の代謝的治療を補完し、次章以降の薬物療法の基盤をなす。

第6章 再利用薬物の概要

再利用薬物は、従来の化学療法薬とは異なり複数の作用機序を持つ。大きく分けて、①癌細胞に直接作用してアポトーシスを誘導するもの、②腫瘍微小環境（TME）を改変して免疫機能を回復し転移を抑制するもの、の2群に分類される。多くのデータはin vitroや動物モデルに基づくが、ビッグファーマが特許切れ薬の臨床試験に資金を提供しないため、大規模RCTは稀である。しかし、観察研究はRCTと同等の結果をもたらすことが示されており、現実世界のエビデンスを重視すべきとされる。薬剤はエビデンスの強度に基づいて4層に階層化され、第1層（強く推奨）から第4層（推奨しない）まで分類される。抗酸化サプリメント（ビタミンC・E・NACなど）は化学療法の効果を減弱させ、腫瘍血管新生を促進するため避けるべきである。前章の生活習慣介入と本章の薬物療法は、相乗的に作用する統合的治療の両輪をなす。

第7章 第1層再利用薬物（強く推奨）

第1層には17の薬剤が含まれる。ビタミンD3（20,000〜50,000 IU/日、目標血中濃度55〜90 ng/mL）は1200以上の遺伝子を制御し、アポトーシス誘導・血管新生抑制・免疫調節を介して抗癌効果を示す。プロプラノロール（40〜180 mg/日）はβ遮断薬であり、ストレス応答を抑制し転移を劇的に減少させる（乳癌で転移57％減、死亡71％減）。メラトニン（20〜40 mg/夜間）は強力な抗酸化作用とミトコンドリア機能改善効果を持ち、1年死亡率を37％低下させる。メトホルミン（1000 mg/日×2）はAMPK/mTOR経路を阻害し、癌幹細胞を抑制する。クルクミン（ナノ製剤600 mg/日）はNF-κB・STAT3を阻害し、膵癌で生存期間を倍増させる。イベルメクチン（12〜18 mg/日）はAkt/mTOR経路阻害と癌幹細胞標的化作用を持つ。メベンダゾール（100〜200 mg/日）はチューブリン重合阻害とヘッジホッグ経路阻害により膠芽腫などに有効。その他、緑茶カテキン、オメガ3脂肪酸、ベルベリン、アトルバスタチン、シルデナフィル、ジスルフィラム、アシュワガンダ、イトラコナゾール、ヤドリギ、シメチジンが含まれる。前章の階層化を具体化し、次章では弱い推奨の薬剤へと続く。

第8章 第2層再利用薬物（弱く推奨）

第2層には8つの薬剤が含まれる。バルプロ酸（15〜20 mg/kg/日）はHDAC阻害薬であり、エピジェネティック修飾を介して癌細胞のアポトーシスを誘導し、膠芽腫で生存期間を延長する（HR 0.56）。低用量ナルトレキソン（1〜4.5 mg/日）はオピオイド受容体拮抗薬であり、免疫調節とTLR阻害を介して抗癌効果を示す。ドキシサイクリン（100 mg/日、2週間サイクル）はマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害とSTAT3リン酸化抑制により転移を防止する。スピロノラクトン（50〜100 mg/日）はDNA修復阻害とNKG2Dリガンド発現亢進を介して前立腺癌や大腸癌に有効。レスベラトロール（1000 mg/日）はp53経路活性化とPI3K/Akt/mTOR阻害により多種癌に効果を示すが、バイオアベイラビリティが課題。ウィートグラス（3〜6 g/日）は大腸癌で再発と転移を有意に減少させる。カプトプリル（25 mg/日×2〜3）はACE阻害薬であり、Wnt/β-カテニン経路阻害とMMP-2抑制を介する。クラリスロマイシン（500 mg/日×2）はマクロライド系抗生物質であり、多発性骨髄腫で高い奏効率を示す。第1層の薬剤で効果不十分な場合に検討されるべき薬剤群である。

第9章 第3層再利用薬物（データ不十分）

第3層には、抗癌作用がin vitroや動物モデルで示されているが臨床データが不十分な薬剤が含まれる。COX阻害薬（アスピリン325 mg/日またはジクロフェナク75〜100 mg/日）は大腸癌予防効果が示されるが、RCTでは一貫した効果が確認されておらず、乳癌補助療法としてのアスピリン試験は無効に終わった。ニゲラサティバ（ブラックシード、400〜500 mg/日×2）はチモキノンを主成分とし、NF-κB・PI3K/Akt経路を阻害する。ガノデルマ・ルキダム（霊芝）はβ-グルカン多糖類を含み、免疫調節とパイロトーシス誘導を示す。高用量静注ビタミンC（50〜75 g）はミリモル濃度でプロオキシダント作用を示すが、臨床試験では進行大腸癌でPFS改善を示さなかった。ジクロロアセテート（DCA）（500 mg/日×2〜3）はPDK阻害により解糖系を抑制するが、神経毒性のリスクがある。アルテミシニン、カンナビノイド（膠芽腫で生存期間延長の可能性）、フェノフィブラート、ニクロサミド、パオペレイラ、タンポポ抽出物、アンノナ・ムリカタ（サワーソップ）が含まれるが、いずれも臨床応用にはさらなる研究が必要とされる。これらの薬剤は前章までの薬剤で効果不十分な場合の選択肢として位置づけられる。

第10章 第4層再利用薬物（推奨しない）

第4層には、効果が証明されていないか安全性に懸念がある薬剤が含まれる。B群ビタミン（葉酸・B12）は癌細胞の増殖因子として作用し、ホープ2試験では大腸癌リスク36％増加、SWOG S0221試験では再発リスク83％増加が報告された。抗酸化サプリメント（ビタミンA・C・E、コエンザイムQ10、NAC）は化学療法の効果を減弱させ、BACH1機構を介して血管新生を促進する。コルヒチンは治療域が狭く、重篤な副作用（骨髄抑制・肝毒性・横紋筋融解症）のリスクがあるため推奨されない。エシアックおよびフロールエッセンス（ハーブティー）は抗癌効果が証明されておらず、むしろ乳癌細胞の増殖を刺激するという報告がある。サメ軟骨はRCTで効果が否定されており、QOL改善も認められなかった。ラエトリル（アミグダリン）は青酸中毒のリスクがあり、NEJMの臨床試験では効果が確認されず、Cochraneレビューでも推奨できないと結論づけられた。これらの薬剤は科学的根拠を欠くか、リスクが利益を上回るため、患者はこれらを避けるべきだと著者は警告する。

第11章 潜在的な補助療法

温熱療法（41〜45℃）は放射線療法と相乗効果を示し、子宮頸癌・再発乳癌・頭頸部癌などで局所制御と生存率を改善する。温熱療法はDNA修復阻害・ミトコンドリア障害・免疫調節（M2マクロファージ減少）を介して作用する。腫瘍治療電場（TTF）は交番電場により有糸分裂を阻害し、膠芽腫でテモゾロミドと併用することで全生存期間を延長する（EF-14試験、HR 0.63）。光線力学療法（PDT）は光増感剤と酸素を用いて活性酸素種を発生させ、皮膚癌や固形腫瘍に適用される。高圧酸素療法（HBOT）は低酸素状態を改善し化学療法・放射線療法の増感作用を示すが、特定の化学療法薬（ドキソルビシン・ブレオマイシン・シスプラチンなど）との併用は禁忌である。これら補助療法は前章までの薬物療法と併用することで、さらなる治療効果の増強が期待される。

第12章 化学療法：基礎入門

メトロノミック投与（従来の最大耐量ではなく低用量を連日投与）は、副作用を軽減しながら腫瘍微小環境と癌幹細胞に作用する。化学療法は細胞周期の特定の段階で作用する薬剤（タキソール・エトポシドなど）と非特異的な薬剤（シクロフォスファミド・シスプラチンなど）に分類される。固形癌では、臨床検出可能な時点で既に10⁹細胞（約30回の倍加）に達しており、致命的な1kgの腫瘍量まであと10回の倍加しか残されていない。化学療法が「治癒可能」な癌（絨毛癌・急性リンパ性白血病・精巣癌・ホジキンリンパ腫など）と「治癒不可能」な癌（転移性固形癌の大部分）を区別し、それに応じて治療戦略を選択すべきとされる。化学療法は活性化分裂細胞にしか作用せず、癌幹細胞をむしろ増強するが、再利用薬物は癌幹細胞を標的とし免疫を賦活するという対照的な特徴を持つ。化学療法関連の副作用（口内炎・悪心・疲労・不安）に対しては、ハチミツ・アロエ・カモミール・ショウガ・アシュワガンダ・ヤドリギなどの自然療法が有効である。前章までの治療戦略を統合し、本書全体の結論へとつながる。

エピローグ／結論

著者は、癌治療におけるパラダイムシフトの必要性を改めて強調する。癌は遺伝子疾患ではなく代謝疾患であり、その治療には食事療法・生活習慣改善・再利用薬物の組み合わせが有効である。単一の「魔法の弾丸」は存在せず、複数の介入を相乗的に組み合わせることが重要である。患者は自分自身の治療計画に積極的に参加し、医療提供者と共有決定モデルで治療方針を立てるべきだとされる。従来の化学療法は依然として重要な役割を果たすが、特に「治癒不可能」な癌においては、毒性を軽減しQOLを向上させる補完的アプローチとしての再利用薬物療法の価値が強調される。著者は「真の科学に従う」ことの重要性を説き、科学的根拠に基づく統合的アプローチが癌治療の未来であると結論づける。癌との闘いに終わりはないが、本書が示す戦略は患者により良い選択肢を提供するものと確信している。

想定読者・前提知識・読みどころ

  • 想定読者：癌患者とその家族、癌治療に携わる医療従事者（腫瘍医・統合医療医・プライマリケア医）、癌予防に関心のある一般読者。
  • 前提知識：基本的な生物学・医学用語（細胞代謝・免疫・シグナル伝達経路）の理解があれば読み進めやすいが、専門用語は巻末の略語集で解説されている。化学療法の基礎知識があるとなお良い。
  • 分量・難易度：本文約170ページ、参考文献1300以上。専門性が高く情報量が膨大であるため、通読には相当な集中力を要する。ただし各章が独立しており、関心に応じて選択的に読むことも可能。
  • 読みどころ：議論の中核は第2章（癌の代謝理論）と第7章（第1層再利用薬物の詳細）である。まず第2章で理論的基盤を理解し、第7章で具体的な薬剤とそのエビデンスを確認するのが効率的。予防に関心があれば第3章を、生活習慣介入に関心があれば第4・5章を優先するとよい。第6章は全体の薬剤階層の概要を示すため、各論に入る前に読むことを推奨する。

 

がん治療（Cancer Care）

免責事項

本モノグラフは、がん患者の総合的治療計画の一部として使用できるリパーパスドラッグ（用途変更薬）およびライフスタイル/食事療法の治療オプションを評価する、査読付き文献のレビューである。本モノグラフは、がん治療のための独立したガイドとして意図されたものではない。本書のいかなる内容も、医療専門家の指導なしに治療を開始するための根拠として、または主治医の処方した治療を回避するための根拠として解釈されるべきではない。本情報は、患者とその医療提供者との間の相互意思決定を支援するための基礎として提供される。がん治療は常に医療専門家の監督下で行われるべきである。がん患者は、かかりつけ医に加えて、通常の腫瘍医/統合腫瘍医および統合医療提供者に常に相談すべきである。

本モノグラフで概説されている治療介入は、主として腫瘍医による治療に加えて補助療法として使用されるべきである。目標は、標準的な化学療法/放射線療法の毒性を軽減し（可能な場合は化学療法の用量を減らし）、重度の免疫抑制、臓器毒性、および標準的な化学療法による死亡を予防し、生活の質（QoL）を改善することである。しかし、患者は従来の化学療法および放射線療法を断念し、リパーパスドラッグとライフスタイル介入に基づく「ホリスティック」な治療アプローチを選択する場合もある。真のインフォームドコンセント、患者の自律性、および個人の意思決定の原則に基づき、患者にはこの選択を行う権利がある。治療計画は患者の家族および患者の主治医と話し合い、その医師が患者の治療を監督することが最善である。

標準的な化学療法は、急速に分裂する癌細胞集団を標的とする。これらの薬剤は一般的に腫瘍微小環境に悪影響を及ぼし、癌幹細胞の増殖を促進し、転移の可能性を高める可能性がある。本書に記載されている介入のほぼすべては、腫瘍微小環境への悪影響を制限する。さらに、本書に記載されている薬剤の多くは癌幹細胞も標的とする。このデータは、これらの介入が最良の結果を得るために従来の化学療法と同時に使用されるべきであることを示唆している。

本ドキュメントには、抗酸化物質と化学療法薬との間の相互作用など、考慮すべきいくつかの潜在的な相互作用が言及されていることに注意されたい。

対象読者

本情報は、がん患者、特にリパーパスドラッグとライフスタイル変更をがん治療に用いる複雑な問題をナビゲートするのに役立つものとして、特に関心を持たれるべきである。ただし、上記のように、患者が自己治療に使用すべきではなく、資格のある医療専門家の監督下で行われるべきである。がん患者のプライマリケア提供者および統合医療提供者は、本書内に必須の情報を見出すであろう。さらに、本書はがんのリスクを減らしたいと考えている人々にも関心を持たれるであろう。既存のがん患者は、食事制限と補助（併用）リパーパスドラッグの話題を通常の腫瘍医と話し合うよう努めるべきである。しかし、明らかな理由（既得権益）から、多くの腫瘍医はこれらの話題について話し合うことを嫌がるかもしれない。そのような状況では、患者は統合腫瘍医または統合プライマリケア提供者に相談すべきである。

患者への注意

本書は、最高レベルの科学的証拠に基づいている。患者はこの情報を検討し、データの信頼性を独自に検証し、家族/医療アドボケイトと治療オプションを話し合うべきである。患者は、自身の価値観と目標に適合する治療計画を医療提供者と策定すべきである。しかし、患者は、無資格の施術者のみに利益をもたらす、証明されておらず非科学的な介入を断固として避けるべきである（代替医療を参照、第1章）。

リパーパスドラッグとは、「適応外使用」される薬剤のことである。これは処方における一般的な根拠であるが、その適応症について米国食品医薬品局（FDA）の審査および承認を受けていないことを意味する。いくつかの推奨事項は、医学当局間で論争や意見の相違の対象となる可能性がある。当団体は、本書が確かな証拠と病態生理学的原理に基づいており、現在の科学の状態を正確に示していると確信しているが、公衆衛生機関や規制当局は反対の立場をとる可能性がある。

本書は著者が教育的資料を提供するための努力を表したものであり、査読付き出版物ではない。著者は、提供された情報の使用または誤用について責任を負わない。利益の保証や害の不在は保証できず、提供されたいかなる情報への依存も、すべて自己責任で行われる。

謝辞

本著作への貴重な貢献に対して、ピエール・コリー博士、ジャスタス・ホープ博士、モビーン・サイード博士、キャスリーン・ラディ博士、ネイサン・グッドイヤー博士に感謝申し上げる。また、私の思考を導く上で非常に有用であった代謝腫瘍学に関する数冊の本の著者にも謝意を表する。これらの著者には、トーマス・セイフリード（「Cancer as a Metabolic Disease」）、オットー・ワールブルク（「The Metabolism of Tumors」）、ジェーン・マクレランド（「How to Starve Cancer」）、トラビス・クリストファーソン（「Tripping over the Truth」）、ジェフリー・ダッハ（「Cracking the Cancer Toolkit」）、ナシャ・ウィンターおよびジェス・ヒギンズ・ケリー（「The Metabolic Approach to Cancer: Integrating deep nutrition, the ketogenic diet, and nontoxic bio-individualized therapies」）が含まれる。また、Anticancer FundやRepurposing Drugs in Oncology（ReDO）グループのような、本著作の枠組みを提供してくれた団体にも感謝する。

序文（フォアワード） ジャスタス・ホープ博士による

医師であり認定専門医として、私は30年以上にわたり患者のケアに携わってきた。主に難治性の疼痛に苦しむ患者たちである。2020年1月、友人が膠芽腫（グリオブラストーマ）を患ったとき、私は彼を助ける方法を模索し始めた。私が見つけたことに腹が立った。もし彼の医師が化学療法、放射線療法、手術にリパーパスドラッグのカクテルを追加していれば、友人ははるかに良い結果を得られたはずだ。

ハーバード大学の教授が、1990年代に自身の膠芽腫を治療するためにリパーパスドラッグを使用し、初めてその可能性を発見した。その人物は今日も生きている。

【画像：図1 癌幹細胞は癌の根源である（出典：Dr. Justus Hope）】

私が繰り返し目にする最も重大な問題は、癌が再発し、耐性を持つ転移を伴うことである。その時点では、リパーパスドラッグを用いても、しばしば勝ち目のない戦いとなる。この悲劇は、手術、放射線、化学療法という標準治療が癌幹細胞の増殖を刺激するために起こる（図1参照）。できるだけ早い段階でリパーパスドラッグを積極的に追加することで、癌幹細胞が腫瘍をより耐性があり、時には破壊不可能な形に再生させるのを防ぐことができる。もし全ての患者とその腫瘍医が本書を読み、癌診断の開始時にリパーパスドラッグのカクテルとライフスタイル変更を追加することができれば（そしてそれを治療計画と併せて行えば — 手術であれ、化学療法であれ、放射線治療であれ）、私たちはこれらの患者の多くが生存するだけでなく、より良く、より長く生きるのを目撃する可能性が高まるだろう。

ジャスタス・ホープはペンネームである。著者は本名で医療を実践している。彼は『Surviving Cancer, COVID-19, and Disease: The Repurposed Drug Revolution』を含む数冊の本を執筆している。

第2版『がん治療（Cancer Care）』について ジャスタス・ホープ博士による

ポール・マリク博士は、米国で最も多くの論文を発表している救命救急専門医であり、癌に取り組んでいる。マリク博士は数千の研究をレビューし、その過程で基本的な真実を明らかにし、根強い神話を打ち砕いて『Cancer Care 第1版』を出版した。この第2版はこれらを拡張し、比較的知られていない抗がん剤であるプロプラノロールを追加した。さらに、エビデンスの出現に基づいてイベルメクチンがティア1に格上げされた。

数多くの実用的な提案があり、すべてはPubMedの研究に基づいているため、誰も科学的根拠を論争することはできない。マリク博士は、癌手術や生検の前に服用すべき3つのリパーパスドラッグについての指針を示し、手術操作による癌の拡散リスクを減少させる。腫瘍を切開することは癌を拡散させるリスクをもたらすことが長く知られていたが、患者はこれについて警告されてこなかった。マリク博士は、セレコキシブ、プロプラノロール、またはシメチジンの術前使用によってこれらのリスクが軽減できることを研究が示していると指摘する。さらに、3つ全てを組み合わせることで相乗効果が得られる可能性がある。

しかし、私がマリク博士の『Cancer』第2版をレビューして得たものははるかに多く、ここでそれを共有できることを光栄に思う。まず、癌の根本原因から始めよう。マリク博士は、医学部で教えられている体細胞変異理論（Somatic Mutation Theory）は、増加するデータによって支持されていないと指摘する。癌は、数十年にわたって教えられてきたように、最終的に制御不能な細胞分裂をもたらす一連の突然変異によって引き起こされるのではない。

その代わりに、データはトーマス・セイフリード博士が提唱するミトコンドリア機能障害モデル（Mitochondrial Dysfunction Model）をはるかに強く支持している。癌細胞のミトコンドリアを正常細胞に移植すると、正常細胞は癌化する。しかし、癌細胞の核を正常細胞に移植しても、癌は移らない。原因物質は核ではなくミトコンドリアに保持されている。癌の中心的な問題はDNA変異ではなく、欠陥のあるミトコンドリアである。

なぜ癌がDNA変異に起因するという神話が存続しているのか？

なぜなら体細胞変異理論は「物語（ナラティブ）」であり、その物語は高価で収益性の高い治療法を生み出すからである。結果は依然として不足している。この物語はおそらくすぐには変わらないだろう。しかし、マリク博士は、ミトコンドリア機能障害モデルに従って癌治療に取り組むことで、異なる治療法とはるかに良い結果がもたらされると指摘する。これらの治療法は、ほとんどの患者にとって標準治療に追加して行うことができ、より長い生存期間 — 場合によっては完全寛解 — をもたらす可能性がある。おそらくさらに重要なのは、マリク博士の推奨事項が癌を完全に回避する結果をもたらす可能性があり、それは癌産業の利益を壊滅させる可能性があるという点である。

しかし、話がそれた。

マリク博士が打ち砕いた他の神話について述べよう。

「日光は皮膚癌のリスクを高めるので悪いものであり、日焼け止めは癌リスクを減らすので健康的である」

間違いである。全く逆である。第2版で、マリク博士は複数の研究を通じて、日光がどのようにメラノーマリスクを減少させ生存率を改善するか、そして日焼け止めが逆の効果をもたらすかを説得力を持って示している。

私の友人であり同僚が膠芽腫（グリオブラストーマ）を発症したとき — 平均生存期間が12.7ヶ月の重篤な脳癌である — 私は医学文献を掘り下げ、リパーパスドラッグを発見した。2020年に『Surviving Cancer COVID-19 and Disease: The Repurposed Drug Revolution』という本を出版した後、私の友人はこれらのうち4つ — アトルバスタチン、メベンダゾール、メトホルミン、ドキシサイクリン — を米国のケアオンコロジークリニックを通じて治療計画に追加し、彼は約46ヶ月間生存した — 予想のほぼ4倍である。

この点において彼の家族は感謝していた。しかし、私たちは皆、もっと長く生きられることを望んでいた。そして彼が最終的に亡くなったとき、最大の役割を果たしたのは癌ではなく放射線障害であった。トーマス・セイフリード博士も膠芽腫に関するインタビューで同じ問題に気づいている。セイフリード博士は、脳は決して放射線照射されるべきではないと説明する。

この情報が2020年にあればよかったのにと思う。その時はセイフリード博士とマリク博士の癌に関する知識が必要だった。私の友人はより良い結果を得て、より長く生きたであろう。

ここでプロプラノロールについて述べる。マリク博士はこれをエビデンスの点でビタミンD3に次ぐ第2位にランク付けしている。なぜか？本書はプロプラノロールのすべての技術的かつ詳細な抗がん経路をカバーしている。しかし、要点はこれである：プロプラノロールは、カテコールアミンが身体に与える影響を遮蔽するベータ遮断薬である。ノルエピネフリンやエピネフリンのようなカテコールアミンは、ストレスに遭遇したときに放出され、ストレスは癌を発症する可能性を高める。したがって、カテコールアミンを遮断することで、プロプラノロールは癌を発症するリスクを減少させる。しかし、このベータ遮断薬の重要な特性は、転移性の拡散を減少させることである。

これは、マリク博士の今後の著書で彼が最も気に入っている部分の一つに私を導く。3つのリパーパスドラッグが、癌手術を受ける患者において転移性拡散に対する予防効果を提供できる。これらにはセレコキシブ、シメチジン、プロプラノロールが含まれる。マリク博士は、この組み合わせは相乗効果がある可能性があると記している。

ポール・マリク博士は、癌におけるリパーパスドラッグの科学を世界クラスのレベルに引き上げた。『Cancer Care』第1版は、1200以上のPubMed引用文献を擁する博士論文に値する。マリク博士は、この新版では1300以上の参考文献を用いて、もう一つの博士号に値する業績を上げている。米国で最も多くの論文を発表している救命救急専門医が、癌の予防と治療におけるリパーパスドラッグの最も信頼できる科学的な声となった。

個人的な話だが、マリク博士と話すことは楽しい冒険であった。彼と話すことは、南アフリカ訛りとそのテーマに関するAIのような知識を持つ親友と話すようなものである。彼は私が知る誰よりも、知性、思いやり、謙虚さという最も注目すべき組み合わせを持っている。

マリク博士の『Cancer Care』の第1版と第2版は、世界が癌に取り組む方法を変えるだろう。

ジャスタス・R・ホープ医師
カリフォルニア州レディング
2024年5月

「どのような病気を人が患っているかを知ることよりも、どのような人が病気を患っているかを知ることの方が重要である。」— ヒポクラテス（紀元前460-370年）

「私たちに助ける力があるとき、私たちにはそうする義務がある。」— ミルコ・ベルジャンスキ（1923-1998年）

何年も前、私にもっと髪の毛があり、COVID-19が誰の目にも留まらなかった頃、私は病院における最も一般的な死因の一つである敗血症の治療法を開発することで知られるようになった。この国だけで毎日約1,000人がこの病で命を落としている。私の「カクテル」は、安全で安価で入手しやすい3つの薬剤からなり、敗血症に用途変更できるものであった。ビタミンC、ヒドロコルチゾン、チアミンを患者に投与するたびに、彼らの状態は数時間以内に好転した。(1)

薬剤の用途変更（リパーパシング）は何も新しいことではない。米国における全ての処方箋の約30パーセントは適応外使用のために書かれている。(2) 新薬を市場に出すには数十年かかり数十億ドルのコストがかかる一方、既存の認可薬は短期間で安全で手頃な効果的な治療法として再配置することができる。

私たちは過去数年間、COVID-19、ロングCOVID、COVIDワクチン合併症の治療において、リパーパスドラッグ、ビタミン、サプリメント、ライフスタイル変更を用いて大きな成功を収めてきた。(3) 上記の疾患のためのプロトコルを研究・開発する過程で、私は膨大な情報を読み始め、興味深いパターンが浮かび上がるのを見た。それが、断続的断食のような驚くべき非薬物的介入とともに、リパーパスドラッグが癌の治療に果たす可能性のある役割を調査するきっかけとなった。そうすることで、私はかつて癌の原因とその治療法について理解していたことの多くが間違っているか、少なくとも誤った方向に進んでいることを学んだ。

本書をまとめるにあたり、私は数千時間を費やし、1,800以上の査読付き論文を読み、数十人の医師や専門家と相談した。私は癌の治療法を見つけたと示唆しているわけでも、リパーパスドラッグを癌に使用することを最初に提案したわけでもないことを明確にしておきたい。(4-7) 私が提供したいのは、従来の癌療法が終わるところから始まる、よく研究された情報のハブ（拠点）である。私は、癌患者をケアする医療提供者に、視野を広げ、科学的根拠に裏付けられた、患者の転帰を改善できる可能性のある既存の介入について創造的に考えるよう促すことを目指している。

私はもはや直接患者を診ることはないが、ヒポクラテスの誓いである「まず害を与えるな」に永遠に縛られるであろう。私はこの情報の集成を、その目的に向けた最新の貢献として提供する。

第2版について

本モノグラフの第1版で概説された基本概念と治療アプローチは変更されていない。しかし、多くの概念が洗練・拡張された。多くの追加のリパーパスドラッグがリストに加えられた。最も重要なことは、新たに得られた臨床情報に基づいて、推奨されるリパーパスドラッグのリストの階層化が変更されたことである。これは動的なプロセスであり、このリストは今後の更新で変更される可能性が高い。

【画像：真の科学に従う必要がある】

略語一覧

AKT: プロテインキナーゼB (PKBまたはAkt)
ALA: アルファリノレン酸
AMPK: アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ
ARG-1: アルギナーゼ1
BRACA1: 乳癌遺伝子1
BAX/BAK: Bcl-2ファミリーのアポトーシスタンパク質のメンバー
CCR6: ケモカイン受容体6
CSC: 癌幹細胞
CI: 信頼区間
CGM: 持続血糖モニター
COX: シクロオキシゲナーゼ
DC: 樹状細胞
FOXO1: フォークヘッドボックスO1
EGFR: 上皮成長因子受容体
EGCG: エピガロカテキンガレート
ERKs: 細胞外シグナル調節キナーゼ
FGF: 線維芽細胞増殖因子
GI: グリセミックインデックス（血糖指数）
GTCs: 緑茶カテキン
GDH: グルタミン酸脱水素酵素
HDL: 高密度リポタンパク質
HIF: 低酸素誘導因子
HR: ハザード比
HK2: ヘキソキナーゼ2
HSP: 熱ショックタンパク質
Hh: ヘッジホッグ経路
HER2: ヒト上皮成長因子受容体2
IGF-1: インスリン様成長因子1
IkBa: 核因子カッパBのインヒビター
INF: インターフェロン
in vitro: 試験管内または培養皿で実施される
in vivo: 生体内で実施される
GH: 成長ホルモン
IL: インターロイキン
JAK2: ヤヌスキナーゼ2
JNK: c-Jun N末端キナーゼ
MAPK: マイトジェン活性化プロテインキナーゼ
MAMs: 転移関連マクロファージ
MDSC: 骨髄由来抑制細胞
MMPs: マトリックスメタロプロテイナーゼ
mTOR: ラパマイシン標的タンパク質（哺乳類）
NAD: ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド
NF-KB: 核因子カッパB
NOS: 一酸化窒素合成酵素
NK細胞: ナチュラルキラー細胞
NSAID: 非ステロイド性抗炎症薬
Nrf2: 核因子E2関連因子2
OR: オッズ比
PDE5阻害薬: ホスホジエステラーゼ5阻害薬
PD-1/PD-1L: プログラム細胞死タンパク質1/リガンド
PI3K: ホスホイノシチド3-キナーゼシグナル伝達経路
PGE2: プロスタグランジンE2
RCT: ランダム化比較試験
REM: 急速眼球運動
ROS: 活性酸素種
ReDO: Repurposing Drugs in Oncology（腫瘍学における薬剤用途変更）
RFS: 無再発生存期間
RR: 相対リスク
STAT3: シグナル伝達兼転写活性化因子3
TAM: 腫瘍関連マクロファージ
TGF: 変換成長因子
TG: トリグリセリド
TME: 腫瘍微小環境
TCR: T細胞受容体
TLR: トール様受容体
TCGA: 癌ゲノムアトラスプログラム
TNF: 腫瘍壊死因子
TRAIL: TNF関連アポトーシス誘導リガンド
Tregs: 制御性T細胞
USPSTF: 米国予防サービス専門委員会
UV: 紫外線
VDAC: 電位依存性アニオンチャネル
VCAM1: 血管細胞接着分子1
VEGF: 血管内皮増殖因子
WNT: WNTシグナル伝達経路

第1章：はじめに

私たちは、がん患者の管理における統合的アプローチ（インテグレイティブ・アプローチ）を強く支持する。統合腫瘍学（インテグレイティブ・オンコロジー）の特徴については、患者（および多くの医療提供者）の間で多くの混乱がある。さらに、補完・代替医療（CAM）の戦略は、従来の医学パラダイムの外側にありながら、非常に異質であり、別個に考慮されるべきである。CAMの使用は腫瘍学の現場で頻繁に見られ、診断後にCAM使用を報告する患者はほぼ半数に上り、積極的な化学療法および放射線治療中には91%もの患者が使用している。(8, 9) したがって、補完医療と代替医療の区別を患者と検討すること、そして腫瘍医が患者とその家族とオープンで非批判的な議論を行い、CAMの潜在的なリスクとベネフィットを認識して、開かれた包括的な議論を促進することが不可欠である。これにより、補完的（代替ではなく）戦略を従来のケアに安全に統合し、患者と医療提供者の間の知識共有を促進する可能性がある。(10)

統合腫瘍学と他の患者ケアモデル

統合腫瘍学（インテグレイティブ・オンコロジー）。 「真の統合腫瘍医」によるケアの提供は、がん患者にとって望ましいケアモデルである。統合腫瘍医は、正統医学（腫瘍学）と統合医学（補完医学）の両方において二重の資格/認定を持つ。イスラエル、ドイツ、スイス、インド、その他のアジア諸国を含む多くの国では、デフォルトでほとんどの腫瘍医が二重の訓練を受けており、統合腫瘍医として機能している。これは、ほとんどの腫瘍医が伝統的な正統的アプローチに従う米国、オーストラリア、およびいくつかのヨーロッパ諸国とは異なる。

統合腫瘍医は、そのツールボックス（治療オプション）に多様なツールを持ち、各患者に合わせた個別化された独自の治療計画を策定する。統合医師と患者は共同で統合治療計画をデザインし、「両方の世界の最良の部分」を採用する。これには、化学療法剤/放射線療法を補完医療と併用するか、補完医療単独での使用が含まれる場合がある。患者は共有意思決定モデルで治療計画に参加する。患者と医師の間には、非批判的で患者の文化的信念に沿ったオープンなコミュニケーションがある。

統合腫瘍学には、統合ケアモデルに取り組むケア提供者からなる多分野チームが関与する。ケアの主要な焦点は、a) 症状、不安、疼痛の緩和、b) 睡眠の質、c) 栄養、d) 栄養補助食品/ハーブおよびリパーパスドラッグ、e) ライフスタイル変更に重点を置いた患者の生活の質である。統合腫瘍学は、科学的厳密さの境界内にとどまりながら、従来の医学を補完する。統合医学は、科学的方法論に従って実施される厳格な研究に基づくよう努める。統合腫瘍学は実用的研究に焦点を当てる。実用的試験は、日常の臨床環境の全スペクトルで介入をテストし、適用可能性と一般化可能性を最大化する。このような実用的試験により、多様な統合的アプローチが可能になり、個別化され、患者中心のアウトカムが得られる。「正統的」腫瘍医によってケアが管理されている国の患者は、統合プライマリケア医に相談すべきである。

補完医療（コンプリメンタリー・メディシン）。 補完医療は、伝統的な正統医学の範囲内とは見なされないが、科学的根拠を持ち、非正統的な施術者によって実践されることが多い技術を含む。補完的アプローチの例には、ハーブ医学、太極拳、ヨガ、鍼治療、マッサージ療法、脊椎マニピュレーション、アートセラピー、音楽療法、マインドフルネスベースのストレス軽減、その他多くのものが含まれる。補完医療は伝統的な正統医学を補完し、伝統的な医師によって適用される場合は統合医療として知られている。

代替医療（オルタナティブ・メディシン）。 代替医療は、従来の医学の代わりに（代替として）使用される。代替医療は科学に基づいていない。代替医療とは、生物学的妥当性、テスト可能性、再現性、または有効性の証拠を欠いているにもかかわらず、医学の治癒効果を達成することを目指すあらゆる実践である。正統医学や統合医学が、責任ある倫理的な臨床試験を通じて検証可能な療法をテストするために科学的方法を採用し、効果または無効果の再現可能な証拠を生み出すのとは異なり、代替療法は医学科学の外側に位置し、科学的方法を使用せず、代わりに証言、逸話、宗教、伝統、迷信、超自然的「エネルギー」への信念、および疑似科学に依存する。いくつかの代替実践は、人体の働きについての確立された科学に矛盾する理論に基づいている。

がんの社会的影響

がんは毎年1,000万人以上の死亡者を出す世界的な脅威であり、人類の生命に深刻な影響を与えている。2023年には約200万人のアメリカ人ががんと診断され、約609,820人が死亡した（表1参照）。(11)

がんは米国で第2位の死因であり、心臓病に次ぐ。この国で新たに診断されるがんの少なくとも42%は潜在的には回避可能であり、そのうち19%は喫煙によるもので、少なくとも18%は過体重、アルコール消費、栄養不良、身体不活動の組み合わせによるものである。(11)

がんの種類（男性） 症例数 割合 がんの種類（女性） 症例数 割合
肺及び気管支 61,170 21 肺及び気管支 59,910 21
前立腺 34,700 11 乳房 43,170 15
結腸及び直腸 28,470 9 結腸及び直腸 24,080 8
膵臓 26,620 8 膵臓 23,930 8
肝臓 19,000 6 卵巣 13,270 5
白血病 13,900 4 子宮 13,030 5
全部位 322,080 全部位 287,740

表1：がん死亡の主要部位 – 2023年推計（出典：米国癌協会）

さらに、社会の「化学物質化」により、人間は毎日多数の発癌物質に曝露されている。(12) これらの環境発癌物質は癌リスクの増加に寄与している可能性が高いが、その影響を定量化することは困難である。

ジャスタス・ホープというペンネームで活動し、癌とリパーパスドラッグに関する本を書いた医師は、癌になる人のほとんどが少なくとも1つの共通する危険因子を共有していると述べている。これには、喫煙（40%）、インスリン抵抗性（40%）、ウイルス（10%）、および家族性腺腫性ポリポーシス、BRACA変異などの遺伝性癌（10%）が含まれる。(13)

興味深いことに、癌と最も関連するのは過体重や肥満ではなく、インスリン抵抗性の存在である。(13) さらに、インスリン抵抗性と上昇したTG/HDL比（コレステロール値の測定値）を持つ患者は、心臓病やアルツハイマー病だけでなく、癌のリスクも増加する。(13, 14)

現在の癌治療は非常に複雑で多様なモダリティに基づいており（図2参照）、その多くは非常に高価で、限定的なベネフィット（生活の質および5年生存率の観点から）しかなく、多くは非常に毒性が高い。米国国立癌研究所は、2020年の米国における癌関連医療費は2,089億ドルであったと推定しており、これは個々の医薬品のコスト増加により大幅に過小評価されている可能性が高い。(11)

2000年には、10億ドル以上の売上を上げた癌治療薬はわずか2つであった。わずか10年後には、上位10の癌治療薬がそれぞれ10億ドル以上の収益を上げた。2010年までに、米国では腫瘍医10人に対して3人の癌治療薬販売担当者がいた。癌は、ご覧の通り、大ビジネスなのである。患者とその家族は、癌治療の結果として極度の経済的負担と苦痛に直面することが頻繁にある — これは「経済的毒性（ファイナンシャル・トキシシティ）」として知られている。(15)

肺癌、乳癌、大腸癌、前立腺癌、膵臓癌などの一般的な癌の治療に莫大な費用が投じられているにもかかわらず、年齢調整死亡率は1930年以来、顕著に安定しているか、あるいは増加さえしている。(11) 心臓病の予防と治療における改善と比較して、癌死亡率は過去30年間にわたって比較的不変のままである。(16)

1992年から1997年の間に収集された22の最も一般的な悪性腫瘍のデータに基づき、モーガンらは、成人における治癒的および補助的細胞毒性化学療法の5年生存率への全体的な寄与は、オーストラリアで2.3%、米国で2.1%と推定した。(17) 米国のより最近のデータは、5年癌生存率が過去25年間（1995年から2018年）で63%から68%にしか増加していないことを示している。ラダニーらは、過去15年間にわたって、新しい癌治療法による全生存期間の改善はわずか2.4ヶ月であることを示した。(18) デル・パッジョらの研究は、過去30年間で3.4ヶ月の改善を報告している。(19) このデータは、癌治療に数十億ドルが費やされているにもかかわらず、「伝統的」アプローチは概して失敗しており、代替的で、より安価で、毒性が少なく、より効果的な治療法が緊急に必要とされていることを示唆している。

【画像：図2 「現代の」癌治療は高価で限定的なベネフィットしかない（出典：FLCCC）】

第2章：癌とは何か：その病因的原因の理解

医学における基本原則は、疾患を治療するためには疾患を理解する必要があるということである。癌は、単に制御不能な細胞増殖と分裂の疾患であり、それを封じ込めるための様々な自然プロセスが部分的または完全に失敗したものである。

従来の理論では、癌は遺伝子変異および/またはゲノム不安定性によって引き起こされ、以下の6つの「古典的」生物学的特性を持つ細胞集団を駆動するとされている：(20)

  1. 増殖シグナルの持続
  2. 成長抑制因子の回避
  3. 細胞死（アポトーシス）への抵抗
  4. 複製能力の不死化
  5. 血管新生の誘導
  6. 浸潤と転移の活性化

これらの「癌の特徴」を解明したハナハンとワインバーグは、全ての癌細胞における最も重要で普遍的な所見、すなわち好気的解糖による癌細胞の代謝的再プログラミング — 以下で探求するいわゆる「ワールブルグ効果」— を除外した。(21, 22, 23)

従来の考え方では、癌は特定の細胞における特定の変異に起因する単一の細胞から発生し、それが患者の「癌ゲノム」の特徴となるとされている。DNA損傷の感知と修復に関与するゲノムの「管理者」または「守護者」の喪失が、腫瘍細胞の突然変異率の増加を説明するために提案されてきた。これらの管理者システムの喪失はゲノム不安定性を可能にし、それによって前悪性細胞が癌の6つの必須特性に到達できるようにする。

ヒトゲノムプロジェクトをモデルにした癌ゲノムアトラスプログラム（TCGA）は、一般的な癌の特徴的な変異を決定する試みであった。(24) TCGAは、ほとんどの癌種を網羅する4,645の全ゲノムおよび19,184のエクソーム配列からの84,729,690の体細胞変異を用いて変異シグネチャーを評価した。(25, 26) この大規模プロジェクトの所見は、癌の変異理論に関して重大な疑問を提起する。

TCGAは、49の単一塩基置換、11の二重塩基置換、4のクラスター塩基置換、および17の小さな挿入・欠失シグネチャーを同定した。しかし、特定の癌に特徴的な変異は（CMLとフィラデルフィア染色体を除いて）見つからなかった。多くの腫瘍では変異が全く見つからず、同じ細胞型の腫瘍間で変異の顕著な不均一性（腫瘍間不均一性）と、同じ腫瘍内での不均一性（腫瘍内不均一性）があった。(7) 髄芽腫のような小児腫瘍では、ドライバー遺伝子の数は少なかった（ゼロから2つ）。膵臓癌、大腸癌、乳癌、脳癌などの一般的な成人腫瘍では、変異したドライバー遺伝子の数はしばしば3から6の間であったが、いくつかの腫瘍は1つまたは2つのドライバー変異しか持っていなかった。癌が主要な遺伝子の変異のみによって引き起こされるという考え方は、維持することがますます困難になっている。(7) 矛盾点が多すぎて顕著である。

代替理論：癌は代謝疾患である

トラビス・クリストファーソンは、その著書『Tripping over the Truth』の中で次のように述べている：

「どの研究者も、単独で癌の原因であると確信を持って指摘できる単一の変異や変異の組み合わせを指摘することはできない。また、研究者は変異によって機能不全に陥った一連の細胞システムを指摘して、同じ主張を確信を持って行うこともできない。」(7)

2009年のニューヨーク・タイムズ紙への論説で、「DNAの父」として知られるノーベル賞受賞者のジェームズ・ワトソンは、「癌の背後にある遺伝的指示の解読から、癌細胞内の化学反応の理解へと主要な研究の焦点を転換しなければならないかもしれない」と示唆した。(27)

悪性転換は非常に特異的なプロセスによって引き起こされるが、放射線、化学物質、ウイルス、炎症を含む多くの非特異的な影響が疾患を引き起こす可能性がある。実際、環境中のほぼ全ての刺激性因子への長期曝露が癌を引き起こす可能性があるように思われる。(28) 非常に特異的なプロセスが非常に非特異的な方法で開始され得ることは、セント・ジェルジによって「発癌のパラドックス」と見なされた。(28) このパラドックスは大部分が未解決のままである。(29)

それでもなお、遺伝子変異とゲノム不安定性の概念は、ほとんどの従来の癌治療の基盤となっている。ビッグファーマと医療体制は、非常に高価で毒性の強い化学療法薬の使用を促進するためにこの概念を広めてきた。前述のように、癌は製薬業界にとって収益性が高い。癌を治癒することは目標ではない。

遺伝子変異理論が完全には正しくないかもしれないという相当な証拠がある。トーマス・セイフリード博士は、癌が主に遺伝子疾患ではなく代謝疾患であるという説得力のある論証を提供している。(29, 30) 彼の基本的な仮説は、癌はミトコンドリア障害であり、酸化的リン酸化とエネルギー生産が障害されているというものである。ゲノム異常はおそらくエネルギー生産と細胞代謝の障害に二次的なものである。セイフリード博士は、ミトコンドリア機能とエネルギー生産の障害が全ての癌に共通することを明確に実証している。(29, 30) 癌を主に代謝疾患と見ることは、癌の管理と予防へのアプローチに劇的な影響を与えるであろう。しかし、ゲノム不安定性とミトコンドリア機能障害の間には非常に複雑で双方向的な関係が存在することは明らかである。

癌が代謝疾患であるという考えは、1927年にオットー・ワールブルクによって初めて指摘され、彼はその発見により1931年にノーベル生理学・医学賞を受賞した。(22, 23) ワールブルク博士は、癌細胞が好気的解糖（グルコースの乳酸への分解）に依存しており、酸化的リン酸化が障害されている（ピルビン酸がミトコンドリア内のクレブス回路に入らない）と報告した。(22, 23) 簡単に言えば、これは癌がグルコースを餌とすることを意味する。

細胞プロセスに必要なエネルギーを生成するために主にミトコンドリアの酸化的リン酸化に依存する正常な分化細胞とは対照的に、ほとんどの癌細胞は代わりに好気的解糖に依存しており、この現象は「ワールブルグ効果」と呼ばれている。(31) ワールブルグ博士は、呼吸への不可逆的損傷が癌の主要な原因であると提唱した。癌細胞における好気的解糖は、酸素の存在下での乳酸産生を伴うグルコース取り込みの上昇を特徴とする。(29)

腫瘍代謝に関する広範な研究の後、ワールブルグ博士は次のように述べた：

「癌は、何よりもまず、無数の二次的原因を持つ。しかし、癌であっても、一つの主要な原因がある。一言で要約すると、癌の主要な原因は、正常体細胞における酸素呼吸が糖の発酵に置き換わることである。」(22, 23)

この代謝表現型は、標識ブドウ糖類似体を用いた腫瘍イメージングの基礎であり、癌の検出と管理のための重要な診断ツールとなっている。解糖系の遺伝子は、調査された癌の大部分で過剰発現している。(29) 多数の研究が、腫瘍ミトコンドリアが構造的かつ機能的に異常であり、正常レベルのエネルギーを生成できないことを示している。(32-37) さらに、ミトコンドリア機能障害が、主にRTG応答（ミトコンドリアストレスシグナル伝達）を介して、腫瘍細胞の変異表現型の根底にあるという説得力のある証拠がある。(38-42) ミトコンドリア機能の障害は、腫瘍抑制遺伝子や癌遺伝子に異常を誘発する可能性がある。

除核された正常細胞の細胞質を腫瘍細胞と融合させてシブリッドを形成すると、腫瘍形成性が抑制されることはよく文書化されており、正常なミトコンドリアが腫瘍形成表現型を抑制できることを示唆している。(43, 44) シンらは、野生型ミトコンドリアをミトコンドリアが枯渇した細胞（rho0細胞）に外因性に移行させることで、APE1多機能タンパク質の変化した発現と腫瘍形成表現型を逆転させることができることを示し、腫瘍形成性の抑制におけるミトコンドリアの役割の追加的証拠を提供した。(45) 癌細胞の核は、腫瘍関連のゲノム欠陥が誘導された組織の細胞に継続的に存在するにもかかわらず、正常な細胞質に移植されると正常組織を形成するように再プログラムできることもよく文書化されている。(46, 47)

ウイルスは一部の癌の原因として長く認識されてきた。いくつかの癌関連ウイルスがミトコンドリアに局在化または蓄積することは興味深い。ウイルスによるミトコンドリア機能の変化は、時間の経過とともにエネルギー代謝を破壊し、それによって腫瘍抑制遺伝子と癌遺伝子の発現を変化させる可能性がある。ミトコンドリア機能に影響を与える可能性のあるウイルスには、エプスタイン・バー・ウイルス（EBV）、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（KSHV）、ヒトパピローマウイルス（HPV）、B型肝炎ウイルス（HBV）、C型肝炎ウイルス（HCV）、ヒトT細胞白血病ウイルス1型（HTLV-1）、およびSARS-CoV-2が含まれる。(48-50)

細胞が癌化する最初の防御線はアポトーシスである。アポトーシス経路は抗アポトーシス因子によって抑制されており、これら二つのシステムはバランスを保って機能し、一方が優位になると細胞はアポトーシスを起こすか、アポトーシスシグナルに抵抗する。癌治療への代謝的アプローチはアポトーシス経路を促進する。

ミトコンドリアおよびミトコンドリア関連膜の微細構造異常に加えて、酸化的リン酸化（OxPhos）に寄与するクリステに富んだリン脂質であるカルジオリピンの正常な含有量または組成を持つ癌細胞は見つかっていない。カルジオリピンは、電子伝達系（ETC）スーパーコンプレックス構造の適切な機能に必須であると認識されており、これはクリステの微細構造に直接関連している。(51) これらのミトコンドリアの構造と機能の異常に加えて、ミトコンドリア機能を変化させる遺伝的異常も多くの癌で認識されている。多くの癌で見られるp53変異は、ミトコンドリアのOxPhosを破壊する可能性がある。網膜芽細胞腫腫瘍抑制タンパク質Rbは、ミトコンドリア量とOxPhos機能の異常に関連している。(51) 構造的であれ機能的であれ、ミトコンドリア異常から自由な癌種はほとんどないように見え、OxPhosの非効率性が癌の特徴的な代謝的特徴となっている。腫瘍細胞は浸潤のために有意なATP/ADP比を必要とするため、OxPhosの非効率性を補うための代替ATP合成システムが存在しなければならない。細胞質（解糖系）およびミトコンドリア基質レベルリン酸化（SLP）への依存は、好気的または嫌気的増殖環境のいずれにおいても、腫瘍細胞の増殖と浸潤に必要なATPと代謝構築ブロックの両方を提供することができる。(51)

ATP合成のために酸素消費を使用する細胞は、低酸素下または青酸で処理されると急速に死滅する。多くの癌細胞は青酸処理または低酸素下でも生存できるため、これらの細胞におけるATP合成はOxPhos以外の供給源から得られなければならない。(51) ほとんどの癌に見られるゲノム不安定性とランダムな体細胞変異は、主にROS産生とOxPhos機能障害の下流の二次現象として生じる。

1950年代以来、腫瘍は成長と生存のために大量のグルタミンを必要とすることが認識されてきた（したがって、ほとんどの培養培地にグルタミンが含まれている）。高親和性グルタミン輸送体Slc1a5（ASCT2）は、多形性膠芽腫（GBM）を含む複数のタイプの癌で上方制御されており、正味のグルタミン取り込みを媒介することが示唆されている。(52) 数十年後、グルタミンはGBMを含む腫瘍細胞の主要なエネルギー源であることが認識された。(29, 30, 51-54) グルタミンとグルタミン酸の相互変換は正常細胞では双方向的であり、グルタミン合成酵素がグルタミン形成を触媒する。しかし、腫瘍では、グルタミナーゼの過剰発現とグルタミン合成酵素の抑制がグルタミン酸への順反応を促進する。グルタミナーゼ活性はin vivoでの腫瘍増殖率とよく相関する。グルタミンはヌクレオチドとNEAAbの合成に窒素を提供するだけでなく、クエン酸回路での基質レベルリン酸化を介したATP合成の前駆体としてα-ケトグルタル酸を提供する。

癌細胞のミトコンドリアネットワークの異常はOxPhos効率を低下させ、細胞がATP合成のためにSLPにより多く依存することを強いる。コハク酸-CoAリガーゼ（SUCL）は、コハク酸-CoAとADPをCoASH、コハク酸、ATPに変換する触媒作用を持つミトコンドリアマトリックス酵素である。特に、SUCLがATP形成に向かって進行する場合、これは「ミトコンドリア基質レベルリン酸化」（mSLP）と呼ばれ、酸素非存在下で高エネルギーリン酸を生成できるプロセスである。mSLPによるエネルギー生成はいくつかの代謝経路において非常に重要であり、癌細胞におけるOx-Phosを通じた非効率的なエネルギー生産を補うことができる。グルタミノリシス経路は、グルタミン → グルタミン酸 → α-ケトグルタル酸 → コハク酸-CoA → コハク酸の逐次代謝を通じて高エネルギーリン酸の生産を支持するであろう。(29, 30, 51-54) グルタミンは長い間、腫瘍細胞増殖に必須の代謝産物と考えられてきた。(55) グルタミナーゼは、アミノ酸グルタミンからグルタミン酸の産生を触媒する酵素であり、それがTCA回路に入る。

チェンらは、グルタミン利用がOxPhosの部分的欠陥を持つ細胞の共通の特徴であることを示した（特定のOxPhos複合体の影響を受ける複合体に関わらず）。(56) OxPhosの非効率性は、癌のグルタミン依存性の大部分を説明できる可能性がある。グルタミン支援のmSLPは、低酸素または正常酸素増殖環境のいずれにおいてもOxPhos欠乏を補うことができる。

ほとんどの、いや全ての腫瘍細胞が成長のためにグルコースとグルタミンに依存していることはよく認識されている。グルタミン以外のアミノ酸もmSLPを通じてエネルギーを提供できるが、グルタミンはコハク酸-CoAを産生するために必要な代謝相互変換にエネルギーを消費しない唯一のアミノ酸である。(51)

ミトコンドリア基質レベルリン酸化（mSLP）は、グルタミン駆動のグルタミノリシス経路において、TCA回路でのコハク酸-CoAリガーゼ反応によって裏付けられ、Ox-Phosと解糖系の両方によるATP合成の減少を部分的に補うことができる。OxPhosの長期的な不全と、上昇した解糖系および完全に機能する補助的mSLPが組み合わさることで、細胞は制御不能な増殖とそれに伴う脱分化およびアポトーシス抵抗性、すなわち癌というデフォルト状態に入るであろう。(51) グルコースとグルタミンの同時制限は、癌管理のための治療戦略を提供する。

インスリンと癌

インスリン、インスリン様成長因子-1（IGF-1）、ホスホイノシチド3-キナーゼ（PI3K）、mTORは、癌の開始と伝播に関連する栄養センサーおよび細胞成長因子である。(57) 癌の確立された危険因子には、肥満、座りがちな生活習慣、2型糖尿病が含まれ、これらは高インスリン血症とインスリン抵抗性を特徴とする。(58) 循環インスリンおよびC-ペプチド（インスリン抵抗性と長期的なインスリン分泌のマーカー）の高値も癌リスクの増加と関連している。高インスリン血症と癌の関連は、インスリン応答を上昇させる食事が腫瘍成長に寄与する可能性を示唆している。最近の研究では、より高い食事性グリセミックロードがステージIII結腸癌患者の再発と死亡のリスク増加と関連することが示された。(59) ユアンらは、大腸癌と診断された2つの大規模前向きコホートからの2006人の患者を対象に、診断後の食事性インスリンスコアと生存の関連を決定した。(58) インスリンスコアは、様々な食品項目に対する食後インスリン応答を定量化するために開発された。ユアンらの研究では、食事性インスリン負荷の最高五分位群と最低五分位群を比較した大腸癌特異的死亡の調整ハザード比（HR）は1.82（95% CI: 1.20-2.75, p = 0.006）であった。

発癌物質

発癌物質およびその他の環境要因は、癌の発症と強く関連している。これらの要因はおそらく慢性細胞障害とミトコンドリア損傷によるものである。表3を参照。

COVID-19、スパイクタンパク質、および「ターボ癌」

発表された症例報告やソーシャルメディアの報告では、特にCOVID-19のmRNAワクチン接種後のスパイクタンパク質への曝露が「ターボ癌」（超進行性疾患）と関連していると報告されている。(60-69) これには、高悪性度で、しばしば若年患者や稀な細胞型/部位に見られる新たな癌、および寛解後の患者における腫瘍再発が含まれる。また、ロングCOVID-19が回復した患者に癌を発症させ、癌の進行を加速させる素因となる可能性も提案されている。(70) 米国国防総省の医療疫学データベース（DMED）は、軍におけるCOVID-19 mRNAワクチン接種の展開後に悪性新生物が664%増加したと報告した（このデータが誤って削除されるまで）。この情報は現在、VAERSデータベースの分析によって裏付けられており、多くの癌、特に乳癌、結腸癌、肝臓癌、肺癌、腎臓癌に対して強い「安全シグナル」が示されている。(71) 米国における癌（ICDコードC00-D48）の15-44歳の死亡傾向は、2020年に上昇が始まり（1.7%）、2021年（5.6%）および2022年（7.9%）に大幅に加速した。(72) 同様の傾向が英国でも報告されている。(73) この傾向は2023年および2024年にも続いた可能性が高い。癌は主に高齢者の疾患であり、この若年コホートにおける癌死亡の増加は憂慮すべきであることに留意すべきである。最近の日本での研究では、癌全体の年齢調整死亡率、ならびに白血病、卵巣癌、前立腺癌、中咽頭癌、膵臓癌、乳癌などの特定の癌種で有意な増加が示された。(74) この研究では、1回目および2回目のワクチン大量接種後の2021年に一部の過剰癌死亡率が観察され、2022年の3回目接種後の大量接種後には全ての癌で有意な過剰死亡率が観察された。「接種回数」の増加に伴う癌リスクの増加は、免疫学的刷り込み（抗原原罪）によって引き起こされる免疫抑制の増加に関連している可能性がある。(75, 76) さらに、スパイクタンパク質（スパイコパチー）の全身毒性はワクチン接種回数とともに増加する。(77)

SARS-CoV-2が中枢代謝経路を調節したりゲノム完全性機構を妨害したりすることで正常細胞を癌細胞に変換し、それによってアポトーシス機構を阻害し、細胞増殖を増強することが示唆されている。(70, 78) 免疫監視が障害されたCD8+細胞の減少がターボ癌において主要な役割を果たしている可能性が高い。これは、初回ワクチンシリーズではなく、繰り返される「ブースター」後のターボ癌の爆発を説明するかもしれない。アンガスとブストスは、COVID mRNAワクチン接種に関連する癌リスクの増加を説明するための多段階ヒット仮説を提案している。(79) SARS-CoV-2および/またはスパイクタンパク質が腫瘍形成の増加をもたらす特定の病原性メカニズムは十分に研究されていないが、いくつかの可能性のあるメカニズムが存在する。スパイクタンパク質はミトコンドリアを損傷し、ミトコンドリア機能を変化させる。これは癌細胞の発生と伝播において中心的な役割を果たす可能性がある。(80-83) SARS-CoV-2は自然免疫と獲得免疫の調節異常をもたらす。CD8+細胞とナチュラルキラー細胞の減少は免疫監視を低下させ、癌の発生と進展を促進する。(84)

SARS-CoV-2はp53腫瘍抑制経路を妨害し、網膜芽細胞腫タンパク質（Rb）と結合してその機能を阻害する。(85) p53のユビキチン化を促進するPirh2（p53誘導性RING-H2ドメインタンパク質）はSARS-CoV-2によって上方制御され、それによってp53媒介アポトーシスが阻害される。(86) さらに、SARS-CoV-2はER-ファジーをサブバージョンしてオルガネラ品質管理を妨害する。(87) スパイクタンパク質はDNA損傷修復を損ない、V(D)J組換えを阻害する可能性がある。(88) スパイクタンパク質はG-四重鎖に結合し、エクソソームとマイクロRNAの産生を介して自然免疫を抑制する。(89) さらに、インターフェロンシグナル伝達の障害はDNA損傷修復の障害と相まって突然変異率の増加をもたらす。(90)

SV40ウイルスのようなウイルスは、p53およびRb腫瘍抑制因子を阻害することによって細胞を癌化させることができる。(91) 最近の研究では、繰り返されるmRNAワクチン接種がIgG4抗体のクラススイッチを誘導することが示されている。(92, 93) IgG4抗体は、エフェクター機能が低く、免疫チェックポイントとして機能し、抗腫瘍免疫を損なうことが知られている。(94-96) 実際、IgG4はM2様マクロファージ（腫瘍関連マクロファージ）への分化を促進し、癌の進行と関連している。(97) さらに、グルタチオンとIgG4の組み合わせは癌の成長を促進する。(98) まとめると、これらのメカニズムは、スパイクタンパク質および/またはCOVIDワクチンへの曝露が癌のリスクを高める可能性を支持する。(99)

【画像：表3 発癌物質および環境要因への曝露と癌への影響】

第3章：癌の予防

前述のように、米国で新たに診断される癌の少なくとも42%は潜在的には回避可能である。(11, 235) 癌リスクを減らすための最も重要な介入には、禁煙、アルコール消費の制限（または停止）、栄養改善、時間制限食の採用、メタボリックシンドローム/インスリン抵抗性の治療、適度な運動、ビタミンD3の補充が含まれる。(11) 燻製肉や加工肉は、特に胃癌を含むいくつかの癌に関連しているため、避けるべきである。(236, 237) さらに、発癌物質の局所適用、摂取、吸入を可能な限り制限すべきである。(12) 世界癌研究基金（WCRF）/米国癌研究所（AICR）は、健康的な食事、健康的な体重維持、適切な身体活動を含む健康的なライフスタイルパターンを奨励する10の癌予防推奨事項を2018年に更新して発表した。(238) これらの推奨事項へのより高い遵守は、全ての癌の複合リスクの低下、ならびに乳癌、大腸癌、腎臓癌、食道癌、卵巣癌、肝臓癌、胆嚢癌のリスク低下と関連していた。(235)

DO-HEALTH試験は、補助ビタミンD3（2000 IU/日）、および/または海産オメガ3脂肪酸（1g/日）、および/または簡易家庭筋力トレーニングプログラムの個別および複合ベネフィットをテストするための、3年間の多施設共同、2×2×2要因デザインの二重盲検ランダム化比較試験（RCT）であった。(239, 240) 各介入は個別に癌リスクを減少させたが、組み合わせは癌リスクの減少において相乗的に非常に効果的であった（調整ハザード比は0.39）。陰性研究として報告されたが、NIHが資金提供したビタミンDおよびオメガ3試験（VITAL）は、ビタミンDの癌死亡率に対する保護効果をさらに裏付け、ビタミンD3群対プラセボ群で癌による死亡リスクが低いことを報告した（HR, 0.72 [95% CI, 0.52-1.00]）。(241) さらに、多くの他の栄養補助食品が癌の予防に非常に効果的であると思われる。発表された査読付き研究は、緑茶カテキンの多くの癌のリスク低減における使用を強く支持している。(242, 243) さらに、メラトニンは健康寿命を延ばし、神経変性疾患のリスクを減少させるなど多くの健康上の利点があり、この天然物が癌の予防に非常に効果的である可能性が高い。

メトホルミンは腫瘍の開始、成長、拡散を抑制し、非糖尿病者であっても効果的な抗癌薬として認識されている。メトホルミンを服用している糖尿病患者は、それを服用していない正常な非糖尿病患者よりも全原因死亡率が低かった。(244) メトホルミンは、2型糖尿病の男性における前立腺癌のリスクを減少させることが実証されている。(245) メタ分析では、癌の一次予防におけるメトホルミンの役割が検討され、癌全体の発生率を有意に減少させることが見出された。(246, 247) メトホルミンは、癌を発症する高リスクの患者、すなわち強い家族歴、以前の癌、遺伝的リスクの増加などがある患者に追加薬として考慮されるべきである。

このデータに基づき、全ての個人が癌リスクを減らすために以下の介入を提案する：

  • 喫煙と高大気汚染をやめる。
  • アルコールの使用を減らすか制限する。
  • 減量する：健康的な食事を採用し、インスリン抵抗性を管理し、時間制限食計画に従う。
  • 加工食品と加工植物油を避ける。(248)
  • 糖分入り飲料と純粋なフルーツジュースを避ける。(249, 250)
  • 赤身肉の消費を週3回以下に制限する。(238)
  • ビタミンD3を摂取する：5000 IU/日、ビタミンD3レベルに応じて調整する（表3参照）。ビタミンDレベル50-70 ng/mLを目標とする。
  • オメガ3脂肪酸を摂取する：2-4 g/日。
  • 緑茶カテキンを摂取する：500-1000 mg/日。(242, 251) 緑茶エキスは空腹時ではなく、食事中または食後に摂取する。(252) 「緑茶」の項の注意事項を参照。
  • メラトニンを摂取する：夜間に0.75-5 mg（徐放性）。(230, 253)
  • メトホルミン 250-2000 mg/日：メトホルミンは、糖尿病、前糖尿病、インスリン抵抗性、慢性ウイルス感染、喫煙、遺伝学などに関わらず、癌の高リスク者全員に考慮されるべきである。医師の評価、承認、処方箋が必要である。(13)
  • 定期的な有酸素運動とレジスタンストレーニングを毎日30分行う（ウォーキング、家庭での筋力トレーニングなど）。
  • ストレスを軽減する（瞑想、ヨガ、マインドフルネス運動など）。(254-256)
  • 高品質の睡眠を少なくとも8時間取る（適切な睡眠衛生を確保する）。(256-259)
  • 既知の発癌物質を避ける。(12)

家族性腺腫性ポリポーシス（FAP）は、若年で大腸癌を引き起こす遺伝性疾患である。多くの患者は、致命的な癌発症のリスクを避けるために20歳以前に全結腸切除術を選択する。FAPのマウスモデルでは、メベンダゾールとスリンダク（NSAID）の組み合わせによりポリープの数が90%減少した。(260) 実験的腺腫性ポリポーシス大腸炎モデルでは、アシュワガンダは腫瘍とポリープの開始および進行の59%減少と関連していた。(261)

これらの前臨床所見は、FAP患者および他の高リスク癌患者に対する臨床試験の検討を支持する。ホスホジエステラーゼ-5阻害薬（例：シルデナフィル）の使用は、良性結腸直腸新生物を持つ男性における大腸癌のリスク低下と関連している。(262)

BRACA1および2変異を持つ女性患者は、乳癌を発症する生涯リスクが約70%、卵巣癌を発症するリスクが20〜40%である。(263) しかし、これらの患者が悪性腫瘍を発症するリスクは過去40年間で倍増しており、環境的およびライフスタイル要因がこの集団における癌のリスクを増加させる可能性があることに留意すべきである。これらの患者の管理は複雑であり、個別化される必要がある。経口セレンは、BRCA1遺伝子に変異を持つ女性における化学予防の良い候補である。(264) 本モノグラフに記載されているガイダンスは、予防的手術を選択する患者においても考慮されるべきである。非選択的ベータ遮断薬プロプラノロールは、乳癌のリスク、ならびに乳癌患者における転移および死亡率を減少させることが実証されている（プロプラノロールの項を参照）。(265, 266) 乳癌を発症する高リスクの女性はプロプラノロールの服用を検討すべきである。

第4章：癌治療への代謝的アプローチ

ミトコンドリア置換療法は、原理的には腫瘍細胞により正常なエネルギー代謝と分化状態を回復させることができるが、この治療アプローチが近い将来利用可能になるとは考えにくい。(29, 30) しかし、癌が主にエネルギー代謝の疾患であるならば、癌管理への合理的なアプローチは、エネルギー代謝を特異的に標的とする治療法に見出すことができる。

代謝的補助療法の目標は、癌細胞の生存に重要なエネルギー経路を調節することによって「癌細胞を飢えさせ」、それによって癌の増殖と癌転移（癌患者の死亡原因の90%以上）を減少させることである。従来の化学療法と併用した代謝的に標的化された薬物カクテルの使用から印象的な結果を示す研究が登場し、癌治療へのアプローチが出現している。代謝的プロトコルは、主に癌細胞がエネルギーを摂取・利用する全体的な能力を制限することによって機能するように設計されている。癌細胞にエネルギー基質を奪うことにより、代謝的介入は癌細胞が化学療法と放射線に対して身を守る能力を低下させる可能性がある。代謝的プロトコルはまた、癌細胞内の多くの調節不全シグナル伝達経路に作用し、アポトーシス、すなわち「プログラム細胞死」を可能にし、化学療法と放射線が癌細胞をより効果的に殺すことを可能にするかもしれない。

癌の代謝的治療への最も重要かつ中心的なアプローチは、食事性カロリー（グルコース）制限である。これは、特定の癌経路を標的とする薬理学的および栄養補助化合物、および「正常な」抗がん免疫を回復し転移を予防する介入によって補完される。

単一の「魔法の弾丸」は存在せず、複数の介入が相乗的かつ同時に作用して癌細胞死を促進することを強調することが重要である。食事介入と相乗的に作用する複数のリパーパスドラッグ/栄養補助食品の組み合わせを強く推奨する。このアプローチは、ケアオンコロジークリニックが使用した特許取得済みの代謝腫瘍学COCプロトコル™に類似しており、これは従来の医薬品（メトホルミン、アトルバスタチン、メベンダゾール、ドキシサイクリン、およびNSAID）の組み合わせからなり、理論的に協力して癌細胞がエネルギーを摂取・利用する全体的な能力を制限する。(267) しかし、ジェーン・マクレランドの研究と同様に、(4) 私たちはグルコース制限とケトジェニックダイエットと組み合わせたより広範かつ標的化された薬理学的および栄養補助化合物のリストを提案する。（米国ではケアオンコロジークリニックは現在解散しており、ここでの言及は推奨や承認では決してないことに注意されたい。）

癌への代謝的アプローチは、癌治療へのより「伝統的」なアプローチの補助として考慮されるべきである。代謝的治療はおそらくより伝統的なアプローチと相乗的に作用し、それによって腫瘍反応率を高め、標準的な化学療法の毒性を制限し、転移のリスクを制限し、全体的な生活の質の改善につながるであろう。この複合的アプローチは、標準的な化学療法剤の投与量を減らすことを可能にし、その毒性を劇的に減少させる（メトロノーム投与、第12章を参照）。

食事性カロリー制限、ケトジェニックダイエット、および「本物の」食品

多数の研究が、食事性エネルギー制限が循環グルコースレベルを自然に低下させ、乳癌、脳癌、結腸癌、膵臓癌、肺癌、前立腺癌を含む多くの腫瘍タイプの増殖と進行を有意に減少させる一般的な代謝療法であることを示している。(268-274) 印象的な証拠の蓄積は、食事性エネルギー制限が腫瘍内で発現する特定の遺伝子欠陥に関係なく、多くの腫瘍の増殖速度を遅らせることができることを示している。(268-274) 高インスリンレベルを伴う高血糖は腫瘍再発と関連している。(59, 275) 糖分入り飲料は癌リスクの増加と関連している。(276-278) 実験的および臨床的データの両方が、果糖、特に果糖コーンシロップがグルコースよりも発癌性が高いことを示唆している。(250, 279, 280)

オットー・ワールブルク博士が実証したように、ほとんど全ての癌細胞は好気的解糖を介して代謝燃料としてグルコースに依存しており、(22, 23) 高血糖は腫瘍細胞増殖の強力なプロモーターであり、不良な生存と関連している。(281) カロリー制限を介した腫瘍形成減少のメカニズムは明確には同定されていないが、カロリー制限誘導性のエピジェネティック変化ならびに成長シグナルおよびサーチュイン経路の変化が関与する可能性がある。(282)

インスリン抵抗性は癌の開始と伝播において主要な役割を果たす。(283) したがって、インスリン抵抗性の逆転は癌患者における主要な目標である。食事性エネルギー制限は、細胞増殖、アポトーシスの回避、血管新生を含むいくつかの癌の特徴の根底にあるIGF-1/PI3K/Akt/HIF-1αシグナル伝達経路を特異的に標的とする。IGF-1産生は成長ホルモン（GH）によって刺激され、カロリー制限によって阻害される可能性があり、カロリー制限の保護効果において中心的役割を果たす可能性を示唆している。この点に関して、GH受容体の変異（ラロン症候群として知られる）を持つヒトは低血清IGF-1レベルを持ち、癌を発症するリスクが著しく低い。(282) グルコース減少はインスリンを減少させるだけでなく、腫瘍細胞の代謝と成長を駆動するために必要な循環IGF-1レベルも減少させる。糖尿病患者では、インスリンまたはインスリン分泌促進薬を服用している者は、メトホルミンを服用している者よりも固形癌を発症する可能性が高いことが実証された。(284)

食事性エネルギー制限は炎症と腫瘍血管新生を駆動するシグナル伝達経路を標的とする。実際、カロリー制限は腫瘍血管新生と炎症を標的とするための単純かつ効果的な療法であると考えられている。カロリー制限は、解糖系を調節する複数の遺伝子と代謝経路のダウンレギュレーションをもたらす。循環グルコースレベルの低下に加えて、食事性エネルギー制限は循環脂肪酸とケトン体（β-ヒドロキシ酪酸とアセト酢酸）のレベルを上昇させる。脂肪、特にケトン体は、カロリー制限下で主要な代謝燃料としてグルコースを置き換えることができる。これは、飢餓期間中にタンパク質を節約するために進化した保存された生理学的適応である。しかし、多くの腫瘍は、エネルギーとしてケトン体を代謝するために必要な遺伝子と酵素に異常を持っている。ケトン体の上昇は、腫瘍成長の主要なドライバーである血糖値と解糖系を抑制できることがよく知られている。炭水化物からケトン体へのエネルギー源の移行は、正常細胞の代謝効率を高めながら、解糖系依存性腫瘍細胞のエネルギー代謝を標的とするための単純な方法である。エネルギーとしてのケトン体と脂肪酸の代謝には、内部ミトコンドリア膜の完全性と効率的な呼吸が必要であり、それは腫瘍細胞が大部分欠如している。飢餓条件下では、ケトン体は肝臓で脂肪酸から脳の主要なエネルギー源として産生される。ケトン体は細胞質内の解糖系経路を迂回し、ミトコンドリア内で直接アセチルCoAに代謝される。

ケトジェニックダイエットは、もともと1920年代に難治性てんかんの治療法として開発された高脂肪、低炭水化物、適切なタンパク質とカロリーの食事である。(285) 伝統的なケトジェニックダイエットは、脂肪含有量と炭水化物プラスタンパク質の4:1の配合である。(285) 古典的な4:1ケトジェニックダイエットは、カロリーの90%を脂肪から、8%をタンパク質から、わずか2%を炭水化物から供給する。1920年代と1930年代のケトジェニックダイエットは非常に味気なく制限的な食事であったため、アドヒアランスが低下しやすい傾向があった。近年、代替的なケトジェニックプロトコルが登場し、食事へのアドヒアランスがはるかに容易になっている。(286) 伝統的なケトジェニックダイエットの代替には、中鎖トリグリセリド（MCT）ベースのケトジェニックダイエットとアトキンスダイエットがある。長鎖トリグリセリドと比較して、MCTは膜を受動的に拡散する能力のために、より迅速に血流に吸収されエネルギーとして酸化される。MCTの別の特性は、肝臓でのケトン体合成を促進する独自の能力である。したがって、MCTをケトジェニックダイエットに追加することで、有意により多くの炭水化物を含めることが可能になる。(286)

ケトジェニックダイエットは腫瘍成長制限効果を持ち、健康な細胞を化学療法または放射線による損傷から保護し、癌細胞に対する化学療法の毒性を加速し、炎症を低下させる。(286) グルコースの利用可能性の変化とケトーシスの誘導は、癌の古典的に定義された全ての特徴に影響を与える。(287) ウェーバーらは、ケトジェニックダイエットが腫瘍遺伝学と代謝的可塑性に関わらず、in vivoでメラノーマの成長を遅らせることを実証した。(288) さらに、ケトジェニックダイエットは同時に複数の代謝経路に影響を与え、メラノーマ細胞増殖に不適切な環境を作り出した。グリオーマ癌モデルでは、ケトジェニックダイエットが血管新生、炎症、腫瘍周囲浮腫、遊走、浸潤を減少させることが示されている。(289) 同様に、ケトジェニックダイエットはマウスグリオーマモデルにおいて低酸素応答を変化させ、血管新生、浸潤能、血管透過性に関連するタンパク質の発現に影響を与えた。(290) ケトジェニックダイエットは、部分的には免疫アジュバントとして機能し、免疫抑制を軽減することで微小環境における腫瘍反応性免疫応答を高める可能性がある。(291) 動物モデルにおけるケトジェニックダイエットの使用に関するメタ分析は、生存期間の有意な延長と腫瘍重量および腫瘍体積の減少を示した。(292) ケトジェニックダイエットは幅広い癌に対して有効であった。ケトジェニックダイエットは悪性グリオーマの治療における放射線療法の効果的な補助療法である。(293)

ケトン体はヒストン脱アセチル化酵素を阻害し、腫瘍成長を減少させる可能性があることが示されている。さらに、ケトン体β-ヒドロキシ酪酸は内因性ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤として作用し、酸化的ストレスに対する保護をもたらす下流シグナル伝達をもたらす。(294-297) 血糖値を低下させ血中β-ヒドロキシ酪酸を上昇させるカロリー制限は、リン酸化NF-kB（p65）の核内発現、リン酸化IkBの細胞質内発現、総IkB、および活性化NF-kBのDNAプロモーター結合活性を減少させる。(298) NF-kBは腫瘍微小環境における炎症の主要なドライバーである。チらによるランダム化比較試験は、6ヶ月間のカロリー制限食の遵守が前立腺癌の成長を遅らせる治療効果を持つことを記述している。(299) 対照群の男性は食事の変更を避けるよう指示され、カロリー制限群の男性は栄養士の指導のもとで炭水化物を1日20グラム未満に制限した。著者らは、3ヶ月と6ヶ月の両方で上昇した血清ケトン体（3-ヒドロキシ-2-メチル酪酸）レベルが有意に長い前立腺癌抗原倍加時間（p < 0.0001）と関連していることを見出した。これは前立腺癌成長率のマーカーである。同様に、CAPS2ランダム化研究の事後探索的分析では、低炭水化物ダイエット群と対照ダイエット群でPSA倍加時間が有意に長かった（28ヶ月対13ヶ月、P = 0.021）。(300) これらの所見は、ケトン体の上昇が腫瘍成長の減少と関連しているという概念を支持する。子宮内膜癌または卵巣癌の女性を対象としたランダム化試験では、ケトジェニックダイエットは身体機能スコアの有意な改善と疲労の軽減と関連していた。(301) この研究では、ケトジェニックダイエットは脂肪量の選択的減少、除脂肪量の保持、およびより低い空腹時血清インスリンレベルをもたらした。(302) RCTにおいて、コダバクシらはMCTベースのケトジェニックダイエットの実現可能性、安全性、および局所進行性または転移性乳癌と計画化学療法を持つ患者における有益効果を決定した。(303) 対照群と比較して、空腹時血糖、BMI、体重、体脂肪率は介入群で有意に減少した（P < 0.001）。新補助化学療法患者の全生存期間はケトジェニック群で対照群よりも高かった（P = 0.04）。

化学療法および放射線療法の完了後にケトジェニックダイエットを実施したことが、転移性非小細胞肺癌患者における長期生存とさらに関連付けられた。(304) 「長期」生存はケトジェニックダイエットを行った膠芽腫患者でも報告されている。(304, 305) さらに、治療的ケトーシスが従来の化学療法薬、放射線照射、手術と相乗的に作用して癌管理を強化し、それによって無増悪生存期間と全生存期間の両方を改善するという証拠がある。(305) さらに、治療的ケトーシスが本書でレビューされたリパーパスドラッグと相乗的に作用する可能性が非常に高い。治療的ケトーシスには血糖値<90 mg/dlおよび血中ケトン>2 mmol/lが必要であり、グルコース-ケトン指数（GKI）<2を目指す。(306) カロリー制限の項のGKI計算機を参照。カロリー制限が同時に標的とできる腫瘍関連シグナル伝達経路の数に匹敵する薬剤は知られていない。したがって、エネルギー制限は、より毒性が高く、高コストで、一般的に治療作用が集中していない従来の化学療法または放射線療法への費用対効果の高い補助療法となり得る。ケトジェニックダイエットの消費中に存在する中鎖脂肪酸はグルタミン酸受容体を直接阻害することに留意すべきである。(307) シュクラらは、ケトン体での処理により腫瘍細胞の解糖フラックスが減少することを観察した。ケトン体はまた、複数の膵臓癌細胞株においてグルタミン取り込み、全ATP含有量、および生存を減少させ、アポトーシスを誘導した。(308) セイフリード博士によれば：「ほとんどのヒト転移性癌はマクロファージの複数の特徴を持っている。我々は、マクロファージ特性を持つ新生物細胞が成長のためにグルタミンに強く依存していることを発見した。我々はまだ、グルコースとグルタミンの長期制限下で長期間生存できる腫瘍細胞を発見していない。さらに、成長代謝産物としてグルコースまたはグルタミンのいずれかを置き換えることができる脂肪酸またはケトン体をまだ発見していない。したがって、成功した癌管理のために、人は栄養ケトーシス状態に置きながらグルコースとグルタミンの両方を同時に制限することが不可欠になる。」

食事性エネルギー制限および抗解糖系癌薬剤は、成長のために主に解糖系とグルコースに依存する多くの腫瘍に対して治療効果を持つであろうが、これらの治療アプローチは、グルコースよりもグルタミンに大きく依存する腫瘍細胞に対しては効果が低い可能性がある。グルタミンは多くの腫瘍細胞、特に造血系または骨髄系の細胞にとって主要なエネルギー代謝産物である。緑茶ポリフェノール（EGCG）は、低グルコース条件下でのグルタミン酸脱水素酵素活性を阻害することによってグルタミン代謝を標的とする（下記の項を参照）。(242, 309-313) さらに、メベンダゾール、クルクミン、レスベラトロールはグルタミノリシスを阻害する。(13, 314) 膠芽腫、乳癌、膵臓癌、肺癌、前立腺癌、リンパ腫はエネルギー源としてグルタミンに依存する可能性がある。(13)

本物の食品：バンティングダイエット

患者は「本物の食品」を食べ、加工食品を食べないことを強く推奨する。食品のように見えれば、それはおそらく食品である。箱やカートンに入っており、食品ラベルがあり、長いリストの化学物質や添加物が長く複雑な名前で記載されている場合は、それは食品ではない。西洋食を食べる人口の大部分（60-80%）は加工食品に依存している。(315) 加工食品依存症は認識された「物質使用障害」（SUD）であり、そのように治療されるべきである。(315) 動物実験は、糖と果糖がコカインやヘロインよりも依存性が高いことを示し、炭水化物依存者はSUDを持つ者の多くの行動を示すことを実証した。(315) NutriNet-Santé前向きコホート研究の結果は、食事中の超加工食品の割合が10%増加すると、全体癌および乳癌のリスクが10%以上有意に増加することを示した。(248) EPICコホート研究は、欧州がん・栄養前向き調査（EPIC）研究のデータを用いて、食品加工度に応じた食事摂取量と25の解剖学的部位における癌リスクとの関連を調査した。(316) この研究では、多変量モデルにおいて、加工食品の10%を同量の最小加工食品で置き換えることは、全体癌（ハザード比0.96、95% CI 0.95-0.97）、頭頸部癌（0.80、0.75-0.85）、食道扁平上皮癌（0.57、0.51-0.64）、結腸癌（0.88、0.85-0.92）、直腸癌（0.90、0.85-0.94）、肝細胞癌（0.77、0.68-0.87）、閉経後乳癌（0.93、0.90-0.97）のリスク低下と関連していた。

低炭水化物高脂肪（LCHF）食事パターンは、特に癌患者にとって重要である。既に議論したように、低炭水化物ケトジェニックダイエットは血糖値の制御に不可欠である。さらに、可溶性と不溶性の両方の繊維と発酵食品が豊富な本物の食品ダイエットは、マイクロバイオームを正常化するために重要である。マイクロバイオームの変化は、腫瘍形成と腫瘍伝播の両方において重要な役割を果たす。腸内細菌叢の変化は化学療法薬に対する抵抗性と関連しており、正常なマイクロバイオームの回復は抗癌薬への応答を改善する。(317-320) 抗生物質は重度のディスバイオシスを引き起こし、癌リスクの増加と化学療法への応答低下と関連している。(321, 322)

バンティングダイエットは、理想的な本物の食品ダイエットの基準にほぼ適合する。(323-325) ウィリアム・バンティング（1796-1878）は、ビクトリア朝の葬儀業者であり、低炭水化物ダイエットの父と見なされている。1863年、バンティングは『Letter on Corpulence, Addressed to the Public』と題する小冊子を書き、それには彼が従ったダイエットの特定の計画が含まれていた。(323, 325) それは個人的な証言の形をとった公開書簡として書かれた。バンティングは、様々な医学専門家によって助言された全ての失敗した断食、ダイエット、スパ訪問、運動療法を記述した。その後、別の医学専門家のアドバイスに従って、最終的に彼に効果があった食事の変更を記述した。「私の親切で尊敬すべき医学顧問は肥満のための医師ではないが、別の病気の治療で名声の頂点に立っている。その病気は、彼がよく知っているように、[肥満]によって頻繁に引き起こされる。」彼自身のダイエットは、肉、緑黄色野菜、果物、辛口ワインから構成されていた。強調点は、糖、糖質、デンプン、ビール、牛乳を避けることにあった。バンティングの小冊子は長年にわたって人気があり、現代のダイエットのモデルとして使用された。

バンティングダイエットは、主に動物性タンパク質（鶏肉、卵、魚を含む）、飽和動物性脂肪（ラード、アヒルの脂肪、バターを含む）、ココナッツオイル、オリーブオイル、マカダミアナッツオイル、一部のチーズと乳製品、一部のナッツと種子、主に地上で育つ新鮮な野菜、少量のベリー類から構成される。(324) バンティングダイエットは、全ての加工包装食品とファストフードを除外する。また、糖、果糖、麦芽糖を含む全ての食品、ならびに穀物製品（小麦、大麦、オーツ麦、ライ麦）および大豆製品を除外する。(324) 大豆製品は遺伝子組み換えされた毒性のある非食品である。(324) 全ての種子油（キャノーラ、ヒマワリ、サフラワー、綿実、大豆）を健康的な飽和脂肪、エクストラバージンオリーブオイル、バージンココナッツオイルに置き換えることが自由に推奨される。高脂肪乳製品が推奨されるが、脱脂または無脂肪乳製品は推奨されない。

癌悪液質の管理

癌患者の高い割合が栄養障害があり、低栄養のリスクがある。(326) 癌関連悪液質は、骨格筋と脂肪組織の特異的喪失を伴う体重減少を特徴とする障害である。(327, 328) これは負のタンパク質とエネルギーバランスを特徴とする。癌悪液質は、食物摂取量の減少と代謝変化（エネルギー消費の増加、過剰な異化作用、炎症を含む）の可変的な組み合わせによって駆動される。(327) 癌悪液質は、5%を超える体重減少またはBMI < 20かつ任意の程度の体重減少>2%、またはサルコペニアと一致する骨格筋指数（男性< 7.26 kg/m²、女性< 5.45 kg/m²）として定義される。(329) 癌悪液質は、身体機能の低下、抗癌療法への耐性の低下、生存率の低下と関連している。(327, 328) 癌悪液質は進行癌患者に一般的である。

治療戦略は、共存する治療可能な因子に対処することである。癌悪液質の治療は、患者の状態とライフスタイルに応じて継続できる方法で選択されるべきである。運動プログラムを完了できる進行癌患者は、身体機能と生活の質の改善を示す（癌治療のためのライフスタイル介入の項の運動[介入2]を参照）。進行癌患者を対象としたRCTでは、栄養療法単独では体重、生活の質、生存率に一貫した有効性が示されていない。(330, 331) それにもかかわらず、私たちは1日3回の栄養密度の高い食事（バンティングダイエットに従う）を提案する。断続的断食/時間制限食は避けるべきである（化学療法中を除く）。しかし、患者は食事間の間食を避け、就寝の3〜4時間前には食事を避けるべきである（睡眠中のオートファジーを促進するため）。

シュクラらは、膵臓癌細胞におけるケトン体誘導性細胞内代謝リプログラミングが細胞株モデルにおいて悪液質を有意に減少させることを実証した。悪液質表現型は、腫瘍細胞における代謝変化に一部起因しており、ケトジェニックダイエットによって可逆的であり、腫瘍成長の減少と筋肉および体重減少の阻害をもたらす。(308) さらに、植物性タンパク質、スーパーグリーン、オメガ3脂肪酸、ビタミン、アダプトゲンハーブ、プロバイオティクス、繊維、キノコ、ベリー類などのスーパーフードを含む完全栄養「シェイク」を提案する（例：Ka’Chava™ https://www.kachava.com/ および 310 Shakes™ https://310nutrition.com/）。これらの「スーパーフードシェイク」は通常のプロテインシェイクよりも推奨される。経管栄養は生活の質に悪影響を及ぼす可能性があるため避けるべきである。悪液質の薬理学的療法は有効性が限定的であり、悪液質患者の重度に減少した筋肉量を改善することは困難である。(328) グレリン受容体作動薬であるアナモレリンは、限られた数の国で癌悪液質の適応症として現在唯一承認されている薬剤である。(332) しかし、アナモレリンは腫瘍成長を促進するIGF-1を上昇させることが報告されている。(333)

断続的断食、オートファジー、および癌

断食は、免疫システムの恒常性の促進、ミトコンドリアの健康の改善、幹細胞産生の増加に深い影響を与える。(334-338) 断食は、損傷したミトコンドリア（ミトファジー）、ミスフォールドタンパク質と外来タンパク質、損傷した細胞（オートファジー）の除去を刺激する。断続的断食/時間制限食はオートファジーを活性化するための最も効果的な単一の方法である。しかし、癌における断続的断食とオートファジーの役割は複雑である（下記参照）。

2016年のノーベル生理学・医学賞は、1990年代にオートファジーの形態学的および分子学的メカニズムを最初に解明した功績により、大隅良典氏に授与された。(339, 340) マクロオートファジー（以下、オートファジー）は、細胞の恒常性を確保するための高分子の細胞内リサイクルと損傷したオルガネラおよびミスフォールドタンパク質の除去のための保存されたリソソーム分解経路である。(341) 機能不全のオートファジーは癌を含む多くの疾患に寄与する。しかし、理論的にはオートファジーはその発達段階と種類に応じて腫瘍を抑制または促進する可能性がある。癌治療のためのオートファジー調節は、現在精力的に研究されている治療アプローチである。

オートファジー中、細胞質成分（損傷タンパク質、ミスフォールドタンパク質、外来タンパク質）はオートファゴソームと呼ばれる二重膜小胞内に取り込まれ、その後リソソームと融合してオートリソソームを形成し、そこでカーゴが分解またはリサイクルされる（図6参照）。オートファジーは生理的条件下で基礎レベルで発生し、低酸素、栄養欠乏、DNA損傷、細胞毒性薬剤などのストレス刺激に応答して上方制御される。(341) オートファジープロセスを媒介する分子機構は高等真核生物で進化的に保存されており、特定の遺伝子（ATG遺伝子）によって調節されており、これらは最初に酵母で特徴付けられた。マクロオートファジーのプロセスは、細胞質内でのオートファゴソームとオートリソソームの蓄積の結果として、細胞死または「オートファジー細胞死」をもたらすこともある。断食、オートファジー、癌の影響はまだ研究中であるが、多くの研究者は断続的断食が腫瘍と癌細胞の治療と根絶に役立つ可能性があると提案している。(342)

断続的断食/時間制限食は、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、2型糖尿病の治療において最も効果的な療法である。断続的断食は、健康寿命の延長、多くの慢性疾患の症状の緩和/治癒、ならびに心血管疾患、アルツハイマー病、癌の予防において追加の利点がある。(343, 344) 断続的断食の最大の利点を得るためには、摂食時間が概日リズムと活動に合わせてスケジュールされ、タイムリーな栄養素代謝が健康的な生理を促進することが考えられている。

【画像：図6 オートファジー経路（出典：Dr. Mobeen Syed）】

断続的断食の代謝効果は多数あり、インスリン感受性の増加、血糖値の低下、インスリンレベルの低下、インスリン様成長因子の低下、サーチュイン経路の活性化、オートファジーの活性化を含む。断続的断食はオートファジーを活性化するための最も効果的な手段であり、その多くの有益な効果の原因となっている。これらの効果はおそらく、癌患者における断続的断食の利点を説明する。

オートファジーは癌の発症を予防する上で重要な役割を果たす可能性がある一方で、逆説的に癌細胞の増殖を促進する可能性があるという懸念がある。腫瘍が確立されると、オートファジーの主な機能は、低酸素、栄養および成長因子欠乏、損傷刺激を含む細胞ストレスに対処する手段を提供し、それによって腫瘍の適応、増殖、生存、播種を可能にすることである。オートファジーは、高分子と欠陥のあるオルガネラを分解することにより代謝産物を供給し、ミトコンドリア機能を上方制御して腫瘍細胞の生存能力を支持する。オートファジーは理論的に癌細胞増殖を促進する可能性があるが、複数の研究がオートファジーが癌細胞死をもたらすことを実証している。(345) 本モノグラフに記載されているほとんど全てのリパーパスドラッグは、オートファジー経路を活性化することによって腫瘍細胞死を促進することが実証されている。

限られたげっ歯類研究とヒト研究が、癌進行の調節における断続的断食/時間制限食の独立した効果を評価している。高脂肪駆動の閉経後乳癌マウスモデルの研究では、断続的断食は、カロリー制限または体重減少のない自由摂食マウスと比較して、腫瘍開始、進行、転移を有意に抑制した。(346) 断続的摂食のこの有益な効果は、おそらく少なくとも部分的にはインスリンシグナル伝達の減少によって媒介された。なぜなら、埋め込みポンプによる全身インスリン注入は断続的断食を介した癌保護作用を逆転させたからである。(346) 追加の動物モデルが癌進行に対する断続的断食の利点を実証している。(347-349)

最近のin vitroおよびin vivoモデルは、断続的断食がグリオーマ、神経芽腫、メラノーマ、線維肉腫、乳癌、結腸癌、膵臓癌、肝細胞癌、肺癌のモデルにおいて、複数の化学療法剤への化学療法応答を改善することを示している。(341) 断食は以下のいくつかのメカニズムによって化学療法への応答を改善するようである：

  • 正常細胞におけるDNA修復を促進するが、悪性細胞では促進しない
  • オルガネラへの損傷に対する保護としてオートファジーメカニズムを改善する
  • 腫瘍細胞のアポトーシス刺激に対する感受性を高め、正常細胞へのアポトーシス媒介損傷を回避することの両方によってアポトーシスを促進する
  • 制御性T細胞を減少させ、CD8細胞の刺激を高める

興味深いことに、細胞毒性剤と組み合わせた断食は正常細胞と癌細胞で異なる応答を引き起こし、これは「差異的ストレス耐性（DSR）」として知られる現象である。DSRでは、正常細胞は維持経路を優先し、栄養素が存在しないときに成長因子シグナル伝達を不活性化する。対照的に、癌細胞はオンコジーン活性化のためにストレス耐性経路を阻害せず、細胞毒性処理に対して脆弱になる。結腸癌モデルでは、断続的断食は永久的な体重減少を引き起こさずに腫瘍成長を阻害し、マウスにおける腫瘍関連マクロファージのM2極化を減少させた。(350) 断続的断食サイクルを化学療法と組み合わせると、乳癌、メラノーマ、神経芽腫の動物モデルで腫瘍成長が遅延し、全生存期間が延長された。(351)

癌患者における断続的断食とオートファジー増強の役割は複雑である。動物モデルはいくつかの腫瘍モデルにおける断続的断食の利点を示すが、ヒトにおける臨床データは限られている。時間制限食（断続的断食）は理論的に癌細胞増殖を促進する可能性があるが、この概念は癌患者では観察されていない。さらに、24〜96時間のより長期間の断食は癌患者で十分に忍容性があり、生活の質と疾患症状を改善するように見える。(12) このデータは、癌患者における断続的断食へのアプローチは各患者の応答に応じて個別化されるべきであることを示唆する。

ヒトでの小規模試験のデータは、多くのタイプの断続的断食レジメンが血糖調節、炎症、肥満、睡眠などの不良な乳癌転帰の危険因子にプラスの影響を与えることを示唆している。実験動物モデルとヒトデータは、長時間の夜間断食間隔（時間制限食）が癌リスクを減少させ、癌転帰を改善するという仮説を支持する。マリナックらは、夜間断食の持続時間が早期乳癌女性における再発と死亡率を予測するかどうかを調査した。(352) データは、診断時に27歳から70歳で糖尿病のない2,413人の乳癌女性から収集され、前向きWomen’s Healthy Eating and Living研究に参加した。夜間断食持続時間は、ベースライン、1年目、4年目の24時間食事記録から推定された。平均夜間断食持続時間は12.5 ± 1.7時間であった。反復測定Cox比例ハザード回帰モデルにおいて、13時間未満の夜間断食は、13時間以上の夜間断食と比較して乳癌再発リスクの増加と関連していた（HR 1.36、95% CI、1.05-1.76）。

癌に対するインスリン増強療法？

in vitro研究は、インスリンが化学療法薬の効果を増強する可能性を示唆している。(353) しかし、この概念を支持する臨床研究はない。さらに、このような治療は危険（重度の低血糖を引き起こす）であり、癌細胞増殖を促進する可能性が高いため、直感に反する。インスリンは細胞のグルコース取り込みと癌細胞におけるマイトジェン性シグナル伝達カスケードに関与し、細胞増殖、生存、浸潤性、血管新生、免疫調節、化学療法抵抗性を促進することができる（本書でレビューされている通り）。(354) 腫瘍細胞は正常細胞と比較して細胞表面に有意により多くのインスリン受容体を発現する。(12) インスリンはさらなる解糖系を促進し、癌細胞に代謝燃料を提供するであろう！

一部の医療従事者は、インスリンとグルコースの併用（インスリン増強療法）が癌患者の転帰を改善し、癌治療の縮小化を促進できると主張している。(154, 355) インスリン増強療法（IPT）および低用量化学療法を用いたIPT（IPTLD）の支持者は、インスリンがこれらの細胞上のインスリン受容体の高発現のために、周囲の健康組織と比較して癌細胞の化学療法剤に対する透過性を高めると主張する。(354) 他の支持者は、抗癌薬がグルコースと同じメカニズムで細胞に入ると示唆し、グルコース輸送を多剤取り込み輸送と混同している。

インスリン増強療法を評価した発表された臨床試験は2つだけである。ダミャノフらは、去勢抵抗性前立腺癌患者16人を登録し、インスリン（0.4 U/kg）とドセタキセルまたは非標準的な薬物併用を受けるよう割り付けた。(354) インスリンと化学療法を受けた患者は、より不良な転帰を示した（生存期間中央値11ヶ月対18.9ヶ月）。2番目の前向き研究は、転移性乳癌患者30人におけるメトトレキサートの応答と毒性を検討した。(356) 安定病変は、メトトレキサート単独を受けた群と比較してメトトレキサートプラスインスリンを受けた群でより頻繁に報告されたが、患者中心の転帰は提供されなかった。

IPTの実践者は、説得力のある科学的証拠の欠如にもかかわらず、この技術の有効性を確信している。この治療法の役割は依然として不確実である。

第5章：癌治療のための代謝的およびライフスタイル介入

1. グルコース管理とケトジェニックダイエット

炭水化物制限食（1日25g未満の炭水化物）で、飽和脂肪とオメガ3脂肪酸が豊富な食事（ケトジェニックダイエット）を提案する。全ての加工食品を避ける。(248) 現在の常識に反して、飽和脂肪酸は「健康的」であるが、加工されたオメガ6植物油は避ける（下記参照）。(357, 358) グリセミックインデックスが高い食品を避け、血糖曲線を平坦にするための「ハック」に従う（下記参照）。(359)

持続血糖モニター（CGM）は血糖値の変化を追跡するために必須である。患者は正確な記録を保持し、血糖値を急上昇させる可能性のある食品を特定（および回避）しなければならない。ベースライン血糖値60-80 mg/dL（3.3-4.4 mmol/L）と食後血糖値120 mg/dL（6.6 mmol/L）未満を目標とする。理想は平坦な血糖曲線であり、食後の血糖値は20 mg/dL以上上昇すべきではない。さらに、血中ケトンメーター（β-ヒドロキシ酪酸の血中濃度）が、患者がケトーシスに入ったことを確認するために推奨される（正常レベル<0.5 mmol/L）。理想的には、血中ケトンレベルは2 mmol/Lを超えるべきである。最適な治療域は3〜5 mmol/Lである。断食と運動の両方で血糖とケトンの変化を追跡することが重要である。治療的ケトーシスには血糖値<90 mg/dLと血中ケトン>2 mmol/Lが必要であり、GKI<2を目指す。(306)

GKIは以下で計算できる：
https://keto-mojo.com/glucose-ketone-index-gki/
https://perfectketo.com/glucose-ketone-index-calculator/

グリセミックインデックス

グリセミックインデックス（GI）は、食品が血糖値の上昇をどれだけ速く引き起こし、どれだけ高く急上昇させるかに基づいて食品に割り当てられた値である。グリセミックインデックスは食品を0から100のスケールでランク付けする。純粋なグルコースは恣意的に100の値が与えられ、これは2時間後の血糖値の相対的上昇を表す（図7参照）。特定の食品のGIは、主にそれが含む炭水化物の量とタイプに依存する（表4参照）。GIスケールで低い食品はグルコースをゆっくりと着実に放出する傾向がある。GIが高い食品はグルコースを急速に放出する。グリセミックインデックスは個人差があることに留意すべきである。(360, 361) 持続血糖モニターは、様々な食品の血糖値上昇（GI）の個別評価を可能にする。

【画像：図7 高GI食品と低GI食品の血糖プロファイル（出典：Glycemic Index Foundationより改変）】

何を食べ、何を食べないか

肥満、メタボリックシンドローム、2型糖尿病、癌、心臓病、神経変性疾患、自己免疫疾患などを減少させるための最も重要な介入は、本物の食品を食べ、加工食品を食べないことである。(248, 315, 362) その違いを見分けるのは非常に簡単である。それが食品のように見えれば、それは本物である。箱に入っているか食品ラベルがあれば、それはおそらく加工食品である。製品のラベルに記載されている成分が多ければ多いほど、また奇妙で発音しにくい名前の化学物質が多ければ多いほど、その製品はより多くの加工を受けている。

健康的な食品には以下が含まれる：

  • 全ての野菜、特にアボカド、アブラナ科の野菜、葉物野菜。
  • ナッツ、特にアーモンド、ブラジルナッツ、カシューナッツ、ピスタチオ。
  • 無糖ピーナッツバター（ただし白パンとグレープゼリーは避ける！）とチアシード。
  • 魚（野生捕獲の生鮮魚、特にアラスカ/太平洋サーモンとイワシ）
  • 鶏胸肉（放し飼い、ホルモン剤不使用、抗生物質不使用）
  • 卵（不当に悪評を買っている！）放し飼いの「有機」卵が推奨される
  • 肉（草飼育、ホルモン剤不使用、加工肉は避ける）
  • ブルーベリー（インスリン抵抗性がある場合は量を制限する）
  • コーヒー、ヘビークリームまたはココナッツオイル入り。砂糖や人工甘味料の代わりにステビア（エリスリトールなし）を選ぶ。
食品項目 グリセミックインデックス
白米 87
スイカ 76
白パン 75
オレンジジュース 53
バナナ 51
パイナップル 66
パパイヤ 60
ブドウ 46
オレンジ 42
イチゴ 40
リンゴ 34
グレープフルーツ 25
新鮮なベリー類 25
ほとんどの野菜 <20
ピーナッツ 7

表4：選択された食品のグリセミックインデックス（出典：FLCCC）

血糖曲線の平坦化

炭水化物制限/ケトジェニックダイエットと時間制限食に加えて、癌を促進する高い血糖値スパイクを防ぐいくつかの簡単な介入（またはハック）がある。ジェシー・インチョースペの著書『Glucose Revolution』は非常に推奨され、以下のような血糖曲線を平坦化するための介入の詳細を提供している。(359)

食品を正しい順序で食べる

野菜（緑黄色野菜/繊維）を最初に食べ、タンパク質と脂肪を2番目に、デンプン質（糖質）を最後に食べる。これにより胃排出、ならびにデンプンの分解とグルコースの吸収が遅くなる。果物は最後に食べる。常に繊維が先行する。パン（デンプン質）で食事を始めない。

  • 全ての食事をサラダまたは緑黄色野菜で始める。サラダドレッシングにはオリーブオイルと酢を使用する。
  • 繊維のないデンプン質の食品を避ける。
  • 大きな血糖値スパイクを引き起こすフルーツジュースとスムージーを避ける。
  • 朝食を抜く。朝食は糖質とデンプン質を食べるのに最悪の時間帯であり、大きな血糖値スパイクをもたらす。朝食のシリアルはグルコースの急激なスパイクを引き起こす。
  • 1日を通して間食を避ける。
  • デンプン質または甘いものを食べる前に、大さじ1杯の酢をコップ一杯の水に溶かして飲む。リンゴ酢が推奨される。酢に含まれる酢酸はデンプンの酵素的分解を減少させ、グリコーゲン合成（およびグルコース取り込み）を増加させ、脂肪酸酸化を増加させる。(364-367) 酢はデンプン質の食品の摂取後20分以内に摂取しても有益である可能性がある。リンゴ酢は通常非殺菌であり、妊娠中は避けるべきである。
  • 酢がすぐに入手できない場合は、デンプン質/甘いものを食べる前に繊維錠剤（特にグルコマンナン錠剤）を数錠摂取する。
  • デンプン質の食品を食べてから1時間以内に20分間の散歩に行く。運動中、筋肉はエネルギーとしてグルコースを取り込み、ミトコンドリアの酸化能力を高める。(368-370) ジムに行くかレジスタンス運動を行うことも代替案である。仕事中は数階階段を上ることも選択肢の一つである。座っている場合は、座ったままのカーフレイズ（ヒラメ筋ポンプ）を行う。ヒラメ筋ポンプは強く推奨され、食後血糖値を約50%低下させ、高インスリン血症を減少させ、脂質代謝を改善することが実証されている。(371) 空腹時運動（食事の前）を行う場合、肝臓は筋肉のミトコンドリアに燃料を供給するためにグルコースを血流に放出し、血糖値スパイクを引き起こす。これはコルチゾール、エピネフリン、ノルエピネフリンの放出増加（グルカゴンの減少を伴う）、すなわち有害なストレスホルモンの放出によって媒介される。食事の前に運動する場合は、通常のプロテインシェイクの代わりに、「スーパーフード」を含むシェイク、例えばKa’Chava™または310 Shakes™を検討することを提案する。シェイクには植物性タンパク質、スーパーグリーン、オメガ3脂肪酸、ビタミン、アダプトゲンハーブ、プロバイオティクス、繊維、スーパーマッシュルーム、ベリー類などの成分を含めるべきである。

「正常な」マイクロバイオームの確立/回復

マイクロバイオームは血糖値とインスリン感受性に顕著な効果を持つ。(372-378) 正常なマイクロバイオームの確立は血糖値の調節とインスリン感受性の改善に重要である。さらに、マイクロバイオームの変化は腫瘍形成と腫瘍伝播の両方において重要な役割を果たす。「正常なマイクロバイオーム」を確立するために以下の提案に従う：

  • 多様な食品を食べる。
  • 多くの野菜、豆類、豆を食べる。
  • ヨーグルト（無糖）、ケフィア、リンゴ酢、コンブチャ、ピクルス、ザワークラウト、テンペ、キムチなどの発酵食品を食べる。
  • ポリフェノールが豊富な食品（濃色果物）を食べる。レスベラトロールサプリメントを含める。
  • プレバイオティクス繊維を食べる。グルコマンナンはコンニャク植物の根から作られる食物繊維（可溶性および不溶性）である。
  • 可溶性および不溶性繊維が豊富なチアシードを食べる。
  • 糖質と甘味料を減らす。
  • ストレスを減らす。
  • 不必要に抗生物質を服用しない。
  • 間食をやめる。
  • 定期的に運動する。
  • 自然の中で屋外で時間を過ごし、マイクロバイオームの多様性に利益をもたらす可能性のある何百万もの微生物に曝露する。
  • 十分な睡眠をとる。

発酵食品の消費は、正常なマイクロバイオームの回復/維持に特に重要である可能性がある。大規模コホート研究ならびに限られた介入研究は、発酵食品の消費を体重維持および糖尿病、癌、心血管疾患リスクの減少と関連付けている。(379)

飽和脂肪-コレステロールの誤解

コレステロール-飽和脂肪酸の誤解 (357, 380, 381) は1960年代に広まり始めた。アンセル・キーズ博士は、飽和脂肪と高コレステロールがアテローム性動脈硬化性心疾患の主要な原因であるという考え、いわゆる食事-心臓仮説を広めた。(382, 383) この概念は、多くのRCTを含めて精力的に研究され、誤りであることが説得力を持って証明されている。(357, 384, 385) 実際、飽和脂肪を植物油（リノール酸）が豊富な食事に置き換えることは、死亡、心血管疾患、冠動脈性心疾患のより高い率ならびに癌リスクの有意な増加と関連していた。(386)

健康的な油と不健康な油

リノール酸が豊富な種子油を避ける。リノール酸はオメガ6脂肪酸であり、私たちの体は少量を必要とする。残念ながら、多くの人々は種子油で作られた食品の過剰消費のために、必要量の10倍ものリノール酸を摂取している。過剰なリノール酸は炎症、肥満、心臓病、その他の不健康な状態と関連している。したがって、以下の油を避ける：

  • 大豆油
  • コーン油
  • 綿実油
  • ヒマワリ油
  • ゴマ油
  • ブドウ種子油
  • サフラワー油
  • 米ぬか油
  • マーガリン

代わりに、以下に挙げる健康的な油と脂肪を選ぶ。高品質の製品のみを使用し、製造日と賞味期限を確認する。

  • オリーブオイル（オレイン酸、オメガ9一価不飽和脂肪酸）。煙が立つまでオリーブオイルを加熱しない。
  • アボカドオイル（オレイン酸、オメガ9一価不飽和脂肪酸）
  • ココナッツオイル（中鎖脂肪酸）
  • 亜麻仁油（α-リノレン酸、ALAオメガ3）
  • クルミ油とペカン油；腐敗を避けるために冷蔵保存する。
  • バター（飽和脂肪）

2. 運動（有酸素運動およびレジスタンストレーニング）

ライフスタイルの変更 — 運動、健康的な食事、ストレス軽減に重点を置く — は、癌による死亡リスクの低下と生活の質の改善に主要な役割を果たす。(387, 388) 既に議論したように、肥満とメタボリックシンドロームは癌患者の死亡リスクを増加させる。早期乳癌症例の研究では、メタボリックシンドロームを持つ患者は、シンドロームを持たない患者と比較して遠隔転移のリスクが有意に高かった（HR 2.45、95% CI 1.24-4.82）。(389)

有酸素運動とレジスタンストレーニングの両方を組み合わせた定期的な運動は、癌治療を受けている患者に推奨される。ウォーキング、高強度インターバルトレーニング（HIIT）、サイクリング、水泳などの有酸素運動は、全体的な心血管フィットネスを改善し、認知機能と気分の改善、疲労の軽減、不安と抑うつの軽減を含む生活の質の指標を改善する。(390-395) レジスタンストレーニングは除脂肪体重（筋肉量）を維持し、インスリン抵抗性を減少させ、血糖コントロールを改善し、サルコペニアが癌患者における主要な陰性予後因子であるため、全生存期間の増加に重要な因子となる可能性がある。(396)

複合有酸素運動およびレジスタンス運動（CARE）試験は、乳癌化学療法中に実施された異なるタイプと用量の運動を比較した。(397) この研究では、週3回実施される50〜60分間の有酸素運動とレジスタンス運動の複合用量は、有酸素運動単独の実施と比較して、患者報告アウトカムと健康関連の指標に有意に関連していた。特定の癌種に焦点を当てたメタ分析では、補助化学療法および/または放射線療法で治療された乳癌、化学療法で治療された大腸癌、化学療法で治療された肺癌、放射線療法で治療された前立腺癌、血液悪性腫瘍において利点が報告された。(390) 22の前向きコホート研究のメタ分析では、乳癌診断後にレクリエーション身体活動に参加したと報告した女性の間で乳癌死亡率が有意に減少したことが見出された（HR 0.59、95% CI 0.45-0.78）。(398)

患者は、週に少なくとも5日は少なくとも30分間の中程度の強度の身体活動、または75分間のより活発な運動、ならびに主要な筋群の運動を含む週2〜3回の筋力トレーニングセッションに従事するよう奨励されるべきである。(387, 395) しかし、より多くの運動時間（ただしより活発な活動ではない）は利益を増加させる可能性がある。2つの分析は、身体活動に従事する週間時間数と乳癌死亡率の間に実質的な逆用量反応効果を示した。(399, 400) 特に日光の下でのウォーキングは、計り知れない身体的、感情的、心理的利益をもたらす。(401, 402)

3. ストレス軽減と睡眠

ストレス関連の心理社会的要因と癌転帰との関連を調査した相当な研究がある。(403) このデータは、心理社会的ストレスが癌の発生率の増加および診断された癌患者の不良な生存と関連していることを示している。(403) 患者がストレスを軽減する活動（瞑想、ヨガ、マインドフルネス運動など）に従事し、少なくとも8時間の高品質な睡眠を取ることが非常に重要である（適切な睡眠衛生を確保する）。(254-259, 404) プロプラノロールの項およびカテコールアミン誘導性の癌増殖と転移を軽減するためのプロプラノロールの使用に関する項を参照。

アダプトゲンはストレスとの闘いに役立つハーブである。これらのハーブは生理学的プロセスを正常化し、身体がストレスに適応するのを助ける。インド伝統医学（アーユルヴェーダ）では、アシュワガンダは安全かつ効果的なアダプトゲンであることが証明されている。ランダム化比較試験（RCT）は、ストレス軽減、認知機能と気分の改善、睡眠の質において有意な利点を示している。(405-407) 二重盲検プラセボ対照RCTにおいて、慢性ストレスを持つ参加者はアシュワガンダエキス（300mgを1日2回）またはプラセボを60日間服用するよう無作為化された。(408) 60日間の終了時点で、積極的治療群の参加者はストレススコアが44%（p<0.001）減少し、コルチゾールレベルが28%（p<0.001）減少した。同様の研究で、アシュワガンダは不眠症患者の睡眠の質を著しく改善した。(409) 12のRCTのメタ分析は、アシュワガンダサプリメントがプラセボと比較して不安（p=0.005）とストレスレベル（p=0.005）を有意に減少させることを実証した。(410) この研究では、非線形用量応答分析は、アシュワガンダサプリメントが1日12,000mgまで不安に、1日300〜600mgまでストレスに好ましい効果を示すことを示した。

アシュワガンダは免疫系活性化剤（NF-κBを阻害する）であるため、タクロリムスやシクロスポリンなどの免疫抑制薬と併用すべきではない。さらに、アシュワガンダの安全性は妊娠中および授乳中の女性では確立されていない。

健康的な睡眠は、神経発達、学習、記憶、心血管および代謝調節に必須である。十分な睡眠は、先行する覚醒活動からの回復と、その後の覚醒中の最適な機能を確保するために必要である。(411) 全米睡眠財団の推奨によると、健康な個人における若年成人の推奨睡眠時間は7〜9時間、高齢者は7〜8時間である。(412) 適切な時間に加えて、健康的な睡眠は質の良い睡眠である。23,620人のヨーロッパ人を対象とした研究では、1日6時間未満の睡眠の者は脳卒中を経験する可能性が41%高く、心臓発作を経験する可能性が44〜78%高いことが見出された。(413)

全米睡眠財団は以下の睡眠品質指標を支持している：1) 睡眠潜時15分以下、2) 夜間5分以上の覚醒が最大1回、3) 睡眠開始後の覚醒時間20分以下、4) 睡眠効率85%以上。(414) 不眠症は、入眠困難、睡眠維持困難、または早朝覚醒の愁訴として定義され、疲労、認知障害、気分障害（抑うつ）などの1つ以上の日中の症状を伴う。(415) 系統的レビューは、24時間あたり6時間未満の睡眠として定義される短い睡眠時間が有意な死亡率増加と関連することを実証した。(416)

多数の研究が睡眠不足と癌の関連を見出している。50歳以上の10,036人を対象とした英国の研究では、睡眠不良が33〜62%の癌リスク増加をもたらした。(417) 23,620人のヨーロッパ人を対象とした研究では、1日6時間未満の睡眠の者は癌を発症する可能性が43〜46%高いことが見出された。(413) 健康な若年男性が4時間睡眠を取った場合、8時間睡眠を取った夜と比較して、循環NK細胞が72%減少した。(418) この所見は癌免疫監視の文脈において特に重要である。さらに、睡眠薬（正常な睡眠を妨害する）が癌リスクの大幅な増加と関連することをデータが示している。(419, 420)

ほとんどの睡眠薬は睡眠補助薬ではなく鎮静剤である。これは、服用者が意識を失っている時間が長くなることを意味するが、これは脳を鎮静させることで行われるため、その睡眠が修復的睡眠機能を開始する能力が大幅に損なわれる。その結果、睡眠薬を服用する人は実質的に睡眠が大幅に減少し、その結果、1日中疲れており（修復的な夜間睡眠を得られなかったため）、睡眠不良に関連する幅広い健康問題を発症する高リスクにある。例えば、ある研究では睡眠薬を使用した人は使用しなかった人の2倍死亡する可能性が高いことが見出された（毎日使用する人の場合は3倍以上）。(421) 10,529人の睡眠薬使用者と23,676人の対照を比較した別の研究では、2.5年間の経過中に睡眠薬使用者は3.6〜5.4倍死亡する可能性が高いことが見出された。(420)

5つのRCTのメタ分析は、アシュワガンダサプリメントが特に不眠症と診断された成人のサブグループにおいて睡眠を有意に改善することを実証した。治療用量は1日600mg以上、治療期間は8週間以上であった。(415) アシュワガンダは睡眠の質スケール、睡眠潜時、総睡眠時間、睡眠開始後の覚醒時間、睡眠効率についてプラセボと比較して睡眠の改善を示した。さらに、広範な研究がアシュワガンダがin vivoおよびin vitroで強力な抗癌効果を持つことを実証しており、化学療法を受けている乳癌患者の生活の質を改善することが示されている。(422) このため、癌患者の補助療法としてアシュワガンダの補充を強く推奨する。

4. 包括的なライフスタイル変更

私たちは癌の予防と治療の両方のために包括的なライフスタイル変更を推奨する。画期的な前向きランダム化研究が、ステージIIまたはステージIIIの乳癌で手術を受けた女性に対する包括的なライフスタイル介入の短期および長期効果を評価した。(423-427) 介入には、ストレス軽減の技術、「生活の質」の改善、健康的な行動の促進のための指導（食事、運動、リラクゼーション技術、社会的支援、健康的な生活に関する指導を含む）が含まれていた。介入群の患者は、ライフスタイルプログラムの遵守を確実にするために定期的なセッションとフォローアップの予約に参加した。11年後、介入に参加した女性は対照群の女性よりも癌再発リスクが45%低く、乳癌で死亡する可能性が56%低かった。介入患者はまた、対照群の女性よりもあらゆる原因で死亡する可能性が49%低かった。この研究はまた、介入に参加した女性が対照群の患者と比較して、心理的、行動的、健康上の転帰が有意に改善され、免疫機能も改善されたことを実証した。

5. 日光の健康上の利点

日光には偉大な治療力がある。私たちの祖先は地球上を歩き回り、毎日日光に曝露されており、おそらく非常に重要な健康上の利点があった。(428) 1918年のインフルエンザパンデミックの際、「インフルエンザの野外治療」は重篤な患者にとって最も効果的な治療法であったようだ。(429) 最近の大規模前向き研究は、日光曝露を避けることが全ての原因による死亡の危険因子であることを実証した。(430) この研究では、日光曝露を避ける者の死亡率は、最も高い日光曝露群と比較して約2倍であった。大規模な疫学研究では、太陽UVB曝露量が多い女性は曝露量が少ない女性の半分の乳癌発生率であり、住宅地での太陽曝露量が多い男性は致命的な前立腺癌の発生率が半分であったことが見出された。(431) 太陽UVBが発生率の有意な減少と関連する癌は、膀胱癌、脳癌（男性）、乳癌、子宮体癌、食道癌、胃癌、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、腎臓癌である。(432) 日光は精神的健康にとって重要であり、これは抑うつで最もよく認識されているが、実際にはその効果ははるかに広範囲に及ぶ。

UV放射線がビタミンD合成を刺激することに加えて、近赤外線（NIR）放射線は人間の生理に深い影響を与える。(433) 太陽放射の約40%はNIRスペクトル（700-1500 nm）に含まれる。NIRはミトコンドリアを活性化してメラトニンを（局所的に）産生させる。さらに、NIRはミトコンドリア電子伝達とATPの生成を強化する。私たちは、患者が可能な限り（少なくとも週3回）正午頃の日光に約30分間曝露することを提案する。正午頃の速足の散歩は、日光への曝露とウォーキングの健康上の利点という二重の有益効果を持つ。(401, 402)

6. 日光と皮膚癌

皮膚癌は米国で最も一般的な癌である。(434) 現在の推定では、5人に1人のアメリカ人が人生で皮膚癌を発症する。圧倒的に最も一般的な皮膚癌のタイプは基底細胞癌（BCC）であり（全ての皮膚癌の80%を占める）。(435, 436) BCCの3つの主要な危険因子は、過剰な日光曝露、色白の肌（過剰な日光が皮膚に浸透しやすくなる）、皮膚癌の家族歴である。BCCはほとんど転移しないため、一般的に非常に良性の癌である。皮膚扁平上皮癌（SCC）は2番目に一般的な皮膚癌のタイプであり、SCCも日光によって引き起こされる。(435) BCCとは異なり、SCCは転移するため危険である。しかし、転移前に切除されれば、99%の生存率であるが、転移後に切除されると56%に低下する。顔は最も日光に曝露される領域であり、BCCとSCCの最も一般的な部位であるため、日光に曝露する際は帽子をかぶり、日焼け止めは避けることを提案する（下記参照）。メラノーマは全ての皮膚癌診断の1%を占めるが、メラノーマは皮膚癌による死亡の大部分を占めている。(437-439) 生存率は早期発見によって大きく改善される。メラノーマの5年生存率は、診断時の広がり具合によって異なる（99%から35%の範囲で、平均は94%）。皮膚癌は米国で圧倒的に最も診断される癌であるため、一般の人々は常に日光を避けるように言われている。しかし、比較的良性の皮膚癌（BCCとSCC）は日光曝露によって引き起こされるが、皮膚癌死亡の大部分を占めるメラノーマは日光不足によるものである。(440, 441) これは不幸なことである。なぜなら、日光はおそらく人体にとって最も重要な栄養素であり、それを避けることは死亡リスクを倍増させ、癌リスクを有意に増加させるからである。

逆説的に、日光曝露（UVb）は非メラノーマ皮膚癌のリスクを増加させるが、日光曝露はメラノーマのリスクと癌による全体的な死亡リスクを減少させる。(440, 442) 1937年、ペラーとスティーブンソンは、野外、日光、海水に集中的に曝露された米国海軍の兵士は皮膚癌と唇癌の頻度が8倍高かったが、これらの癌における死亡率は予想よりも3倍低かったと報告した。さらに、彼らは他の癌関連死亡が44%低いことを報告した。(443) メラノーマ患者では、日光曝露はメラノーマによる死亡と強く負の関連がある。(444) イタリアの研究は、メラノーマ診断後の日光浴休暇が再発率の低下と関連していることを報告した（HR=0.3、95% CI=0.1-0.9）。(445) MISS研究（南スウェーデンのメラノーマ）では、日光曝露が少ないほど死亡リスクが用量依存的に増加し、最も日光曝露が多い群と比較して日光曝露が少ない群で癌関連死亡リスクが40%高かった（sHR=1.4、95% CI=1.04-1.6）。(442) スウェーデンの日焼け止め使用者は皮膚癌のリスクが80%増加することが報告されていることに留意すべきである（OR=1.8、95% CI=1.1-2.9）。(446) さらに、研究によると、日焼け止めの使用は悪性黒色腫の発生率に影響を与えないか、リスクを増加させることを示唆している。このリスク増加の妥当な説明は、日焼け止めの塗布が皮膚の発赤を抑制するが、長時間のUV曝露を可能にするというものである。

メラノーマが日光曝露と関連していると広く考えられているが、この推測は誤りであることを理解することが極めて重要である：

  1. 最も重要なこととして、全てのSCC症例の87%が顔など日光曝露が有意な身体領域で発生するのに対し、BCCの82.5%がそれらの領域で発生する。逆に、メラノーマのわずか22%が日光曝露領域で発生する。これは、SCCとBCCが日光曝露と関連しているが、メラノーマは関連していないことを示している。(440)
  2. 屋外労働者は屋内労働者の年間UV線量の3〜10倍を受けるが、皮膚悪性黒色腫の発生率は低く、オッズ比（リスク）は屋内労働者の半分である。(447)
  3. 528人のメラノーマ患者を対象とした研究では、日光角化症（過剰な日光曝露に続く皮膚の一般的な変化）を持つ患者はメラノーマで死亡する可能性が60%低かった。(444)
  4. 1997年の文献のメタ分析では、有意な職業的日光曝露を持つ労働者はメラノーマになる可能性が14%低かった。(441)
  5. 世界の多くの地域でメラノーマの発生率が有意に増加しており、これは日光曝露が過去数十年で有意に変化していないため、日光が主要な問題であるという主張に反論する。(447, 448) 本書の他の場所で議論されているように、この増加はおそらくインスリン抵抗性、オメガ6植物油、加工食品、局所発癌物質によるものである。

第6章：リパーパスドラッグ（用途変更薬）

注目すべきことに、主に単一の細胞生物学的経路を介して作用する従来の化学療法薬とは異なり、癌の補助治療として使用されるほとんど全てのリパーパスドラッグ/栄養補助食品は複数の作用機序を持つ。これらのメカニズムは一般的に2つの主要なグループに分けることができる：

i. 癌細胞経路に直接作用して細胞死（アポトーシス）を促進するもの
ii. 腫瘍微小環境（TME）を変化させ、免疫機能とT細胞細胞毒性を回復し、血管新生と転移性拡散を制限し、癌幹細胞を阻害するもの

癌を発症するリスクを減少させることが実証されている栄養補助食品とリパーパスドラッグは、癌の治療において非常に効果的である可能性が高い。さらに、癌予防に関与する代謝経路は、癌の成長と拡散を制限する上で主要な役割を果たす可能性が高い。したがって、癌の予防におけるリパーパスドラッグの有効性の評価は、癌の治療におけるその薬剤の役割を検討する上で重要である。

栄養補助食品とリパーパスドラッグの利点を示す発表された研究のほとんどは、in vitroでのメカニズム実験および動物モデルで行われた研究である。前向き臨床研究は一般的に小規模であり、作用機序または有効性の代替マーカーに焦点を当てている。実際、発表された臨床データのほとんどは、疫学研究、後ろ向き観察研究、小規模症例シリーズ、症例報告から構成されており、前向き臨床研究はほとんどない。これは、ビッグファーマとその支持者によって行われている「リパーパスドラッグとの戦争」のために予想外ではない。安価で潜在的に効果的な救命薬を使用した適切にデザインされた臨床研究を支援する資金はほとんどない。

2014年のProPublica調査は、「ビッグファーマのブロックバスター癌治療薬への焦点が、より手頃な価格の潜在的な治療法の研究を圧迫している」ことを見出した。(449) アスピリンの乳癌への効果に関する研究のための資金を長年見つけようとしてきたハーバード大学医学部の研究者は、記者にこう語った：「何らかの理由で、特許を取得できる薬はランダム化試験を受けるが、CVSで99セントのアスピリンは驚くべき特性を持っているにもかかわらず、研究されない。」(449)

医学界と象牙の塔にいる人々によってゴールドスタンダードと見なされている大規模な製薬会社資金によるランダム化二重盲検比較試験（RCT）には多くの限界があり、実際の臨床診療を反映しないことが頻繁にある。さらに、適切に実施された観察研究が従来のRCTと統計的に類似した結果を生み出すことを示す強力な科学的データと成長するコンセンサスがある。(450) したがって、癌への代謝的アプローチ、特に複数のリパーパスドラッグの併用の臨床有効性を研究するための前向き観察研究をデザインすることは可能であり、望ましい。癌への代謝的アプローチはカロリー制限とケトジェニックダイエット、および複数の適応外抗癌薬を含む介入の組み合わせを必要とするため、二重盲検ランダム化研究をデザインすることはほぼ不可能であり、そのようなアプローチは非倫理的と見なされる可能性さえある。

METRICS研究（NCT02201381）は、膠芽腫患者の治療のための適応外薬物プロトコルの一例である。(267) METRICSは、新規の参加者資金による非盲検、非ランダム化、単群の実世界研究であり、膠芽腫および他の腫瘍の補助癌治療としての4つの適応外代謝標的薬（メトホルミン、アトルバスタチン、メベンダゾール、ドキシサイクリン）の組み合わせの安全性、忍容性、有効性に関する高品質な証拠を収集するために設計された。(267) METRICS研究の後ろ向きアームは非常に有望な結果を生み出しており、対照群と比較して患者の無病生存期間の有意な増加を示している。

Repurposing Drugs in Oncology（ReDO）プロジェクトは、抗癌効果を持つ371の承認薬をカタログ化している。(5) リパーパスドラッグと栄養補助食品の省略リストについては付録2を参照。さらに、3,000以上の植物種が抗癌活性を持つ。(451) 本モノグラフでReDoのデータベース内の全ての薬剤をレビューすることは不可能である。むしろ、私たちは最大の臨床的有用性を持つと思われる薬剤に焦点を当てて評価した。これらのリパーパスドラッグは、支持する臨床的およびメカニズム的証拠の強度に応じて優先順位に従ってリストされている（階層化方法論を概説する付録1を参照）。

癌患者は少なくとも最初の6〜10の介入を検討すべきであり、これは腫瘍タイプおよび患者の個々の臨床応答と嗜好に応じて修正できる。さらに、これらの介入の多くは互いに、および従来の化学療法と相加的/相乗的に作用することを認識することが重要である。例えば、PDE5阻害薬は多発性骨髄腫、胃癌、膵臓癌、前立腺癌細胞株において緑茶ポリフェノールEGCGと組み合わせるとアポトーシス効果を持つが、EGCGとPDE5阻害薬単独では腫瘍生存率にほとんど影響を与えなかった。(452-454) これは、単一のリパーパスドラッグ/栄養補助食品の使用はおそらく効果的ではないことを示唆する。さらに、従来の化学療法に関しては、メトロノーム投与が推奨される（下記参照）。

患者はPETスキャン（グルコース取り込みスキャン）で3ヶ月ごとに治療への応答を監視し、寛解/癌安定後は少なくとも6ヶ月ごとに監視すべきである。患者は腫瘍マーカーを同時に追跡すべきである。循環腫瘍DNA（血液検体中）は、腫瘍進行の監視に有用であることが証明されつつある新興技術である。(455, 456) 患者とその医療提供者は腫瘍マーカーを動的に追跡し、それに応じて治療プロトコルを調整すべきである。良好な臨床応答を示した患者は、再発を引き起こす可能性があるため治療プロトコルを突然中止すべきではなく、(4) 介入の数を動的に減らすべきである。

抗酸化物質サプリメント（ビタミンA、C、E；コエンザイムQ10、N-アセチルシステイン（NAC））は癌患者では避けるべきである。実験モデルにおいて、ワンらはビタミンC、ビタミンE、NACがBACH1メカニズム（レドックス感受性転写因子BTBおよびCNCホモロジー1）によって腫瘍血管新生を増加させることを実証した。(457) これらの抗酸化物質は、化学療法および放射線療法を受けている患者で特に避けるべきである。これらの介入は主に酸化損傷を増加させることで作用し、抗酸化サプリメントによって最小化されるからである。(458, 459) 逆説的に、経口ビタミンCは強力な抗酸化物質であるが、(460) 高用量静脈内ビタミンCは化学療法および放射線療法の効果を増強する活性酸素種を生成する（静脈内ビタミンCの項を参照）。

癌制御のためのリパーパスドラッグの概要

証拠の全体性に基づいて階層化され（付録1を参照）、以下に詳細にレビューされる優先順位に従ってリストされる。リパーパスドラッグの抗癌経路の概要は表5に示されている。ReDo薬剤のリストは付録2に提供されている。(5) 強力な臨床および安全性データを持つ薬剤は強い推奨を与えられる。より低いレベルの臨床および安全性データを持つ薬剤は弱い推奨を与えられる。その薬剤を推奨するのに十分な臨床および安全性データがない薬剤はティア3の薬剤と見なされる。効果がなくおよび/または安全性懸念がある薬剤はティア4の薬剤と見なされる。

ティア1 リパーパスドラッグ：強い推奨

  1. ビタミンD3：20,000〜50,000 IU/日 – 注意：用量は血中ビタミンDレベルに応じて調整し、25-OHレベルを少なくとも55-90 ng/dLにすることを目指す
  2. プロプラノロール 40〜180 mg/日
  3. メラトニン：1〜5 mgで開始し、夜間に20〜40 mgに増量
  4. メトホルミン：1,000 mgを1日2回
  5. クルクミン（ナノクルクミン）：600 mg/日または製造元の推奨用量に従う
  6. イベルメクチン 12〜18 mg/日（? 1mg/kg/日）
  7. メベンダゾール：100〜200 mg/日
  8. 緑茶カテキン：500〜1,000 mg/日
  9. オメガ3脂肪酸：2〜4 g/日
  10. ベルベリン：1,000〜1,500 mg/日または500〜600 mgを1日2回または3回。（血糖値に応じて、メトホルミンとベルベリンは併用または月ごとに交互に使用できる）
  11. アトルバスタチン：40 mgを1日2回。（シンバスタチン20 mgを1日2回が代替）
  12. シルデナフィル：20 mg/日。（タダラフィル5 mg/日が代替）
  13. ジスルフィラム：80 mgを1日3回または500 mgを1日1回
  14. アシュワガンダ 600〜1200 mg/日
  15. イトラコナゾール 100〜600 mg/日
  16. ヤドリギ：（統合腫瘍医により皮下投与）
  17. シメチジン：200〜400 mgを1日2回（主に周術期予防用）

ティア2 リパーパスドラッグ：弱い推奨

  1. バルプロ酸 15〜20 mg/kg/日
  2. 低用量ナルトレキソン：1〜4.5 mg/日
  3. ドキシサイクリン：100 mg/日（2週間のサイクルで）
  4. スピロノラクトン 50〜100 mg/日
  5. レスベラトロール：1,000 mg/日（バイオアベイラビリティ向上製剤）/プテロスチルベン
  6. ウィートグラス 3〜6 g/日
  7. カプトプリル 25 mgを1日2回または3回
  8. クラリスロマイシン 500 mgを1日2回

ティア3 リパーパスドラッグ：不十分なデータ

  1. シクロオキシゲナーゼ阻害薬：アスピリン325 mg/日またはジクロフェナク75〜100 mg/日
  2. ニゲラ・サティバ（ブラックシード）：カプセル化オイル400〜500 mgを1日2回
  3. ガノデルマ・ルキダム（霊芝）およびその他の薬用キノコ
  4. ジピリダモール：100 mgを1日2回
  5. 高用量静脈内ビタミンC（プロトコルに従って50〜75 g IV）
  6. ジクロロアセテート 500 mgを1日2回または3回
  7. ニトログリセリン
  8. スルフォラファン
  9. アルテミシニン
  10. カンナビノイド
  11. フェノフィブラート
  12. ニクロサミド
  13. パオ・ペレイラ
  14. タンポポエキス
  15. アンノナ・ムリカタ（サワーソップまたはグラビオラ）

ティア4 リパーパスドラッグ：推奨しない

  1. B複合体ビタミン
  2. コルヒチン
  3. エシアックおよびフロールエッセンス
  4. サメ軟骨
  5. レトリル（アミグダリン）

転移を減少させるための術前リパーパスドラッグ

術後遠隔再発の現象は、乳癌、非小細胞肺癌、骨肉腫などを含む多くの癌で一般的である。広範囲の固形腫瘍にわたって、外科的切除後の早期遠隔再発のパターンは驚くほど一貫しているが、この問題に対処するための持続的な取り組みはほとんど行われていない。腫瘍切除は、前転移性および抗転移性プロセスの両方を促進し、各領域内で、それらはしばしば相乗的かつ自己伝播的である。(461) 前転移性または抗転移性プロセスの軽微な周術期優位性は、「雪だるま式効果」を引き起こし、最小残存病変（MRD）の加速された進行、またはその休眠/排除のいずれかをもたらし、「外科的転移ルーレット」を確立する。したがって、直後の周術期は、炎症-ストレス応答、外科的手技、ホルモン状態の操作/修正を含む実現可能なアプローチを活用した、重要な抗転移性治療領域となるべきである。(461) この介入戦略を外科的ケアモデルでより広く使用することは、制御と治癒において非常に費用対効果の高い改善を提供する可能性がある。

ベータアドレナリン作動性シグナル伝達は術後転移プロセスに関与しており、多数のin vivo研究が周術期プロプラノロールが転移率の減少と関連することを報告している。(462) フェーズIIランダム化試験において、ヒラーらは乳癌手術を受ける女性における転移性腫瘍バイオマーカーに対する術前β遮断薬プロプラノロールの使用を評価した。(463) この三重盲検プラセボ対照臨床試験では、60人の患者が手術の7日前に経口プロプラノロールの漸増用量（n=30；80〜160mg/日）またはプラセボ（n=30）を受けるよう無作為に割り付けられた。この研究では、プロプラノロールは原発腫瘍の間葉系遺伝子発現をダウンレギュレーションし、腫瘍内好中球、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞の動員を変化させ、CD68(+)マクロファージ（M1マクロファージ極化）およびCD8(+)T細胞の腫瘍浸潤を上昇させた。さらに、炎症性メディエーターの放出は転移のリスクを増加させる。(461) プロプラノロールとCOX-2/PGE2阻害薬（ケトロラクやエトドラクなど）の組み合わせは、周術期において相乗効果を示す可能性がある。(464, 465) シメチジンは、主に結腸直腸手術を受ける患者において術後期に研究されている。(466) コクランメタ分析（5件の研究、n=421）では、補助シメチジンは全生存期間の改善と関連していた（HR 0.53、95% CI 0.32〜0.87）。(467)

フォルジェらは、保存的手術で治療された乳癌患者の後ろ向き分析を報告し、術中NSAIDs（DCFまたはケトロラク）の有無を比較した。(468) 切開前にケトロラク（20mg〜30mg）またはDCF（75mg）で治療された患者は、NSAIDsで治療されなかった患者と比較して、無病生存期間（HR=0.57、95% CI：0.37-0.89、P=0.01）および全生存期間（HR=0.35、CI：0.17-0.70、P=0.03）の改善を示した。(469) しかし、この研究の所見は前向きRCTでは再現されなかった（NSAIDsの項を参照）。(470) 周術期シメチジンは、ヒスタミン誘導性のリンパ球増殖抑制を逆転させ、腫瘍浸潤リンパ球の数を増加させる（シメチジンの項を参照）。(471, 472) シメチジンはプロプラノロールの血漿中濃度を上昇させるため、プロプラノロールは慎重に投与すべきであることに留意すべきである。(473)

第7章：ティア1 リパーパスドラッグ – 強い推奨

1. ビタミンD

ビタミンDは、UV B放射線（波長280-315nm）の影響下で7-デヒドロコレステロールがプレビタミンD3に光異性化された後、ヒトの皮膚で合成される。(553) このプロセスに影響を与える主要な要因は、環境的要因（緯度、季節、時刻、オゾンと雲、表面の反射率）または個人的要因（皮膚タイプ、年齢、衣服、日焼け止めの使用、遺伝学）のいずれかである。(554) 皮膚から、ビタミンD3（コレカルシフェロール）は全身循環に入り、その後肝臓で25-ヒドロキシビタミンD3 [25(OH)D3]（カルシフェジオール）に代謝される。25(OH)D3は、ビタミンD3の活性型である1,25-ジヒドロキシビタミンD3 [1,25(OH)D3]（カルシトリオール）への前駆体代謝産物であり、これは主に腎臓の近位尿細管上皮細胞に限定されるが、それだけではないミトコンドリアCYP27B1-ヒドロキシラーゼの産物である。(554, 555)

ビタミンDは25(OH)D3よりも半減期がはるかに短い（1〜2日対2〜3週間）ため、25(OH)D3はビタミンDステータスの最良の指標と考えられる。したがって、25(OH)D3はビタミンDステータスを示す最も広く使用されている検査である。(554, 555) ビタミンDレベル>30 ng/mLは広く「正常」と見なされ、20〜30 ng/mLのレベルはビタミンD不足、<20 ng/mLのレベルはビタミンD欠乏と見なされる。(554-556) しかし、より最近のデータは、>50 ng/mLのレベルが望ましく、理想的には55〜90 ng/mLのレベルを目標とすることが望ましいことを示唆している。(553, 557-559)

標準的な推奨用量である5,000 IU/日を摂取しているビタミンDレベルが低い患者（<20 ng/mL）では、最適なレベルに達するまでに数ヶ月または数年かかる場合がある。したがって、適切な循環レベルを達成するためにビタミンD補充の最適なレジメンに従うことが重要である（表6参照）。(558, 559) 市販されているビタミンD3の最高用量は50,000 IUカプセルであり、その手頃な価格と優れた消化管吸収のため、コミュニティ設定では50,000 IU D3カプセルの使用を推奨する。(553, 558, 559) これらのカプセルのいくつかをボーラス投与（すなわち、100,000〜400,000 IUなどの単回前投与量）として一緒に摂取することができる。しかし、肝臓にはビタミンDを25(OH)Dに変換するための25-ヒドロキシラーゼ能力が限られている。したがって、50,000 IUカプセルを数日間にわたって摂取することで、より良いバイオアベイラビリティが得られる。(553, 558, 559) ビタミンD2は酵母からのエルゴステロールの紫外線照射によって製造され、ビタミンD3はラノリンからの7-デヒドロコレステロールの紫外線照射によって合成される。両方とも市販のビタミンDサプリメントで使用されている。(554) ビタミンD2はビタミンD3の生物活性の30%を持つ。ビタミンDの用量が>8000 IU/日の場合、ビタミンK2（メナキノン[MK7] 100 mcg/日、または800 mcg/週）とマグネシウム（250〜500 mg/日）の両方を含めることが最善である。(560, 561) ビタミンK2自体が抗癌特性を持ち、ビタミンK2（K1ではない）摂取量と癌死亡率の間に逆相関が存在することに留意すべきである。(562-565)

血清ビタミンD (ng/mL)** ビタミンD用量：50,000 IUカプセル使用：初期および週間 期間（週数） ビタミンD欠乏を是正するために必要な総量（IU、百万単位）#
初期ボーラス用量（IU） フォローアップ：50,000 IUカプセル数/週
<10 300,000 ×3 8〜10 1.5〜1.8
11〜15 200,000 ×2 8〜10 1.0〜1.2
16〜20 200,000 ×2 6〜8 0.8〜1.0
21〜30 100,000 ×1 4〜6 0.5〜0.7
31〜40 100,000 ×1 2〜4 0.3〜0.5
41〜50 100,000 ×1 2〜4 0.2〜0.3

表6：体内のビタミンD貯蔵を補充するための初期負荷用量レジメンのガイダンス（出典：Nutrients – 特別号「Vitamin D – Calciferol and COVID」(558) 著者の許可を得て転載）

ヒト組織の半分以上がビタミンD受容体の遺伝子を発現しており、ビタミンDはカルシウム恒常性の制御を明らかに超えるエネルギー代謝、免疫、細胞成長と分化の経路において多面的な機能を持つ。(566) ビタミンDの生物学的活性型である1,25(OH)D3は、ヒトゲノム内の1200以上の遺伝子を調節する。(553) ビタミンDの最も重要な骨格外機能は、免疫システムの調節における役割である。ビタミンD受容体は免疫細胞上に存在し、このビタミンは自然免疫と獲得免疫の両方において重要な役割を果たす。(567, 568)

ビタミンDは、新生物細胞の分化、増殖、アポトーシスを直接制御することによる抗癌効果と、悪性腫瘍の微小環境に影響を与える免疫細胞を調節することによる間接的な効果の両方を持つ。観察研究およびランダム化比較研究からの証拠は、低ビタミンDステータスが癌や心血管疾患などの生命を脅かす状態によるより高い死亡率と関連することを示している。(569, 570) UKバイオバンクコホートからの445,601人の参加者（年齢40〜73歳）を対象とした実世界分析では、ビタミンD欠乏と不足の両方が全原因死亡率と強く関連していた。(571) コクラン分析は、ビタミンD3（コレカルシフェロール）の補充が全原因死亡率を減少させることを実証した（RR 0.94、95% CI 0.91〜0.98、p=0.002）。しかし、ビタミンD2、カルシフェジオール、カルシトリオールの補充は死亡率に影響を与えなかった。(572)

ビタミンD欠乏は乳癌リスクを増加させることが実証されており、ビタミンDの補充摂取はこの転帰と逆相関していた。(573) 前向きおよび後ろ向きの疫学研究の両方が、25-ヒドロキシビタミンDレベルが20 ng/mL未満であることは、結腸癌、前立腺癌、乳癌の発生リスクが30〜50%増加し、これらの癌による死亡率が高いことと関連することを示している。(554) 高緯度地域に居住する人々はビタミンD欠乏のリスクが高く、ホジキンリンパ腫ならびに結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、乳癌などの癌リスクが増加し、低緯度地域に居住する人々と比較してこれらの癌で死亡する可能性が高いと報告されている。(345, 554) ビタミンD補充はおそらく癌の予防に重要な役割を果たしており、ビショフ-フェラーリらによる前向き研究で強調されている（原発性癌予防の項を参照）。(239, 240) さらに、総計74,655人の参加者を含む50件の試験のメタ分析において、チャンらはビタミンD補充が癌死亡リスクを有意に減少させることを報告した（0.85、0.74〜0.97、0%）。(574) サブグループ分析では、全原因死亡率はビタミンD2補充試験よりもビタミンD3補充試験で有意に低かった。25(OH)D-癌発生率の分析は、10 ng/mLと比較して80 ng/mLのビタミンDレベルを達成することで癌発生率が70±10%減少することを示唆している。(345)

ビタミンDおよびオメガ3試験（VITAL）は、ビタミンD3（コレカルシフェロール、2000 IU/日）と海産オメガ3脂肪酸（1 g/日）の癌と心血管疾患の予防のための全国規模のランダム化プラセボ対照2×2要因試験であった。(575) この研究の主要評価項目は、総浸潤癌と主要心血管イベントであった。ビタミンDとプラセボを比較した癌死亡のハザード比はHR 0.83（0.67-1.02）であったが、主要または副次評価項目のいずれも統計的有意性に達しなかった。この研究ではビタミンDとオメガ3脂肪酸の両方の用量が absurdly low であり、この研究は失敗するように設計された可能性が高いことを認識すべきである。それにもかかわらず、VITAL研究の結果は、同様に低用量のビタミンDとオメガ3脂肪酸を使用したDO-HEALTH試験とは大きく異なる。(239, 240) この研究では、プラセボと比較したビタミンD3とオメガ3脂肪酸による癌予防のHRは0.53（0.28-1.0）であった。

抗癌経路とメカニズム

実験的証拠は、ビタミンDが多様な抗新生物活性を持つことを示している（図8参照）。ビタミンDがその標的であるビタミンD受容体に結合すると、転写活性化と標的遺伝子の抑制が起こり、分化とアポトーシスの誘導、CSCの阻害、増殖、血管新生、転移能の減少をもたらす。(576) ビタミンDは癌細胞のアポトーシスを誘導し、(577) 異常なWNT-βカテニンシグナル伝達に対抗し、(578) 核因子-κBのダウンレギュレーションとシクロオキシゲナーゼ発現の阻害を介して広範な抗炎症効果を持つ。(579) 結腸、前立腺、乳癌細胞において、1,25-(OH)2D3は複数のアポトーシス促進タンパク質（BAX、BAK、BAG、BAD、GOS2）をアップレギュレーションし、生存および抗アポトーシスタンパク質（チミジル酸合成酵素、サバイビン、BCL-2、BCL-XL）を抑制する。(580) このようにして、ミトコンドリアからのシトクロムCの放出とアポトーシスをもたらすカスパーゼ3および9の活性化を促進する。1,25-(OH)2D3とメトホルミンは、結腸癌および他のタイプの細胞において相加的/相乗的な抗増殖およびアポトーシス促進効果を持つ。(581)

1,25-(OH)2 D3は、サイクリン依存性キナーゼのダウンレギュレーションとサイクリンD1およびCをコードする遺伝子の抑制により、G0/G1期で直接細胞周期を停止させる。(582) 1,25-(OH)2D3はEGFRの発現を減少させ、インスリン様成長因子（IGF）-I/II経路を妨害する。(345) ビタミンDは、Ras/MEK/ERK経路を標的とすることにより、ヒト乳癌細胞株に対して活性を持つ。(580) さらに、1,25-(OH)2D3は、エストロゲン受容体（ER）αを介したエストロゲン合成とシグナル伝達を阻害することにより、乳癌細胞の増殖を減少させる。(583) 結腸癌細胞では、1,25-(OH)2 D3は、接着結合と密着結合の構成要素であるE-カドヘリン、オクルディン、クローディン-2および-12、ZO-1および-2を含む細胞間接着分子の配列をアップレギュレーションする。(584) Wnt/β-カテニン経路は癌において重要な役割を果たす。1,25-(OH)2 D3によるWnt/β-カテニン経路の拮抗作用が結腸癌細胞で報告された。これは二重のメカニズムによる：(a) リガンド結合VDRが核β-カテニンに結合し、転写活性β-カテニン/TCF複合体の形成を妨げる、(b) 新しく合成されたβ-カテニンタンパク質を原形質膜接着結合に引き寄せるE-カドヘリン発現の誘導。そのようにして、β-カテニンの核内蓄積を減少させる。(585)

1,25-(OH)2 D3は、ほとんど全てのタイプの免疫細胞によるビタミンD受容体の発現に反映されるように、免疫システムの重要なモジュレーターである。1,25-(OH)2D3は、マクロファージ、NK細胞、好中球を活性化することにより、腫瘍細胞に対する自然免疫反応のエンハンサーである。(345) 1,25-(OH)2D3の重要なメカニズムは、NF-κB経路の阻害である。これにより、複数のサイトカインとその効果のダウンレギュレーションが引き起こされる。1,25(OH)2 D3は、COX-2を阻害し、それによってPGE2と2つのPG受容体（EP2およびFP）のレベルを減少させることにより、前立腺癌細胞におけるPGE2の腫瘍形成促進効果を減少させる。(586)

オートファジーは、細胞保護メカニズムとして機能するが、過剰になると細胞死につながる、細胞質廃棄物と機能不全オルガネラの除去プロセスである。(345) 癌において、VDRリガンドはいくつかの癌細胞タイプで重要な遺伝子を誘導することによりオートファジー細胞死を引き起こす。したがって、1,25-(OH)2 D3は主要なオートファジーMAP1LC3B（LC3B）遺伝子を脱抑制し、50-AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）を活性化する。カポジ肉腫細胞と骨髄性白血病細胞では、ビタミンD化合物はPI3K/AKT/mTORシグナル伝達を阻害し、Beclin-1依存性オートファジーを活性化する。1,25-(OH)2D3は、上皮遺伝子の直接アップレギュレーションおよび/または主要な上皮間葉系転写因子（EMT-TFs）の抑制により、いくつかのタイプの癌細胞に対して分化促進効果を持つ。(587)

多様なタイプの癌細胞（結腸、前立腺、乳癌）において、1,25-(OH)2 D3の抗血管新生作用は、2つの主要な血管新生プロモーターを阻害する能力に大きく依存する。低酸素誘導血管新生における主要な転写因子であるHIF-1αの発現と活性、およびVEGFを抑制する。(345) 1,25-(OH)2D3はまた、腫瘍由来の内皮細胞に対して阻害効果を持つ。それらの増殖とin vitroでの発芽を減少させ、癌モデルにおける血管密度を減少させる。(588)

臨床研究

データは、癌患者の大多数がビタミンD欠乏（レベル<20 ng/mL）であることを示唆している。(570, 576, 589, 590) いくつかの前向き観察研究は、より高い血漿25-ヒドロキシビタミンDレベルが大腸癌患者の改善された生存と関連することを示している。(589, 591-593) 同様に、上昇した25-OH Dレベルは、乳癌、胃癌、リンパ腫患者のより良い全生存期間と関連していた。(594) 乳癌、結腸癌、肺癌、リンパ腫の患者を対象とした人口ベースの研究では、診断時の25-OH Dレベルが18 ng/mL未満の患者はより短い生存期間を経験した。(595) 19件の研究のメタ分析において、ロブサームらは25-ヒドロキシビタミンDと癌生存の間に逆相関を報告した。(596)

チェンは、癌患者の生存に対する診断後ビタミンDサプリメント摂取の役割を評価した観察コホート研究とランダム化試験のメタ分析を実施した。(597) メタ分析には、5件のRCTと6件の観察コホート研究からなる11件の出版物が含まれていた。ビタミンDサプリメント使用対非使用の全生存期間の総合相対リスク（SRR）は、コホート研究とランダム化試験を統合して0.87（95% CI、0.78-0.98、p=0.02）であった。ボーン-ショーらは、大腸癌患者におけるビタミンDサプリメントの使用を評価した7件の研究のメタ分析を実施した。(598) この研究は、有害転帰の30%減少と無増悪生存期間への有益な効果（HR=0.65、95% CI：0.36-0.94）を報告した。クズニアらによるメタ分析では、サブグループ分析により、ビタミンD3を毎日投与した場合、ボーラス補充と対照的に、癌死亡率が12%減少することが明らかになった。(599) このメタ分析に含まれる研究では、800 IUから4000 IUの間の毎日の用量が投与されており、ビタミンDレベルはモニタリングされていなかったことを認識すべきである。患者がより適切に投与されれば、より劇的な死亡率の減少が実現される可能性が高い。

【画像：図8 ビタミンDの代謝経路の概要（出典：Dr. Mobeen Syed）】

図8の脚注：CYP27A1：シトクロムP450ファミリー27サブファミリーAメンバー1、CYP27B1：シトクロムP450ファミリー27サブファミリーBメンバー1、25(OH)D：25-ヒドロキシビタミンD、1,25(OH)2 D3：1,25-ジヒドロキシビタミンD3、GC：ビタミンD結合タンパク質（Gcタンパク質）、VDR：ビタミンD受容体、RXR：レチノイドX受容体、VDRE：ビタミンD応答エレメント、CDKN1A：サイクリン依存性キナーゼ阻害剤1A、C-MYC：細胞性骨髄球腫症オンコジーン、CDH1：カドヘリン-1、DKK1：ディッコップ-1、DKK4：ディッコップ-4、FOXM1：フォークヘッドボックスプロテインM1、LRP6：低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質6、PI3K：ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ、Akt：プロテインキナーゼB、MEK：マイトジェン活性化プロテインキナーゼ、ERK：細胞外シグナル調節キナーゼ、Rho A：Ras相同遺伝子ファミリーメンバーA、ROCK：Rho関連プロテインキナーゼ、P38：p38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ、MAPK：マイトジェン活性化プロテインキナーゼ、MSK1：マイトジェンおよびストレス活性化プロテインキナーゼ1

SUNSHINEは、転移性大腸癌患者において標準化学療法と併用した「高用量」ビタミンD3と標準用量ビタミンD3の有効性を評価するために設計された二重盲検多施設ランダム化臨床試験であった。(576) 高用量群は、サイクル1の間、1日8,000 IUのビタミンD3（4,000 IUカプセル2つ）の負荷用量を受け、その後は1日4,000 IU/dを受けた。標準用量群は全てのサイクル中に1日400 IU/dのビタミンD3を受けた。この検出力不足（n=139）のRCTでは、高用量群を支持する無増悪生存期間または死亡の多変量HRは0.64（95% CI、0-0.90、p=.02）であった。ECOGパフォーマンスステータスで層別化したログランク検定による高用量群と標準用量群の無増悪生存期間の比較は統計的に有意であった（p=.03）。ベースライン時、血漿25-ヒドロキシビタミンDレベルの中央値は、高用量ビタミンD3群（16.1 ng/mL [IQR、10.1〜23.0 ng/mL]）と標準用量ビタミンD3群（18.7 ng/mL [IQR、13.5〜22.7 ng/mL]）の両方で欠乏していた。研究対象集団全体のわずか9%がベースラインで十分なレベル（≥30 ng/mL）の25-ヒドロキシビタミンDを持っていた。治療中止時、高用量ビタミンD3群の患者は25-ヒドロキシビタミンDレベルの中央値が34.8 ng/mL（IQR、24.9-44.7 ng/mL）であったのに対し、標準用量ビタミンD3群の患者は依然としてビタミンD欠乏であり、25-ヒドロキシビタミンDレベルの中央値は18.7 ng/mL（IQR、13.9-23.0 ng/mL）であった（差、16.2 ng/mL [95% CI、9.9-22.4 ng/mL]、P<.001）。これらのレベルに基づいて、「高用量」群が著しく低用量であったことに注意することが重要である。上記のように、ビタミンD投与は血清レベルに基づいて行うべきであり、>50 ng/mL（目標55-90 ng/mL）を目指す。この研究のデータに基づいて、ビタミンDレベルが得られるまでビタミンD3の1日投与量は20,000〜50,000 IU/日を提案する。癌患者はより高いレベル、約150 ug/dLを必要とする可能性がある。

ワンらは、食道癌患者における術後ビタミンD補充が食道切除術を受けた患者の生活の質の改善と無病生存期間の改善と関連することを実証した。(600) 同様に、診断後のビタミンD使用は乳癌特異的死亡率の減少と関連することが見出された。(601) 前立腺癌患者を対象とした最近の2つの臨床試験は、ビタミンD補充が前立腺癌の進行を予防する可能性を示唆している。(602, 603) ビタミンDは従来の化学療法と組み合わせると相加的または相乗的効果を持つ。(581) ザイヒナーらは、HER2陽性非転移性乳癌の新補助化学療法中のビタミンD使用が無病生存期間の改善と関連することを実証した（HR、0.36、95% CI、0.15-0.88、p=0.026）。(604)

ビタミンDが有益である可能性のある癌のタイプ

ビタミンD補充はほとんどの癌で有益である可能性が高いが、特に乳癌、大腸癌、胃癌、食道癌、肺癌、前立腺癌、リンパ腫、メラノーマの患者において有益である。

投与量と注意事項

ほとんど全ての癌患者は重度のビタミンD欠乏症であるため、ビタミンDの高負荷用量を提案し、その後ビタミンD血中濃度に応じて用量を調整し、>50 ng/mL（目標55-90 ng/mL）を目指す。しかし、現在のデータは、特定のタイプの癌の成長と転移を止めるために最大150 ng/mLのレベルが必要であることを示唆している。ビタミンD中毒は、血清25-ヒドロキシビタミンDレベルが150 ng/mL（374 nmol/L）を超える場合に観察される。(554) 高カルシウム血症は通常、レベルが250 ng/mLを超えるまで発生しない。したがって、ビタミンDレベルが得られるまで1日20,000〜50,000 IUの投与を提案する。提案された用量では、血清25(OH)D濃度は1〜2週間以内に100 ng/mLを超えて上昇するが、適切な高維持用量（約10,000 IU/日）を使用しない限り、約3週間後にベースラインに低下し始め、ビタミンDの利点は失われる。ビタミンDレベルの測定が不可能な場合は、100,000 IUの負荷用量とそれに続く10,000 IU/日の維持用量を提案する。ビタミンD3の10,000 IU/日を5ヶ月間までの投与は安全で毒性がないと報告されている。(554, 557) ビタミンDの用量は最大80,000 IU/日まで安全であると報告されていることに留意すべきである。(605, 606) ビタミンD2はビタミンD3の約30%の有効性で血清25-ヒドロキシビタミンDレベルを維持するため、ビタミンD3をビタミンD2よりも推奨する。(554) さらに、ビタミンD3は大きな間欠的ボーラス投与ではなく毎日投与すべきである。ビタミンDの用量が>8000 IU/日の場合、ビタミンK2（メナキノン[MK4/MK7] 100 mcg/日、または800 mcg/週）とマグネシウム（250〜500 mg/日）の両方を含めることが最善である。(560, 561) クマジンを服用している患者は綿密にモニタリングされるべきであり、ビタミンK2を服用する前に主治医に相談する必要がある。さらに、PTH（副甲状腺ホルモン）レベルとカルシウムレベルを測定し、以下のようにPTHレベルに応じてビタミンDの用量を調整することを提案する（コインブラプロトコル）：(607, 608) i) PTHレベルが基準範囲の下限未満の場合はビタミンDの用量を減らす、ii) PTHレベルが基準範囲の下限（またはそれに近い）の場合は用量を維持する、iii) PTHが基準範囲内であるが基準範囲の下限に近くない場合はビタミンDの用量を増やす。

2. プロプラノロール

この章は、ジェフリー・ダッハ医師著『Cracking Cancer Toolkit』のプロプラノロールに関する章に一部基づいている。(154) 慢性ストレスは交感神経系を活性化し、癌の成長を促進するカテコールアミンを分泌する。(609, 610) 蓄積されたデータは、慢性ストレッサーによって引き起こされる心理的ストレスが癌の発生、成長、転移の主要な危険因子であることを示している。(609, 610) 「in vivo動物モデルを用いた実験的分析により、行動的ストレスが乳癌、前立腺癌、卵巣癌、神経芽腫、悪性黒色腫、膵臓癌、白血病などのいくつかの造血系癌の進行を加速できることが示されている。これらの実験モデルの多くにおいて、ストレスの生物学的効果はベータアドレナリン作動性拮抗薬によって効率的に遮断され、薬理学的ベータ作動薬によって模倣された。」(611) マウス卵巣癌モデルでは、慢性ストレスが癌進行を促進した。(612) 同様に、慢性ストレスはルイス肺癌マウスモデルにおいて転移性拡散を増強した。(613) パルテッケらは、慢性ストレスが実験的膵臓癌の成長を増加させ、生存率を減少させ、ベータアドレナリン受容体遮断によって拮抗できることを実証した。(614)

抗癌経路とメカニズム

プロプラノロールは、高血圧、狭心症、不安、不整脈、甲状腺機能亢進症、本態性振戦の治療、ならびに片頭痛、静脈瘤出血、心筋梗塞の予防として使用される一般的な非選択的ベータアドレナリン受容体拮抗薬である。1960年代に初めて開発され、現在では世界中で後発医薬品として入手可能であり、WHO必須医薬品リストに掲載されている。(615)

プロプラノロールは、腫瘍学的文脈において興味深い一連の作用を持つ、よく知られ広く使用されているベータ遮断薬である。プロプラノロールは、細胞増殖と浸潤、免疫システム、血管新生カスケード、既存の治療に対する腫瘍細胞の感受性に影響を示す。これらの効果の前臨床および臨床的証拠が、複数の癌タイプにおいて存在する。(615)

プロプラノロールは交感神経系の活性化を遮断する。急性リンパ芽球性白血病（ALL）のマウスモデルにおいて、ラムキンらは慢性ストレスが腫瘍成長と播種を増強し、その効果がプロプラノロールによって阻害されることを見出した。(616) マウスモデルにおいて、スローンらはストレス誘導性ベータアドレナリン作動性シグナル伝達が腫瘍へのマクロファージ浸潤（M2極化）を増加させ、転移促進遺伝子発現を誘導し、遠隔転移病変を30倍増加させることを報告した。(617) この研究では、β-アドレナリン作動性シグナル伝達の薬理学的活性化が同様の効果を誘導し、ストレスを受けた動物のβ-アンタゴニストプロプラノロールによる治療はストレス誘導性のマクロファージ浸潤を逆転させ、遠隔組織への腫瘍拡散を阻害した。

ベータアドレナリン受容体は多くの癌で過剰発現しており、浸潤と転移行動において重要な役割を果たす。(618) さらに、ベータアドレナリン作動性シグナル伝達は腫瘍微小環境において役割を果たし、免疫抑制を誘導し、宿主の抗腫瘍免疫を損なうことにより腫瘍回避を増強する。(619) 神経線維の浸潤は腫瘍微小環境の特徴であり、癌細胞による神経成長因子（NGF）産生を伴い、攻撃性と関連している。(620) 腫瘍微小環境で発現するカテコールアミンは炎症性微小環境を大幅に増強する。アドレナリン作動性シグナル伝達は抗腫瘍CD8+T細胞応答を損ない、プロプラノロールによって逆転される。(619) プロプラノロールはヘキソキナーゼ2をダウンレギュレーションし、グルコース代謝を阻害する。(621, 622) 新補助プロプラノロールで治療された後期乳癌患者において、プロプラノロールは増殖促進および生存促進マーカーの発現を減少させ、アポトーシス促進p53発現を増加させた。(622) さらに、プロプラノロールはp53ステータスに依存しない癌細胞株においてアポトーシス促進活性を持つ。(623)

神経芽腫は交感神経系の小児腫瘍であり、しばしば上昇したカテコールアミンを伴う。ウォルターらは、プロプラノロールが15の神経芽腫細胞株のパネルの成長を阻害し、治療がアポトーシスを誘導し増殖を減少させることを実証した。活性はβ1ではなくβ2アドレナリン受容体の阻害に依存し、治療はin vitroでp53およびp73シグナル伝達の活性化をもたらした。(623) さらに、β遮断薬は神経芽腫において直接的な抗腫瘍および抗血管新生メカニズムを介して化学療法への応答を増加させる。(624)

プロプラノロールの最も重要な機能は、複数のメカニズムを介して転移性拡散を減少させることである。(625) プロプラノロールは、組織モデリング因子マトリックスメタロプロテイナーゼ-2（MMP-2）、MMP-9、および血管新生促進VEGFの発現を阻害することが示されている。(626-628) プロプラノロールの抗血管新生効果は、VEGFのダウンレギュレーションを介して、上咽頭癌、メラノーマ、膵臓癌、白血病、頭頸部扁平上皮癌、乳児血管腫を含む広範囲の癌細胞株で示されている。(615) 郭らは、ノルエピネフリンが濃度依存的に膵臓細胞株の浸潤性を促進し、ノルエピネフリンがMMP-2、MMP-9、VEGFの発現を増加させることを観察した。(628) このモデルでは、これらの効果はプロプラノロールによって阻害された。シャらは、カテコールアミンが腫瘍関連マクロファージを介して肺癌の新生血管形成に寄与することを実証した。(629) パクらは、低酸素誘導因子1α（HIF-1α）発現がノルエピネフリンによってアップレギュレーションされ、プロプラノロールによって阻害されることを示した。(630, 631)

プロプラノロールは乳癌細胞の遊走活性を減少させる。乳癌モデルでは、メトホルミンとプロプラノロールの組み合わせが癌進行、転移を減少させ、癌細胞の遊走および浸潤行動を減少させた。(632) この研究では、癌細胞の代謝経路がミトコンドリアの酸化的リン酸化から解糖系へと偏らされた。実験モデルにおいて、ブロヘーらはプロプラノロールが前立腺癌細胞をグルコース代謝阻害に感受性化し、癌進行を予防することを実証した。(633)

いくつかの癌細胞株において、プロプラノロールは従来の化学療法と組み合わせると相乗的な抗腫瘍活性を発揮する。(615, 624) パスキエらは、プロプラノロールが化学療法剤の抗血管新生効果と抗腫瘍有効性を増強することを実証した。(634)

臨床研究

チャンらは、12年間の追跡期間にわたる24,238人の患者のデータベースにおけるプロプラノロールの使用をレビューした。(635) これらの著者は、プロプラノロール治療が頭頸部（HRL 0.58）、食道（HR:0.35）、胃（HR:0.54）、結腸（HR 0.68）、前立腺（HR:0.52）の癌リスクを有意に低下させることを報告した。

トリプルネガティブ乳癌の切除を受けた800人の女性を対象とした観察研究では、ベータ遮断薬を服用している女性の転移に対するハザード比は0.32、乳癌による死亡に対するハザード比は0.42であり、ベータ遮断薬を服用していない対照と比較した。(636) メルヘム-ベルトランは、ベータ遮断薬を使用している女性のコホートにおける無再発生存期間を報告した（HR=0.32）。(637) 4件の研究のメタ分析では、ベータ遮断薬の使用により乳癌死亡リスクが半分に減少した（HR 0.5、95% CI 0.32-0.8）。(638) 早期乳癌におけるベータ遮断薬の使用を評価した13件の研究のメタ分析では、ベータ遮断薬の使用は全人口において無再発生存期間（RFS）の有意な改善と関連していた（HR 0.73、95% CI、0.56-0.96、P=0.025）およびトリプルネガティブ疾患の患者においても（HR 0.53、95% CI、0.35-0.81、P=0.003）。(639)

国立癌登録からのデータは、乳癌特異的死亡率の累積確率がプロプラノロール使用者では一致する非使用者と比較して有意に低いことを示した（ハザード比、0.19、95% CI、0.06〜0.60）。(265) この研究ではベータ遮断薬の保護効果がプロプラノロールに限定され、選択的ベータ遮断薬アテノロールには限定されなかったことに注意することが重要である。乳癌患者の長期疫学研究は、プロプラノロールを受けている患者が対照患者と比較して遠隔転移が57%減少し、乳癌で死亡するリスクが71%減少することを実証した。(266) 乳癌患者の10年追跡調査では、ベータ遮断薬で治療された患者は転移発症の有意な減少（p=0.026）、腫瘍再発の減少（p=0.001）、およびより長い無病期間（p=0.01）を示した。(266)

卵巣癌患者では、非選択的ベータ遮断薬使用者は非使用者と比較して全生存期間が2倍以上であった（90ヶ月対38.2ヶ月、p<0.001）。(640) 多発性骨髄腫患者1,971人を対象とした後ろ向き評価では、ベータ遮断薬の摂取は疾患特異的死亡リスクの減少と関連していた（非BBと比較して0.53、95% CI 0.42-0.67）。(641) 多変量分析では全生存期間についても同じパターンを示した。メラノーマ患者を対象とした非ランダム化前向き研究では、診断時のプロプラノロール（80 mg/日）の使用はメラノーマ再発と有意に逆相関していた（80%リスク減少、ハザード比、0.18、95% CI、0.04-0.89、P=.03）。(642)

プロプラノロールが有益である可能性のある癌のタイプ

プロプラノロールは広範囲の癌に対して効果的である可能性が高いが、以下の腫瘍に対して特に活性を持つ可能性がある：神経芽腫、乳癌、メラノーマ、血管肉腫、肺癌、多発性骨髄腫、子宮頸癌、肝細胞癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、脳肉腫。(154, 615) 乳児血管腫の治療におけるプロプラノロールの好ましい臨床経験（最近大規模多施設RCTで確認された）(643) および血管腫瘍（血管肉腫を含む）におけるベータアドレナリン受容体発現の証拠を考慮して、プロプラノロールはこれらの腫瘍の管理に適応される。(644)

投与量と注意事項

プロプラノロールの降圧用量は160〜240 mg/日の範囲で、80 mgから開始し、必要な場合は一般的に160 mg〜240 mgの維持用量まで増量する。(615) 癌患者には、40 mgを1日2回の開始用量を提案し、忍容性に応じて80 mgを1日2回に増量する。プロプラノロールは、重症喘息、制御不能な心不全、症候性徐脈のある患者では避けるべきである。突然の治療中止は推奨されない。

3. メラトニン

メラトニン、N-アセチル-5-メトキシトリプタミンは、松果体によって分泌される小さな親油性分子であり、その合成は概日パターンを示す。メラトニンは主に松果体によって暗闇に応答して産生される。(645) 夜間にはメラトニンレベルが上昇し、早朝から日中にかけて減少し始める。夜間のメラトニンレベルの上昇は、標的臓器を刺激して適切な恒常性代謝リズムに入らせ、身体を様々な疾患の発症から保護するのに役立つ。(253) 夜間の光への曝露は、メラトニン産生と概日リズムの混乱をもたらす可能性がある。血中のピークメラトニンレベルは個人間で異なり、年齢に依存し、40歳以降急速に減少する。(646)

メラトニンは、MT1およびMT2という多くの生理機能を調節するための特異的受容体を持ち、両方とも7回膜貫通Gタンパク質共役受容体ファミリーのメンバーである。(647) メラトニン受容体は全身に見られ、その複数の生物学的機能を説明する。(645) さらに、全ての細胞のミトコンドリアは、近赤外線照射の影響下でオートクライン様式でメラトニンを産生する。(648, 649) メラトニンは、強力な抗酸化物質として直接的および間接的に作用する多数の生物学的特性を持つ。(645) メラトニンは正常なミトコンドリア機能において重要な役割を果たし、酸化的リン酸化の強力な誘導因子である。

抗癌経路とメカニズム

低メラトニンレベルは癌の病因に関与している。いくつかの研究は、特定のタイプの癌患者において、同年齢の健康な人と比較してメラトニンレベルが低下していることを示している。(646) 夜間勤務者における夜間メラトニン分泌の混乱は、乳癌および他の癌タイプのリスクの適度な増加と関連している。26件の観察研究のメタ分析では、女性航空乗務員の間で乳癌発生率が有意に増加することが見出された。(650) 国際癌研究機関は、「概日リズムの混乱を伴う交代勤務」を、この関係の認識を受けて、可能性のある発癌物質から確率の高い発癌物質に再分類した。(651)

実験モデルにおいて、メラトニンは複数の基礎メカニズムが提案されている広範な抗癌活性を示している（図9参照）。(230, 253) メラトニンは乳癌細胞において細胞毒性、抗有糸分裂、アポトーシス促進作用を発揮する。メラトニンの抗増殖活性は、ER陽性およびER陰性の両方のヒト乳癌細胞株で実証されている。これらの報告のほとんどで、メラトニンはMT1膜受容体を介して作用した。さらに、メラトニンは癌細胞アポトーシスを活性化する。これはPUMAのアップレギュレーションによって媒介される可能性がある。メラトニンはBAX/BAK、Apaf-1、カスパーゼ、p53などのアポトーシス促進メディエーターの発現を増加させる。(652) メラトニンはCSCの増殖を阻害し、Ki67とマトリックスメタロプロテイナーゼ9の発現を減少させることが実証されている。(653) メラトニンは癌細胞を嫌気的解糖からクレブス回路を介した従来の酸化的リン酸化に切り替えさせることができる。これにより癌細胞の増殖活性が遅くなり、転移能が減少し、細胞がアポトーシスを受ける方向に向かう。メラトニンは、ミトコンドリア酵素ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼを阻害することにより、ピルビン酸からアセチル-CoAの合成を刺激する。(654) 研究は、メラトニンがワールブルグ効果を阻害することによりユーイング肉腫の代謝プロファイルを変化させることを実証した。(655) 前立腺癌細胞では、メラトニンは解糖系とペントースリン酸経路のダウンレギュレーションを介してグルコース代謝を減少させることができた。(656) メラトニンの抗エストロゲン作用は、このホルモンがホルモン感受性乳癌の増殖を制限する能力を高める可能性もある。(230) メラトニンは他のリパーパスドラッグと相乗的に作用する可能性が高い。プロイエッティらは、メラトニンとビタミンD3が相乗的にAktとMDM2（p53の制御因子）をダウンレギュレーションし、乳癌細胞の阻害をもたらすことを実証した。(232)

抗血管新生は、メラトニンが抗癌効果を発揮する主要なメカニズムの一つである。メラトニンは低酸素誘導因子1-αを阻害し、それによってVEGF発現を予防する。メラトニンはまた、内皮細胞遊走、内皮細胞浸潤、内皮細胞管形成を阻害する。また、受容体依存性および非依存性の両方の様式でPI3KおよびMAPKシグナル伝達経路の変化を介して癌細胞遊走を予防する。(653) メラトニンはT細胞とNK産生を刺激し、制御性T細胞（Tregs）を減少させることが実証されている。(657, 658)

メラトニンは、化学療法、放射線療法、支持療法、または緩和療法を受けている癌患者に利益をもたらし、生存率を改善し、化学療法の副作用を軽減する可能性がある。

臨床研究

症例研究に加えて、(659-661) 癌患者におけるメラトニンの臨床的利益は、RCTのメタ分析という最高レベルの証拠によって支持されている。(662, 663) シーリーらは、化学療法、放射線療法、支持療法、緩和ケアと併用したメラトニンの1年生存率、完全奏効、部分奏効、安定病変、および化学療法関連毒性に対する効果を系統的にレビューした。(663) この分析には21件のランダム化研究が含まれており、全て固形腫瘍を研究していた。1年死亡率の統合相対リスク（RR）は0.63（95% CI = 0.53-0.74、P<0.001）であった。完全奏効、部分奏効、安定病変について改善効果が見られた。化学療法とメラトニンを組み合わせた試験では、補助メラトニンは1年死亡率を減少させた（RR = 0.60、95% CI = 0.54-0.67）。RCTのメタ分析において、ワンは癌の補助療法としてのメラトニンが腫瘍寛解、1年生存率、および放射線化学療法関連副作用の軽減に実質的な改善をもたらすと報告した。(664)

メラトニンが有益である可能性のある癌のタイプ

メラトニンは、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、口腔癌、胃癌、結腸/直腸癌、脳癌、肺癌、前立腺癌、頭頸部癌、および様々な白血病や肉腫を含むいくつかの癌に活性を示す可能性がある。(230, 253)

投与量と注意事項

メラトニンの最適な投与レジメンは明確ではない。ほとんどの研究では夜間に20〜40 mgの用量が使用されている。(662, 663) 進行性疾患および/または高悪性度疾患の患者では、夜間用量を60 mgに増量し、正午に追加の20 mgを投与することができる。(662, 663) 重症患者ではより高い用量が提案されている。すなわち、午前10時と午後4時に20〜30 mg、夜間に60 mgである（Dr Russel Reiterとの個人的なコミュニケーション）。メラトニンの印象的な安全性プロファイルを考慮すると（下記参照）、より高用量の治療的試験を検討すべきである。一部の患者は、REM睡眠誘発性の悪夢（初回通過効果が減少した遅い代謝者）のために高用量のメラトニンに不耐性である。そのため、医療提供者は患者に夜間に1〜5 mgから始めるよう助言すべきである。夜間の徐放性/持続性放出製剤はREM睡眠誘発性の悪夢を最小化する可能性がある（就寝の1時間前に服用するのが最適）。忍容性に応じて20〜30 mgまで増量する。メラトニンはおそらく入手可能な最も安全な医療化合物であり、LD50は無限大である（工業用量のメラトニンで動物を殺すことは不可能である）。報告されている唯一の副作用は、朝の眠気と「悪夢」（用量が急激に増加された場合）である。(645)

【画像：図9 メラトニンによって影響を受ける複数の抗癌経路（出典：Talib et al、クリエイティブ・コモンズ4.0ライセンスに基づき転載）】

4. メトホルミン

多数の試験が、糖尿病の治療に日常的に使用されるメトホルミンが癌細胞の発達を阻害し、癌細胞の増殖を減少させることを示している。

抗癌経路とメカニズム

メトホルミンはin vivoおよびin vitroの両方で抗癌活性を持つことが示されている。(665) メトホルミンの抗癌特性は、特にAMPK/mTOR経路の阻害を通じた癌細胞への直接的効果、(666) および血糖低下特性と抗炎症効果による宿主への間接的効果の両方に起因することが提案されている。メトホルミンはミトコンドリアの電子伝達系の複合体Iを阻害し、癌細胞をバイオエネルギーストレス下に置き、ATP合成のために解糖系に依存させる。(667) メトホルミンのGPD2活性の阻害は細胞質のレドックスバランスを変化させ、レドックス依存性基質が糖新生経路に入るのを防ぐ。(668) メトホルミンはATM（毛細血管拡張性運動失調症変異）、LKB1（肝臓キナーゼB1）、アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ（AMPK）を活性化することによりタンパク質合成と細胞発達を抑制する。これによりmTOR作用が減少する。(669) AMPKをオンにすることで、メトホルミンはp53を活性化し、最終的に細胞周期を停止させる。(669) メトホルミン曝露後のAMPK活性化に起因するペルオキシソーム増殖因子活性化受容体-ガンマコアクチベーター1-アルファ（PGC-1）という別個の分子経路がアップレギュレーションされる。低レベルのPGC-1は不良な転帰と関連しており、これはミトコンドリア生合成に関与する転写コアクチベーターである。メトホルミンはPGC-1を増加させ、糖新生活性化を抑制する。(668) メトホルミンはSIRT1経路と相互作用する：NAD（+）依存性タンパク質サーチュイン1（SIRT1）によって活性化されるサーチュイン1（SIRT1）経路は、脱アセチル化活性を持ち、代謝を細胞増殖と結びつけるもう一つの重要なメカニズムである。(668) ほとんどの標準的な化学療法とは異なり、メトホルミンは癌の根源であるCSCを抑制する。(670)

メトホルミンは、細胞成長、増殖、およびいくつかの代謝プロセスの調整に関与するEGFRおよびIGFR経路を調節する。同様の回路は、アポトーシスと細胞増殖において深い機能を果たし、代謝と細胞成長にとって重要な軸である。追加の研究により、不良な予後、転移、疾患進行がIGF-1およびIGF-2発現の上昇およびIGFBP-3異常と関連することが明らかになった。証拠は、メトホルミン治療がこれらの変化の一部を防ぎ、抗腫瘍効果を発揮する可能性を示唆している。EGFRおよびIGFR経路の両方は、ネオプラズムプロモーターとして作用しフィードバックシステムを形成するように協調して代謝細胞変化を増強することができる。(668)

臨床研究

メタ分析では、癌の一次予防におけるメトホルミンの役割が検討され、癌全体の発生率を有意に減少させることが見出された。(246, 247) レガらは、メトホルミンを受けている糖尿病患者の癌転帰を評価した21件の観察研究のメタ分析を実施した。(671) この研究では、メトホルミンは全原因死亡率（HR、0.73、95%信頼区間[CI]、0.64-0.83）および癌特異的死亡率（HR、0.74、95% CI、0.62-0.88）の減少と関連していた。大腸癌患者が最大の利益を示した。インらによる同様の分析では、メトホルミンは肺癌、乳癌、前立腺癌患者の全生存期間を改善した。(672) 糖尿病患者における大腸癌において、メイらはメトホルミンが全ての原因による死亡リスクを44%減少させ、大腸癌特異的死亡リスクを34%減少させることを実証した。(673) コイルらは、癌の補助治療としてのメトホルミンの使用を調査した27件の観察研究のメタ分析を実施した。(674) この研究の所見は、メトホルミンが大腸癌および前立腺癌患者の早期治療において有意な利益と関連していることを示唆し、特に根治的放射線療法を受けている患者において顕著であった。

メトホルミンが有益である可能性のある癌のタイプ

様々な悪性腫瘍がメトホルミンで予防できる可能性がある。一般的に、メトホルミンは：(i) 癌発生率を低下させる、(ii) 癌死亡率を低下させる、(iii) 放射線療法および化学療法に対する癌細胞応答を改善する、(iv) 腫瘍遊走を最適化し悪性度を低下させる、(v) 再発リスクを低下させる、(vi) アンドロゲン誘導体の有害効果を軽減する。(668, 669) 総合的な所見は、メトホルミンが乳癌、膵臓癌、胃癌、大腸癌、子宮内膜癌、膵臓癌、前立腺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌に対して広範な抗癌活性を持つことを示している。(668, 673-679) しかし、最大の利益は大腸癌および前立腺癌患者においてである可能性があり、(673, 679) 特に補助療法として使用する場合に顕著である。

投与量と注意事項

メトホルミン1,000 mgを1日2回の投与を提案する。メトホルミンは副作用が非常に少ない、注目すべき安全な薬剤である。最も一般的な有害事象には、腹部または胃の不快感、咳、嗄声、食欲減退、下痢が含まれる。長期使用はビタミンB12欠乏と関連するため、B複合体ビタミンの補充を提案する。メトホルミンはベルベリンと組み合わせると非常に低い血糖値を引き起こす可能性がある。したがって、この併用を服用している患者は血糖値を非常に綿密に監視すべきである。低血糖が発生した場合は、メトホルミンとベルベリンを交互に（毎月）使用することを提案する。

5. クルクミン

クルクミンは、一般に「カレーパウダー」またはターメリックと呼ばれ、Curcuma longaから抽出されるポリフェノールである。クルクミンは抗酸化、抗炎症、抗菌、抗ウイルス、抗癌特性を持つ。(680)

抗癌経路とメカニズム

クルクミンは癌細胞において複数の細胞シグナル伝達経路を妨害することが示されている（図10参照）。(681-698)

i. 細胞周期（サイクリンD1およびサイクリンE）
ii. アポトーシス（カスパーゼの活性化および抗アポトーシス遺伝子産物のダウンレギュレーション）
iii. 増殖（HER-2、EGFR、AP-1）
iv. 生存（PI3K/AKT経路）
v. 浸潤（MMP-9および接着分子）
vi. 血管新生（VEGF）
vii. 転移（CXCR-4）
viii. 炎症（NF-κB、TNF、IL-6、IL-1、COX-2、5-LOX）

NF-κBの異常活性化は癌の特徴であり、NF-κBは癌血管新生、増殖、転移、炎症において主要な役割を果たし、細胞生存経路の誘導とアポトーシスの阻害を通じて作用する。リン酸化NF-κBはDNAに結合し、アポトーシスを遮断し細胞増殖と血管新生を開始する癌遺伝子の転写を開始する。(680) クルクミンは、IκBキナーゼによるリン酸化を阻害し、NF-κB p65サブユニットの核内移行を妨げることにより、NF-κB活性を抑制する。STAT3は、いくつかのシグナル伝達経路の共通標的であり、癌遺伝子を調節するだけでなく、炎症促進性サイトカインと成長因子の伝達を調節する。(680) STAT3は癌細胞の成長と生存に寄与し、Bcl-2やBcl-xLなどの抗アポトーシスタンパク質の発現を増加させることによりアポトーシスを遮断する。IL-6、EGFR、PDGFなどのいくつかの因子がSTAT3活性化因子として報告されている。(699) STAT3は、いくつかの腫瘍においてクルクミンの分子標的であることが報告されており、直接的にも間接的にもIL-6の阻害によって作用する。(700) Treg、Th17、MDSCのような免疫抑制細胞の蓄積と活性化、M2表現型へのマクロファージの分化、機能的なDCの欠如は全てSTAT3活性化によって引き起こされる。クルクミンはSTAT3リン酸化を有意に減少させる。(689) クルクミンはHER2-チロシンキナーゼを阻害することにより乳癌細胞株を阻害する。(701) クルクミンは様々な乳癌細胞株においてAkt、mTOR、およびそれらの下流タンパク質のリン酸化を阻害し、細胞周期停止をもたらす。(702)

クルクミンはヘキソキナーゼ-2をダウンレギュレーションし、HK-2をミトコンドリアから解離させてアポトーシスを誘導する。(703) クルクミンはまた、癌細胞の増殖、接着、遊走、分化に関連すると報告されている受容体型チロシンキナーゼのファミリーであるEGFRの細胞シグナル伝達経路を妨害することができる。(704, 705) クルクミンはEGFRシグナル伝達を減少させ、EGFRおよびAktレベルを低下させることにより乳癌細胞の増殖と成長を阻害した。(704) クルクミンはEGFR発現の阻害によりトリプルネガティブ乳癌細胞のアポトーシスを誘導することが実証されている。(705) 膵臓癌細胞では、クルクミンはNF-κBおよび増殖、血管新生、Cdc20発現の阻害を介してゲムシタビンの抗癌活性を増強する。Cdc20は細胞増殖と浸潤の増強と関連している。(706)

クルクミンは、腫瘍微小環境内の低酸素状態下でも血管新生を阻害することにより腫瘍微小環境に影響を与える。(686) さらに、クルクミンはアポトーシス促進に加えてCSCに対して活性を持つ。(686, 690, 697, 707) クルクミンはROS媒介小胞体（ER）ストレスとミトコンドリア依存性経路を介して腫瘍細胞のアポトーシスを誘導する。(686) さらに、クルクミンはWnt/β-カテニン経路を介して作用する。(688, 698)

臨床研究

クルクミンの実験モデルにおける広範な抗癌活性にもかかわらず、その臨床使用はバイオアベイラビリティの低さによって制限されている。その経口バイオアベイラビリティは、吸収不良、広範な第I相および第II相生体内変化、胆嚢を通じた急速な排泄のために低い。(708) 水溶性が低く吸収が悪いため、伝統的に吸収を高めるフルファットミルクと黒コショウと一緒に摂取される。バイオアベイラビリティを改善するために、様々なクルクミン類似体および新規薬物送達システム（例えば、リン脂質、ナノ粒子、リポソーム）が研究中である。

クルクミンの癌における使用を記述したいくつかの症例シリーズが発表されているが、(682, 695, 709-713) クルクミンの臨床有効性は限られた数の研究で評価されている。多発性骨髄腫患者を対象としたパイロットランダム化臨床試験では、メルファランとプレドニゾンによる治療にクルクミン（4gを1日2回、28日間）を追加することで寛解率が増加した（[75%対33.3%、p=0.009]）。(684) この研究では、NF-κB、VEGF、TNFレベルがクルクミン群で有意に低く、TNFレベルが寛解と強く相関していた（OR=1.35、95% CI=1.03-1.76、p=0.03）。第IIa相非盲検試験では、転移性大腸癌患者がフルオロウラシル/オキサリプラチン化学療法（FOLFOX）とFOLFOX + 経口クルクミン2g/日（CUFOX）に無作為化された。(714) 治療意図集団において、全生存期間のHRは0.34（95% CI：0.14、0.82、P=0.02）であった（FOLFOXおよびCUFOXの中央値はそれぞれ200日および502日）。前向き単群第II相試験において、パストレッリらは進行膵臓癌患者においてゲムシタビンの補助療法としてクルクミンのフィトソーム複合体（2g/日）を評価した。(715) ゲムシタビン単剤で治療された患者の全生存期間の中央値は5.7ヶ月である。(716) これらの研究者は、27.3%の奏効率と34.1%の症例で安定病変を報告し、総疾患制御率は61.4%であった。無増悪生存期間の中央値と全生存期間の中央値はそれぞれ8.4ヶ月と10.2ヶ月であった。サガテリヤンらは、進行転移性乳癌の女性150人を無作為に、パクリタキセル＋プラセボまたはパクリタキセル＋クルクミンを週1回12週間、3ヶ月のフォローアップで投与する群に割り付けた。(717) この研究では、クルクミンは静脈内投与された。治療意図分析により、クルクミンの客観的奏効率は、4週間のフォローアップでプラセボよりも有意に高いことが明らかになった（51%対33%、p<0.01）。治療を完了した患者のみを含めた場合の群間差はさらに大きかった（61%対38%、オッズ比=2.64、p<0.01）。

用量漸増研究では、1日10gまでのクルクミンが十分に忍容性を示すことが示されている。乳癌患者が1日6gのクルクミンを7週間摂取し、前立腺癌患者が1日3gのクルクミンを9週間摂取したが、有害作用は見られなかった。[301,353,389]

クルクミン（ターメリック）が有益である可能性のある癌のタイプ

クルクミン（ターメリック）は以下のタイプの癌に有益である可能性がある：大腸癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、慢性骨髄性白血病、肝臓癌、胃癌、脳腫瘍、卵巣癌、皮膚癌、頭頸部癌、リンパ腫、食道癌、骨髄腫。(680, 698)

製剤と注意事項

クルクミンの使用は、その溶解性、吸収性、バイオアベイラビリティの低さによって制限されてきた。クルクミンをナノキャリア製剤に操作および封入することで、これらの主要な欠点を克服し、はるかに優れた治療効果をもたらす可能性がある。マウスホジキンリンパ腫モデルでは、クルクミンを固体脂質ナノ粒子に製剤化することで、クルクミン単独と比較してより優れた抗癌活性を示した。(718) したがって、ナノクルクミン製剤または吸収を高めるように設計された製剤を推奨する。(719-722)

【画像：図10 クルクミン – 多面的な抗癌剤（出典：Dr. Mobeen Syed）】

米国では、クルクミノイド抽出物が吸収を増加させるために何らかのタイプの親油性キャリアと組み合わされることが多いか、または代謝を減少させるためにクルクミンとピペリンを組み合わせた製品を含む、クルクミンバイオアベイラビリティを高めるように製剤化された製品が、ターメリック栄養補助食品市場の大きなシェア（55%）を占めている。(723) しかし、これらの製品の品質は様々である可能性があるため、USPグレードのサプリメントの使用を推奨する。さらに、ナノ製剤ベースの併用療法は薬物送達システムに対する強力なアプローチとして登場している。(724) 化学療法剤を組み込んだナノドラッグ共送達システムは、より大きな癌細胞感受性を示している。(725, 726)

クルクミンは、米国食品医薬品局（FDA）によって「一般的に安全」と特徴付けられている。(727) 8〜10 g/日までの用量で毒性は見られない。(695, 696, 698, 712, 728, 729) しかし、特に1日用量が4gを超える場合、下痢が頻繁な副作用となる可能性がある。(695) 肝障害（肝炎）は稀な合併症であるため、長期使用中は肝機能検査を監視すべきである。(730)

クルクミンには明らかな悪影響はないようであるが、この化合物がCYP2C9やCYP3A4を含むいくつかのシトクロムP450サブタイプを阻害できることが指摘されている。(698, 731) その結果、クルクミンは抗うつ薬、抗生物質、クマジンやクロピドグレルなどの抗凝固薬を含むいくつかの異なる薬剤と相互作用することが報告されている。(698, 732) クルクミンは抗凝固効果を持ち、抗凝固薬を使用している人の出血を延長させる可能性がある。(698, 733)

6. イベルメクチン

イベルメクチンは、河川盲目症、象皮病、疥癬などの多くの寄生虫疾患の治療に広く使用されているマクロライド系抗寄生虫薬である。大村智とウィリアム・C・キャンベルは、寄生虫疾患に対するイベルメクチンの有効性の発見により、2015年のノーベル生理学・医学賞を受賞した。イベルメクチンは1978年にヒトへの使用がFDAによって承認された。最近、科学者たちはイベルメクチンが強力な抗癌効果を持つことを発見した。イベルメクチンは複数のシグナル伝達経路を調節することにより、いくつかの腫瘍細胞の増殖を阻害することが報告されている。(734-736)

抗癌経路とメカニズム

1996年、ディディエらはイベルメクチンが腫瘍の多剤耐性を効果的に逆転させる可能性があることを見出した。これがイベルメクチンの最初の抗腫瘍形成活性の報告である。(737) それ以来、多くの研究が、イベルメクチンがクロライドチャネル、PAK1タンパク質、Akt/mTORシグナル伝達、P2X4/P2X7受容体、WNTTCF経路、SIN3ドメイン、NS3 DDX23ヘリカーゼ、Nanog/Sox2/Oct4遺伝子を含む複数の標的を介して抗腫瘍効果を発揮することを明らかにした。(738)

実験データは、イベルメクチンが複数の乳癌細胞株の増殖を阻害することを実証した。(739) そのメカニズムは、オートファジーを誘導するためのAkt/mTOR経路のイベルメクチンによる阻害を伴った。イベルメクチンは、Wnt経路の阻害に関連する細胞周期の遮断により、イヌ乳癌腫瘍細胞株の増殖を阻害することが実証されている。(740) Wnt経路阻害剤をスクリーニングした研究では、イベルメクチンは大腸癌細胞を含む複数の癌の増殖を阻害し、Wnt経路を遮断することによりアポトーシスを促進した。(741) Wnt経路が活性でありイベルメクチンによって阻害される他の癌には、肺癌、胃癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、肺癌の癌、ならびにメラノーマおよびグリオーマが含まれる。(741)

トリプルネガティブ乳癌（TNBC）は、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、ヒト上皮成長因子受容体2（HER2）が陰性の癌を指し、最も攻撃的な乳癌サブタイプで最も予後が悪い。(742) さらに、現在臨床的に適用可能な治療薬もない。TNBCの薬剤スクリーニング研究は、イベルメクチンがin vitroでのクローン形成性自己複製の障害と、SIN3相互作用ドメインを遮断することによるin vivoでの腫瘍成長と転移の阻害をもたらすことを示した。(743) イベルメクチンはオートファジー経路を介して抗腫瘍効果を発揮する。オートファジー阻害剤クロロキンとワートマニンを使用するか、siRNAによるBclin1およびAtg5のノックダウンによってオートファジーを阻害すると、イベルメクチンの抗癌活性が有意に減少した。(739)

イベルメクチンは主にミトコンドリア経路を介して癌細胞アポトーシスを誘導する。(734) チェンらは、イベルメクチンがミトコンドリア依存性経路を介して食道扁平上皮癌細胞の生存率を阻害し、アポトーシスを誘導することを実証した。(744) 熱ショックタンパク質27（HSP27）は多くの癌で高発現し、癌遺伝子発現を支持する。イベルメクチンはMAPKAP2媒介HSP27リン酸化と脱重合を阻害し、それによってHSP27調節生存シグナル伝達とクライアント-オンコタンパク質相互作用を遮断する。(745) チェンらは、イベルメクチンがミトコンドリア依存性様式で食道扁平上皮癌細胞の生存率を阻害し、アポトーシスを誘導することを実証した。さらに、シャミーンらは、イベルメクチンが白血病細胞においてクロライド依存性膜過分極と細胞死を誘導することを実証した。(746) 李らは、イベルメクチンが肺腺癌細胞においてPAK1のダウンレギュレーションとアポトーシスにより非保護的オートファジーを誘導することを実証した。(738) 胡らは、イベルメクチンが骨肉腫細胞株において化学療法の有効性を増強することを実証した。(747)

イベルメクチンは腫瘍微小環境に影響を与えることで抗癌活性を持つ。イベルメクチンはMDSCとTregを減少させ、CSCを標的とする。(233, 748) さらに、イベルメクチンはTAMの作用を抑制するように作用する。TAMは、特にTGF-βを含むいくつかの経路を介して腫瘍アポトーシスを抑制する異常なサイトカインシグナルを産生し、またp53腫瘍抑制遺伝子の発現をアップレギュレーションする。

イベルメクチン、メベンダゾール、ニクロサミドを含む多くの抗寄生虫薬が抗癌効果を証明しているが、癌が「一般大衆」や誤った臨床医によって示唆されているように寄生虫疾患であることを認識することが重要である。癌が寄生虫疾患によって引き起こされる、または関連するという証拠はない。これらの薬剤は、それらの抗寄生虫作用機序とは異なる、癌細胞に特異的な生化学的経路を介して作用する。

臨床研究

多くのin vitro研究が複数の癌に対するイベルメクチンの有効性を実証しているが、報告された臨床的有効性は小規模な症例シリーズに限られている。(749, 750) しかし、イベルメクチンは世界中で癌のために広く処方されているようである。さらに、我々はイベルメクチンを含むリパーパスドラッグレジメンに劇的な応答を示した固形腫瘍の複数の「逸話的」報告を認識している。

イベルメクチンが有益である可能性のある癌のタイプ

イベルメクチンは以下の癌に対してin vitro活性を示している：乳癌（TNBCを含む）、胃癌、子宮頸癌、食道癌、子宮内膜癌、肝臓癌、前立腺癌、腎臓癌、卵巣癌、胆管癌、メラノーマ、白血病、リンパ腫、グリオーマ。(734)

投与量と注意事項

難治性AMLの小児患者3人に6ヶ月間まで1mg/kg/日を副作用なく投与した。(749) 石黒らは、イベルメクチン12mgを週2回の使用を報告した。(750) 逸話的証拠は、毎日12〜18mgの用量が効果的である可能性を示唆している（無期限に処方）。イベルメクチンは注目すべき安全性記録を持っているため、この用量での長期治療は安全であると思われる。前述のように、イベルメクチンはメベンダゾールと相乗効果がある可能性がある。イベルメクチンは血液脳関門を通過しないため、脳腫瘍には効果がない可能性が高い。さらに、血液脳関門破綻のある患者には注意が必要である。

7. メベンダゾール/フェンベンダゾール/アルベンダゾール

抗癌経路とメカニズム

寄生虫駆除薬として開発されたメベンダゾール（MBZ）は、細胞が分裂しようとする際に異常な癌細胞で起こる細胞微小管形成を阻害することによって作用する。他のベンズイミダゾールと同様に、BMZはチューブリン・コルヒチン結合ドメインに結合し、p53依存性および非依存性の両方のメカニズムによって作用するようである。(751) MBZは、チューブリン重合、血管新生、生存促進経路、マトリックスメタロプロテイナーゼ、多剤耐性タンパク質トランスポーターなど、腫瘍進行に関与する多くの因子を阻害する。(752) MBZはCSCを阻害する。この作用機序は転移の予防において重要である。(231, 752) さらに、若年性膠芽腫マウスモデルにおいて、MBZはグルタミノリシス経路と解糖系経路の両方の阻害を介して、in vitroおよびin vivo条件下で評価された腫瘍細胞の成長と浸潤を減少させた。(314) この研究では、ケトーシスとMBZの効果は腫瘍成長の阻害において相乗的であった。

MBZは、グリオーマ、メラノーマ、肺癌、卵巣癌、大腸癌で一般的なヘッジホッグ経路の活性を減少させる。(163) MBZはBcl-2を不活化し、カスパーゼを活性化して癌細胞のアポトーシスを促進し、シトクロムcの放出も悪性細胞のアポトーシスを誘発することが示されている。ベンズイミダゾールは、典型的に過剰活性化されたMAPK経路を調節し、抗アポトーシス経路ではなくアポトーシス経路を活性化するように切り替える。また、チューブリン、すなわち他の機能の中で有糸分裂の過程で細胞の完全性を維持するために必要な構造タンパク質を不安定化する。さらに、ほとんどの癌が優先的に依存する癌細胞の解糖系依存性代謝を妨害し、またミトコンドリアの酸化的リン酸化（OXPHOS）の阻害剤として機能し、通常の代謝ATP産生経路を介して利用可能な残存エネルギーを減少させる。

MBZは血液脳関門を通過することができ、細胞増殖、アポトーシス、浸潤、遊走に関与するシグナル伝達経路を標的とすることによりグリオーマの成長を遅らせ、さらにグリオーマ細胞を従来の化学療法や放射線療法に感受性にすることが実証されている。(753)

MBZはまた、癌細胞を従来の治療法（化学療法剤や放射線など）に感受性にし、それらの複合的な抗腫瘍能を高めることができ、MBZが従来の化学療法と組み合わせた補助療法として有用である可能性を確認している。(753) 低用量化学療法と組み合わせると、これらの薬剤は癌が繁茂するための好ましい環境を維持するのに役立つ腫瘍関連マクロファージ細胞を破壊するのにも役立つという証拠もある。

臨床研究

癌におけるベンズイミダゾールの使用は、いくつかの症例報告(754, 755)と小規模な症例シリーズに限られている。(756) メベンダゾールはMETRICS研究で使用されている多剤カクテルの構成要素である。(267) ベンズイミダゾール、特にフェンベンダゾールの使用は、ジョー・ティッペンスの報告された経験により、癌のリパーパスドラッグとして多くの注目を集めている。(154) 2016年、ティッペンスは広範な転移性疾患を伴う非小細胞肺癌と診断された。獣医の友人の助言により、彼はフェンベンダゾールをナノクルクミンと一緒に摂取し、これらの薬の開始から3ヶ月後にはPETスキャンが完全にクリアになった。彼は現在まで生存しており、疾患がない状態を維持している。しかし、彼の明らかな治癒にはいくつかの疑問が残る。

メベンダゾールが有益である可能性のある癌のタイプ

非小細胞肺癌、副腎皮質癌、大腸癌、化学療法耐性メラノーマ、多形性膠芽腫、結腸癌、白血病、骨肉腫/軟部肉腫、急性骨髄性肉腫、乳癌（ER+浸潤性乳管癌）、腎臓癌、卵巣癌を含む広範な癌が、MBZを含むベンズイミダゾールに応答することが示されている。(260, 751-753, 757-766)

投与量と注意事項

メベンダゾール100〜200 mg/日を提案する。米国でのメベンダゾールのコストは、この薬が癌に対して活性を持つことが発見された後に急騰した（100 mg錠剤1錠で555ドル）。しかし、メベンダゾールは国際（インド）および地元の調剤薬局から25セントから2ドルで100 mg錠剤を入手できる。メベンダゾールが入手できない場合、イベルメクチンを代替として考慮することができる。しかし、両方の薬を組み合わせることで相加的または相乗的な抗癌活性を持つ可能性が高い。

8. 緑茶

抗癌経路とメカニズム

緑茶は、エピガロカテキンガレート（EGCG）、エピガロカテキン（EGC）、エピカテキンガレート（ECG）、エピカテキン（EC）を含むカテキンと呼ばれるフラボノイドの重要な供給源である。生の茶葉に含まれる最も豊富な個別カテキンはEGCGであり、カテキン総含有量の40%以上を占める。(242) 緑茶カテキン（GTCs）は、いくつかの実験モデルにおいて癌の成長を阻害することが証明されている。(767-769) さらに、GTCsは他の植物化学物質、特にレスベラトロールと組み合わせると相乗的な抗癌活性を持つ可能性がある。(770, 771) GTCs、特にEGCGは、特にエネルギー源としてグルタミン酸経路に依存する癌の予防と治療の両方において役割を果たす可能性がある。(772) ミトコンドリアのグルタミン酸脱水素酵素（GDH）は、L-グルタミン酸の酸化的脱アミノ化を触媒する。GDHの活性化はグルタミノリシスの増加と密接に相関している。さらに、グルタミン酸はグルコースが酸化されているときにミトコンドリアの細胞内メッセンジャーとして機能し、GDHはグルタミン酸の合成によってこのプロセスに参加する。(773) 李らは、EGCGがin vitroでナノモル濃度でGDHをアロステリックに阻害することを実証した。(311, 312)

GTCsは、癌細胞で活性化または阻害されるシグナル経路の複数のリンクの標的調節を介してシグナル伝達を促進および/または阻害することにより、重要な抗癌役割を果たす。(242) EGCGは膜受容体との相互作用によりシグナル伝達経路を調節する。EGCGはVEGFの発現を有意に阻害し、VEGF受容体を減少させた。VEGFシグナル伝達経路の不活性化は血管新生を抑制し、これは発癌を阻害するための一般的な戦略である。EGCGはPKAを活性化し、これは腫瘍抑制因子Merlinなどの関連タンパク質を脱リン酸化し、癌細胞の増殖を阻害する。(774) EGCGはJAK2リン酸化を遮断することによりSTAT3リン酸化を阻害する。STAT3は抗腫瘍免疫応答を抑制し、癌細胞の増殖と遊走を促進する。EGCGは下流タンパク質のリン酸化部位を競合することによりMAPKシグナル伝達を阻害する。EGCGはβ-カテニンをリン酸化しその分解を促進することによりWnt経路を阻害する。EGCGはソニックヘッジホッグ経路の活性化に関与する転写因子を阻害する。EGCGはMMP2およびMMP9の活性を阻害し、MMPsの組織阻害剤（TIMp1/2）の発現を促進して腫瘍細胞の浸潤と転移を抑制した。(774) 緑茶エキスはCSCを抑制することが実証されている。(775, 776)

GTCsは追加の経路を介して抗癌効果を持つ。(242) GTCsはいくつかの経路を介してin vitroおよびin vivoで強力かつ選択的なアポトーシス促進活性を癌細胞において発揮する。(767, 768, 777) GTCは細胞周期停止を調節し、p21およびp27の発現を増加させ、p-AKTおよびサイクリンE1の発現を阻害することによりA549細胞を阻害する。(778) EGCGはEGFRシグナル伝達経路を標的とすることによりヒト肺癌細胞の増殖を阻害した。

GTCsは腫瘍微小環境（TME）を変化させ、それによって免疫抑制と転移のリスクを軽減することが実証されている。(771) GTCs（およびレスベラトロール）を含むフラボノイドは炎症促進性遺伝子発現の強力なモジュレーターであり、したがって炎症促進性TME内の分子標的を選択的に抑制する薬剤として非常に興味深い。GTCsは腫瘍内の活性細胞傷害性Tリンパ球とTregsの比を増加させることが実証されており、「冷たい」腫瘍が「熱い」腫瘍に切り替わり、抗腫瘍免疫治療が有意に改善されることを示している。(779) GTCsはPD-1軸およびTLR4経路を介して抗がん免疫を高めることで抗癌効果を持つ。(780, 781) さらに、GTCsは腫瘍関連マクロファージ（M2からM1マクロファージ）を再極化させ、免疫応答を引き起こし転移を制限する。(782) GTCsはMDSCを介した免疫抑制を減弱させ、CD4+およびCD8+T細胞の割合を増加させることが実証されている。(783)

研究によると、癌関連死亡の20%は、癌細胞が熱ショックタンパク質を放出し、それがマクロファージ、骨格筋、脂肪細胞においてTLR-4アゴニストとして作用し、下流のシグナル伝達を引き起こすTLR誘導性癌悪液質に直接起因している。EGCGはTLR-4シグナル経路を効果的にダウンレギュレーションする。(781)

GTCsはMDSCの蓄積を阻害し、IFN-γの回復、CD8+T細胞の活性の増強、CD4(+)対CD8(+)T細胞の比の改善をもたらし、これは免疫システムの腫瘍細胞への攻撃の改善に有益である。(242) さらに、GTCsを含む植物化学物質混合物は、M2極性化マクロファージの再極性化によって抗腫瘍活性を発揮し、腫瘍微小環境内で細胞傷害性Tリンパ球およびNKを動員するIL-12の産生を誘導した。(782)

これら全ての有益な効果に加えて、GTCsは従来の化学療法剤の効果を増強する。in vivoでの重要なシグナル伝達経路への影響のため、カテキンは化学療法薬と組み合わせて増感剤としてしばしば使用される。抗癌薬とカテキンの組み合わせは、薬剤投与の前後を問わず、これらの薬剤の毒性を減少させ、癌細胞のアポトーシスを促進することにより臨床有効性を高めた。(242) 重要なことに、いくつかの化学療法薬とGTCsの組み合わせは、細胞のその薬剤に対する化学療法感受性を改善し、化学療法薬の用量減少を可能にする。(242)

臨床研究

多数の実験モデルがGTCsの機械的抗癌効果を探求してきた。このデータは疫学データ、B細胞悪性腫瘍患者の症例シリーズ、(784) いくつかの症例報告、(785, 786) およびRCTによって支持されている。18件の前向きコホートと25件の症例対照研究を含むメタ分析は、茶カテキンの摂取と様々な癌のリスクとの間に有意な逆相関を示し、相対リスク（RR）は0.935（95% CI = 0.891-0.981）であった。(242) 同様に、キムらによる包括的レビューとメタ分析（64件の観察研究（症例対照またはコホート）を含む）は、GTCが消化管癌（口腔、胃、大腸、胆道、肝臓）、乳癌、婦人科癌（子宮内膜および卵巣癌）、ならびに白血病、肺癌、甲状腺癌のリスクを有意に減少させることを実証した。(251) 慢性リンパ性白血病患者を対象とした第I相用量探索試験では、EGCGは十分に忍容性があり、絶対リンパ球数および/またはリンパ節腫脹の減少が患者の大多数で観察された。(787) レマンヌらは、高用量EGCG後に慢性リンパ性白血病（CLL）の完全かつ持続的な寛解を示した患者を報告した。(786) ランダム化二重盲検プラセボ対照研究では、緑茶カテキン600 mg/日の治療が、高悪性度前立腺上皮内腫瘍を有する男性において前立腺癌のリスクを30%から3%に減少させた。(313)

緑茶が有益である可能性のある癌のタイプ

緑茶カテキンは、前立腺癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、大腸癌、肺癌、肝臓癌、胆嚢癌、膠芽腫、メラノーマを含む広範囲の腫瘍に対して効果的である可能性がある。(242) GTCsは特に前立腺癌および乳癌に有益であると思われる。(309, 313, 767-770, 783, 788)

投与量と注意事項

緑茶カテキンは500〜1000 mg/日の用量で摂取すべきである。緑茶エキスは空腹時ではなく、食事中または食後に摂取する。(252) 緑茶エキスはまれに肝毒性と関連することがある。(789) 緑茶エキスの安全性は、米国薬局方（USP）食事補助食品情報専門委員会（DSIEC）によって評価された。(252) DSIECは、「緑茶エキスを含む食事補助食品製品が適切に使用・製剤化されている場合、委員会はモノグラフ開発を妨げる重大な安全性問題を認識していない」と結論付けた。(252) このデータに基づき、緑茶エキスは製造元が推奨する用量で摂取することを提案する。緑茶エキスを服用している患者には定期的な肝機能検査を提案し、基礎肝疾患のある患者では緑茶エキスを避ける/慎重に使用するべきである。

9. オメガ3脂肪酸

オメガ3多価不飽和脂肪酸（オメガ3 FA）という用語は、炭素鎖のメチル末端から3番目の炭素原子（n-3位置）に二重炭素結合を含む一群の多価不飽和脂肪酸（PUFA）を指す。α-リノレン酸（ALA、植物源から得られる18炭素PUFA）、エイコサペンタエン酸（EPA、魚由来の20炭素PUFA）、ドコサヘキサエン酸（DHA、海洋源から得られる22炭素PUFA）が最も一般的なオメガ3 FAである。(790)

過去数十年にわたり、心血管疾患や神経変性疾患、癌などの様々なヒト疾患に対するオメガ3 FAの治療効果に関する広範な研究が行われてきた。(790) これらの研究は、これらの天然物質の臨床的有用性と安全性を実証している。さらに、より最近では、オメガ3 FAが特定のタイプの癌に対する転帰を改善し、化学療法の有効性と忍容性を改善し、生活の質の指標を改善することが実証されている。(790) さらに、オメガ3 FAは癌悪液質を改善する。

抗癌経路とメカニズム

オメガ3 FAの4つの主要な抗新生物活性として提案されているものは、(i) シクロオキシゲナーゼ（COX）活性の調節、(ii) 膜ダイナミクスと細胞表面受容体機能の変化、(iii) 細胞内酸化ストレスの増加、および (iv) レゾルビン、プロテクチン、マレシンを含む新規抗炎症性脂質メディエーターの産生である。(791, 792)

オメガ3 FAは癌における主要な栄養素としてリノール酸（LA）と競合する。オメガ3とオメガ6は同じ生化学的経路を共有し、不均衡を生成するために競合する可能性があるため、2つのクラスのFAの比率は重要である。オメガ6 FAの前駆体であるLAは炎症促進応答と関連している。癌進行は、単一の摂取量よりも食事中のオメガ3/オメガ6 FA比に影響されるようである。(790) LAは腫瘍細胞の死を防ぎ生存を促進するが、オメガ3 FAは腫瘍細胞の自己破壊を促進し、それによって癌の拡大を制限する。オメガ3 FA、特にEPAとDHAは、癌細胞複製、細胞周期、細胞死に影響を与える。この文脈において、in vitroおよびin vivo研究は、オメガ3 FAが腫瘍細胞を抗癌薬に感受性にすることを示している。オメガ3 FAはまた、NF-κB、Notch、Hedgehog、Wnt、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）を含む複数のシグナル伝達経路に関与する遺伝子発現を調節するなど、いくつかの経路を調節する。(793) オメガ3 FAは、炎症応答、細胞成長、アポトーシス、血管新生、転移に関与するアラキドン酸由来のプロスタノイド（プロスタグランジンE2）の形成を抑制する。(794) EPAとDHAは、Bcl2発現とプロカスパーゼ8の活性化、ならびにEGFR活性化の減少により、乳癌細胞株においてアポトーシスを誘導する。(794) オメガ3 FAは自己複製性結腸癌幹細胞（CSC）の活性を遮断することができる。(795, 796)

臨床研究

前向きRCTでは、オメガ3 FAとビタミンDの摂取は癌発症リスクの劇的な減少と関連していた。(240) 閉経後女性を対象としたVITALコホート研究では、魚油の現在の使用は乳癌リスクの減少と関連していた（HR 0.68、95% CI：0.50-0.92）。(797) 海産オメガ3 FA摂取量を調査した16件の前向きコホート研究のメタ分析は、海産PUFA摂取量が最も高い個人と最も低い個人を比較した場合に乳癌リスクの減少を示唆している。(798) 2つの大規模観察研究は、オメガ3 FA摂取量と結腸直腸新生物のリスクとの間に有意な逆相関を示した。(799, 800)

最近の6件の前向き症例対照研究と5件のコホート研究のメタ分析は、乳癌発症リスクとの関連における食事性オメガ3：オメガ6摂取比および/または血清リン脂質中のオメガ3：オメガ6比を評価した。(801) 著者らは、食事性n-3：n-6比の1/10の増加ごとに乳癌リスクが6%減少し、血清n-3：n-6リン脂質比の1/10の増加ごとに乳癌リスクが27%減少すると結論付けた。

以前に結腸切除術と回腸直腸吻合術を受けた家族性腺腫性ポリポーシス患者は、EPA 2g/日またはプラセボに無作為化された。このRCTでは、EPA群でポリープ数が22.4%減少した（p=0.01）。(802) 第II相試験では、転移性乳癌に対するアントラサイクリン系化学療法レジメンにDHA 1.8g/日を追加した場合を評価した。DHA群は疾患進行までの期間と全生存期間が有意に長かった（中央値34ヶ月対18ヶ月）。(803) 小規模RCTでは、魚油サプリメントは進行非小細胞肺癌患者における第一選択化学療法の有効性を増加させた。(804)

食事源からのEPAおよびDHAの高い摂取量は、早期乳癌女性3,000人以上の大規模コホート（中央値7年間追跡）において、乳癌再発の25%減少と全死亡率の改善と関連していた。(805) 前立腺癌死亡率と魚介類オメガ3 FA摂取量を評価したコホート研究は、魚介類の高い摂取量と前立腺癌関連死亡リスクの減少との間の関連を示唆している。(806) 小規模RCTでは、化学療法を同時に受けている白血病またはリンパ腫患者は、魚油2g/日またはプラセボを9週間受けるよう無作為化された。(807) 全体的な長期生存率は魚油群でより高かった（p<0.05）。癌悪液質患者1,184人を含む12件のRCTのメタ分析では、オメガ3 FAの使用は生活の質と生存期間の有意な改善と関連していた（生存期間中央値比、1.10、95% CI、1.02-1.19、P=.014）。(808)

オメガ3脂肪酸が有益である可能性のある癌のタイプ

オメガ3 FAは乳癌、大腸癌、白血病、胃癌、膵臓癌、食道癌、前立腺癌、肺癌、頭頸部癌に有益である可能性がある。(790)

投与量と注意事項

オメガ3 FA 2〜4 g/日を提案する。オメガ3脂肪酸は出血リスクを増加させる可能性があり、抗凝固薬を服用している患者では慎重に使用すべきである。

10. ベルベリン

患者の血糖値に応じて、医療提供者はメトホルミンとベルベリンを併用するか、交互に（1ヶ月ごとに切り替える）使用することを検討できる。

抗癌経路とメカニズム

ベルベリンの抗癌メカニズムには、癌細胞の成長の減少、転移の予防、アポトーシスの誘導、オートファジーの活性化、腸内細菌叢の制御、および抗菌作用に焦点を当てた他の癌治療の効果の増強（腸内細菌叢の制御と腫瘍内微生物の予防を含む）が含まれる。(809-813)

ベルベリンは、miR-214-3pのアップレギュレーション、SCTタンパク質レベルのダウンレギュレーション、カテニンの調節、テロメラーゼ活性の阻害、MAPKシグナル伝達経路の不活性化を通じて癌細胞の成長を防ぐ可能性がある。(814-816) ベルベリンはp21、p27、p38を増加させ、CDK1、CDK4、サイクリンA、サイクリンD1を低下させることにより癌細胞の成長を阻害する可能性がある。(809, 817) ベルベリンはAMPK-p53、PI3K/AKT/mTOR、miR19a/TF/MAPKシグナル伝達経路、およびCASC2/AUF1/B細胞/Bcl-2軸の調節を通じて癌細胞のアポトーシスを促進する。(811, 818-820) ベルベリンはPDGFRB、COL1A2、BMP7を含む多くのTME関連遺伝子をダウンレギュレーションし、E-カドヘリンをアップレギュレーションすることにより転移性拡散を阻害する。(821-823)

ベルベリンは腸内細菌叢に影響を与えることで抗癌効果を持つ。例えば、ベルベリンはFirmicutes/Bacteroidetes比とClostridiales、Lactobacillaceae、Bacteroides、Akkermansia muciniphilaの相対存在量を増加させる。(812, 813)

ベルベリンは放射線感受性を増加させ、シスプラチン、5-フルオロウラシル、ドキソルビシン、ニラパリブ、イコチニブなどの抗癌薬の効果を高める。(824-827)

臨床研究

ベルベリンの利点に関する臨床データは限られているが、ランダム化二重盲検研究は、ベルベリン300mgを1日2回の用量がポリペクトミー後の再発性結腸直腸腺腫のリスクを有意に減少させることを実証した。(828)

ベルベリンが有益である可能性のある癌のタイプ

ベルベリンは、乳癌、肺癌、胃癌、肝臓癌、大腸癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌など様々な癌に対して抗癌効果を示す。(809-811, 814-820, 822-827, 829)

投与量と注意事項

総用量1日1000〜1500 mg（500 mgを1日2〜3回、または600 mgを1日2回）を提案する。インスリン放出はグルコース依存性であるため、このハーブで低血糖は報告されていない。しかし、血糖値を監視し、メトホルミンが血糖プロファイルに与える相加的/相乗的効果を決定すべきである。ベルベリンはシクロスポリンを服用している患者には服用すべきではない（絶対禁忌）。ベルベリンは以下の薬剤の代謝を変化させる可能性があり、注意して使用すべきである（効果を監視する）：抗凝固薬、デキストロメトルファン、タクロリムス（プログラフ）、フェノバルビトン、ロサルタン（効果を阻害）、鎮静薬（https://www.webmd.com/vitamins/ai/ingredientmono-1126/berberine を参照）。手術の予定がある場合は、ベルベリンを服用していることを麻酔チームに通知してください。患者は手術の1週間前にベルベリンの服用を中止する必要がある場合がある。

11. アトルバスタチンまたはシンバスタチン

脂溶性スタチンは、いくつかの癌の管理において非常に効果的であると思われる。

抗癌経路とメカニズム

スタチンは主に4つの方法で腫瘍細胞に直接影響を与える可能性がある：(i) 成長抑制、(ii) アポトーシス誘導、(iii) 抗浸潤および抗転移効果、(iv) 抗血管新生効果。主な効果は、スタチンがコレステロール産生酵素HMG CoAの活性を遮断することであり、これは急速に増殖する腫瘍において新しい細胞壁を産生するために利用可能なコレステロールが少なくなることを意味する。(830, 831) 急速に増殖する癌細胞は、細胞膜の作成を可能にするためにより多くのコレステロールを必要とする。利用可能なコレステロールの減少は、癌の成長と転移に必要な細胞増殖を制限する可能性がある。さらに、スタチンは癌における生命促進タンパク質と死促進タンパク質の間のバランスを調節する遺伝子の発現を変化させ、癌細胞を殺すことにおいて多くの利点を持つ可能性がある。研究は、スタチンがカスパーゼを再活性化し、細胞死をプログラムする別のタンパク質であるPPARγの産生をアップレギュレーションすることを示している。スタチンはまた、細胞表面GLUT-1グルコース受容体の数を減少させ、それによって利用可能なエネルギー量を制限することで癌細胞活性を減少させる。さらに、スタチンのHMGCRの直接阻害は、癌細胞の成長と拡散の制御に重要な役割を果たすイソプレノイドの体内貯蔵を枯渇させる。(832)

臨床研究

脂溶性スタチンは、いくつかの癌の発生率と全原因死亡率を減少させることが実証されている。ファーウェルらによる10年間の後ろ向きコホート研究では、降圧薬を服用している退役軍人集団におけるスタチン使用を比較し、平均してスタチン使用者は前立腺癌発生率が31%低いことを見出した。(833) NSAIDsは前立腺癌リスクを有意に減少させることが見出されており、スタチンと相乗的に作用して前立腺癌を予防する可能性がある。(834)

ニールセンらは、1995年から2007年の間に癌と診断されたデンマーク全人口の患者の死亡率を評価した。(835) この研究では、スタチン使用者の多変量調整ハザード比は、スタチンを一度も使用したことがない患者と比較して、癌による死亡が0.85（95% CI、0.82〜0.87）であった。スタチン使用者における癌関連死亡率の減少は、13の癌タイプで観察された。チョンらは、癌診断後にスタチンを使用した患者は、非使用者と比較して全原因死亡率のHRが0.81（95% CI：0.72-0.91）であることを実証した。その利益は大腸癌、前立腺癌、乳癌で最も顕著であった。(836)

前立腺癌診断後のスタチン使用を調査した人口ベースの後ろ向きコホート研究では、(837) 診断後のスタチン使用は前立腺癌死亡率の減少（HR、0.76、95% CI、0.66〜0.88）および全原因死亡率の減少（HR、0.86、95% CI、0.78〜0.95）と関連していた。より長くより高用量の使用は死亡率の低下と遠隔転移の低下をもたらした。

10件の研究のメタ分析では、スタチン使用は乳癌女性の無再発生存期間（RFS、HR 0.64、95% CI 0.53-0.79）の改善と関連していた。(838) さらに、この生存利益は脂溶性スタチンの使用に限定されているようであった。同様に、アハーンらはステージI〜III乳癌女性の人口調査を実施し、脂溶性スタチン（最も一般的にはシンバスタチン）を処方された女性の間で乳癌再発の10%減少を報告した。(839) 同様に、大腸癌および肝細胞癌において、スタチン使用は癌特異的死亡率を減少させ、特に診断前または再発前に使用された場合に顕著であった。(840-842) 肺癌では、後ろ向き研究がスタチンが癌特異的死亡率を減少させることを示している。(843) LUNGSTAR研究では、プラバスタチンを小細胞肺癌（SCLC）の第一選択化学療法に追加しても患者転帰の改善には至らなかったことに留意すべきである。(844) これは適切な検出力を持つRCTであったが、非脂溶性スタチンであるプラバスタチンの使用は不幸であり、癌患者において有益なのは脂溶性スタチンのみであるという概念を支持する。

スタチンが有益である可能性のある癌のタイプ

乳癌、前立腺癌、大腸癌、肝細胞癌、肺癌、精巣癌、膵臓癌、胃癌、卵巣癌、白血病、脳癌、腎臓癌。(676, 832, 835, 845)

12. ホスホジエステラーゼ5阻害薬：シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル

選択的ホスホジエステラーゼ5阻害薬（シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィルを含む）は、勃起不全および肺動脈性高血圧症の治療に広く使用されている。これらの薬剤は効果的な癌治療薬でもある可能性がある。

抗癌経路とメカニズム

シルデナフィル治療は、シャペロンタンパク質であるHSP90の発現に影響を与え、癌細胞増殖と生存率に重要な役割を果たすセリンスレオニンキナーゼであるPKD2の分解を促進する。(846) シルデナフィルとタダラフィルは、アフラトキシンB1誘導性肝細胞癌の発症と進行を阻害することが示されている。(847) PDE5阻害薬は、cGMPを介して上皮恒常性を変化させることにより腸管癌の発生率を減少させることができる。げっ歯類モデルでは、シルデナフィル治療マウスは、より大きな分化、より少ない増殖、より少ない炎症を伴い、ポリープ形成が少なかった。(848)

ブースらは、PDE5阻害薬が多数の細胞毒性剤と相加以上の相互作用をして細胞死を引き起こすことを実証した。(849) 最も強力なPDE5阻害薬はシルデナフィルであった。この研究では、PDE5阻害薬と化学療法薬による治療はオートファジーを促進し、Beclin1のノックアウトは薬物併用の致死性を約50%減少させた。さらに、これらの著者は、セレコキシブ（NSAID）とPDE5阻害薬が相加以上の相互作用をしてヒトグリオーマ細胞を含む複数の腫瘍細胞タイプを殺すことを実証した。(850) セレコキシブの効果はCOX2非依存性であった。薬物併用はmTORを不活性化し、オートファジーレベルを増加させ、JNK経路を活性化した。白金系化学療法剤とPDE阻害薬の併用は、白金単剤療法よりも肺癌細胞に対して高い抗増殖効果を持つ。(851) シルデナフィルとクルクミンの組み合わせは、結腸直腸腫瘍の制御における5-フルオロウラシルの有効性を増加させる。(852)

シルデナフィルはMDSCの動員を遮断することにより結腸腫瘍形成を阻害する可能性がある。(853) シルデナフィル治療は原発腫瘍および転移病変に浸潤するMDSC数を減少させ、CD8+T細胞を増加させた。(854) PDE5阻害薬はTregおよびCSCを減少させ、MDSC機能を損なう。(854, 855) クルツニーらは、PDE5阻害がPKAシグナル伝達の誘導を介してCSCを排除することを実証した。(856)

臨床研究

192,661人の患者を対象とした研究では、PDE5阻害薬の使用は結腸癌を発症するリスクの低下と関連することが示された。(857) PDE5阻害薬の使用は、良性結腸直腸新生物を持つ男性における大腸癌リスクの低下と関連している。(262) 頭頸部扁平上皮癌患者を対象に行われた2つの最近の臨床試験は、タダラフィルがMDSC、制御性T細胞を減少させ、T細胞機能を改善することにより、全身免疫応答性ならびに腫瘍特異的免疫を高めることができると報告した。(858, 859) ファンらは、大腸癌患者において、診断後のPDE5阻害薬の使用が癌特異的死亡率の低下（調整HR=0.82、95% CI 0.67-0.99）および転移リスクの低下（調整HR=0.85、95% CI 0.74-0.98）と関連することを実証した。(860) 2003年から2015年の間に根治的前立腺摘除術で治療された前立腺癌患者3,100人を対象とした後ろ向きコホート分析では、患者はPDE-5阻害薬投与群または非投与群（対照）に分けられた。この研究では、多変量解析により、PDE-5阻害薬投与は生化学的再発および死亡の低リスクと関連していた。(861)

ホスホジエステラーゼ5阻害薬が有益である可能性のある癌のタイプ

ホスホジエステラーゼ5阻害薬は、前立腺癌、乳癌、肝細胞癌、大腸癌、肺癌、頭頸部癌、膠芽腫、白血病に対して有益であることが示されている。(854)

投与量と注意事項

シルデナフィル20 mg/日またはタダラフィル5 mg/日。PDE5阻害薬は、硝酸薬を服用している患者または非動脈炎性前部虚血性視神経症の既往歴のある患者には禁忌である。広い治療域にもかかわらず、シルデナフィルは患者に重篤な心血管系副作用を示す可能性がある。

13. ジスルフィラム

アルデヒドデヒドロゲナーゼ（ALDH）の阻害剤として、ジスルフィラム（DSF）は現在同定されている全ての細胞質およびミトコンドリアALDHアイソフォームを阻害し、その結果、アセトアルデヒドの特異的蓄積を引き起こし、アルコールが消費されると不快な影響を引き起こすため、抗アルコール薬として機能する。最近、DSFは前臨床研究において癌治療としての強力な効果のためにリパーパスされた。

ジスルフィラムの抗腫瘍効果は多くの前臨床研究で報告されており、最近では非小細胞肺癌、肝臓癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、膠芽腫、メラノーマの7種類のヒト癌において報告されており、非小細胞肺癌と膠芽腫の治療に成功している。(862)

抗癌経路とメカニズム

DSFはNF-κBシグナル伝達、プロテアソーム活性、アルデヒドデヒドロゲナーゼ（ALDH）活性を阻害する。小胞体（ER）ストレスとオートファジーを誘導し、放射線照射や化学療法薬との補助療法として使用されている。DSFは正常な癌細胞を殺すだけでなく、CSCも標的とする。(863) ジスルフィラムは核タンパク質局在化タンパク質4（NPL4）に結合し、その固定化と機能障害を誘導し、最終的に細胞死をもたらす。

DSFの細胞毒性は銅（Cu）に依存する。(864) DSFは癌細胞に浸透し、細胞内でCuをキレートする。正常組織と比較して、多くの癌はより高いレベルの細胞内Cu（2〜3倍）を示す。(865) 銅はレドックス反応において重要な役割を果たし、活性酸素種（ROS）の生成を引き起こす。DSF/CuはROS産生の強力な誘導因子であり、効果的なプロテアソーム阻害剤であり、その結果、NF-κBの阻害をもたらす。NF-κBはROS誘導性の転写因子であり、強い抗アポトーシス活性を持ち、それがROSのアポトーシス促進効果を減少させる。(864, 866) DSF/Cuは同時にROS-JNKアポトーシス促進経路を活性化し、NF-κBシグナル伝達のような抗アポトーシス経路をダウンレギュレーションする。(867) BaxおよびBcl2タンパク質の比の増加のようなエフェクターカスパーゼの活性化は、内在性アポトーシス経路がDSF/Cu誘導性アポトーシスに関与している可能性を示している。(868) 二価金属イオンキレーターとして、DSFはCuと複合体（DSF/Cu）を形成し、それが正常細胞を温存しながら様々な癌細胞に対して細胞毒性効果を発揮することが考えられている。銅とキレートされると、DSFはDNA修復経路に関与するいくつかの遺伝子の発現をダウンレギュレーションする。

最近、増加する数の臨床試験が、ジスルフィラムまたはその代謝産物と銅の結合が抗腫瘍効果を生み出すという仮説を検証している。頭頸部扁平上皮癌の研究では、DSF/Cu注射は50 mg/kgの濃度で腫瘍成長を有意に阻害したが、DSF単独ではDSFと銅の組み合わせと比較して限定的な有効性を示した。(869) DSFは最終的に、主にオートファジー細胞死を誘導し、異種移植モデルにおける腫瘍進行を阻害することにより、頭頸部癌細胞株に阻害効果を発揮した。

DSFは、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、肝臓癌、卵巣癌、急性骨髄性白血病、膠芽腫、メラノーマを含むいくつかのモデル癌細胞株に対してin vitroで細胞毒性を示し、癌細胞のアポトーシスを効果的に誘導する。例えば、DSFはテモゾロミド耐性膠芽腫細胞の成長を阻害する（IC90=100 nM）が、正常なヒト星状膠細胞には影響を与えない。これらの古典的にテモゾロミド耐性の細胞は500 nM DSFに感受性であり、72時間にわたって腫瘍細胞の成長を抑制するのに十分な濃度であり、これらの細胞の自己複製能も完全に阻害された。(870, 871) 腫瘍関連マクロファージ（TAM）は腫瘍進行と化学療法剤への抵抗性に影響を与える。FROUNTはマクロファージで高発現し、その骨髄特異的欠失は腫瘍成長を損なう。さらに、DSFはFROUNTの強力な阻害剤として作用し、マクロファージの腫瘍促進活性を減少させる。(872)

前臨床研究では、他の従来の療法と併用して投与すると、DSFは癌に対して相乗的な治療効果を発揮する。in vivo研究によると、シスプラチン、テモゾロミド、シクロホスファミド、5-フルオロウラシル、スニチニブ、オーラノフィンなどの化学療法薬の活性は全てDSFによって増強される。(862)

臨床研究

二重盲検試験では、乳癌女性64人がジチオカルブ酸ナトリウム（ジエチルジチオカルバメート）またはプラセボで治療された。(873) 6年後、ジチオカルブ群でプラセボ群よりも有意に高い全生存率が観察された（それぞれ81%対55%）。無病生存率はジチオカルブ群とプラセボ群でそれぞれ76%と55%であった。ジチオカルブは、その作用機序に寄与するヒト体内の主要なDSF代謝産物である。

第IIb相臨床試験では、DSFをシスプラチンとビノレルビンの併用レジメンに追加することは忍容性が高く、新たに診断された非小細胞肺癌患者の生存期間を延長するように見えた。(874) テモゾロミドへのDSFプラス銅の追加は、膠芽腫患者の無病生存期間を延長するように見える。(875-877)

ジスルフィラムが有益である可能性のある癌のタイプ

DSFは以下の癌に有益である可能性がある：乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、肝臓癌、卵巣癌、急性骨髄性白血病、膠芽腫、メラノーマ。DSFと銅は特に膠芽腫患者に役割を持つ可能性がある。(862, 864)

投与量と注意事項

DSFは安価であり、その忍容性と安全性は多くの患者での長年の臨床経験によって実証されている。DSFは一般的に80mgを1日3回または250mgを1日1回の用量で投与され、これは最大耐容量と思われる。(875, 877) 銅は2mgを1日3回の用量で追加すべきである。(876)

14. アシュワガンダ

抗癌経路とメカニズム

アシュワガンダ（Withania somnifera、WS）は、地中海地域とアーユルヴェーダ医学において、機能的食品および抗癌活性を持つ薬用植物として何千年もの間使用されてきた。(878) この植物は、長い塊根、短い茎、卵形で葉柄のある葉、緑色の腋生で両性の花を持つ、直立した灰色がかった常緑低木である。葉、根、茎、花は薬用価値を持ち、葉と根の抽出物に由来する29の一般的な代謝産物を持つ。(878) 薬理作用に重要な役割を果たす活性物質はウィタノリドとアルカロイドである。(879)

前臨床研究は、この植物がミトコンドリア機能とアポトーシスを調節し、サイトカイン（IL-6やTNF-αを含む）、一酸化窒素、活性酸素種などの炎症マーカーを阻害することで炎症を減少させる能力を実証している。アシュワガンダは癌細胞アポトーシスの誘導に主要な役割を果たし、細胞増殖を阻害し、細胞遊走を阻害する。(879-881) 膠芽腫細胞では、アシュワガンダは細胞周期停止とアポトーシスを引き起こす。(882) ヒト頭頸部細胞株では、アシュワガンダはカスパーゼ依存性アポトーシスに起因する用量依存的な増殖阻害活性を示した。(883) ミトコンドリア膜電位の喪失、シトクロムcの放出、カスパーゼ9の活性化は、アシュワガンダがミトコンドリアを介したアポトーシスの活性化をもたらすことを示唆した。

ウィドドらは、アシュワガンダの癌殺傷活性がROSシグナル伝達に関連したp53、アポトーシス、インスリン/IGFシグナル伝達経路によって媒介され、癌細胞の選択的殺傷が酸化ストレスの誘導によって媒介されることを実証した。(884) アシュワガンダの大腸癌細胞株の増殖と遊走に対する抗癌効果は、STAT3の転写活性の低下によることが示されている。(885) さらに、Notch 1およびNotch/AKT/mTORシグナル伝達は、大腸癌細胞株においてアシュワガンダによって阻害される。(160) 実験的腺腫性ポリポーシス大腸炎モデルでは、アシュワガンダは腫瘍とポリープの開始および進行の59%減少と関連していた。(261)

アシュワガンダは強力な抗炎症活性を持ち、おそらく血管新生と転移を阻害する腫瘍微小環境に主要な影響を与える。HaCaTヒトケラチノサイト細胞株を用いた研究では、アシュワガンダ根からの水溶液が、インターロイキン（IL）-8、IL-6、腫瘍壊死因子（TNF-α）、IL-1β、IL-12を含む炎症促進性サイトカインの発現を減少させ、抗炎症性サイトカインの発現を増加させることにより、NF-κBおよびMAPK（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ）経路を阻害することが見出された。(886) in vivoおよびin vitroモデルにおいて、ジャワルネらはアシュワガンダエキスと断続的断食の組み合わせが、シスプラチンと併用して使用できる効果的な乳癌治療法としての可能性を持つことを実証した。(881) この組み合わせは、アポトーシス誘導を介して癌細胞増殖を減少させると同時に、肝臓および腎臓におけるシスプラチン誘導性毒性を減少させることが見出された。

臨床研究

癌の設定において、アシュワガンダはほとんど専ら実験モデルで研究されており、その臨床有効性に関する臨床データは限られている。ビスウェルらは、化学療法とアシュワガンダの併用または化学療法単独を受けるよう割り付けられた乳癌患者100人を対象とした非盲検前向き非ランダム化比較試験を実施した。(422) Withania somnifera根エキスは、化学療法のコース全体を通じて、研究群の患者に2gを8時間ごとの用量で投与された。治療群の患者は有意に少ない疲労とより高い生活の質スコアを示した。全病期における24ヶ月全生存率は、研究群と対照群の患者でそれぞれ72%対56%であったが、その結果は有意ではなかった。

ストレス軽減と睡眠の項で議論したように、アシュワガンダは安全かつ効果的なアダプトゲンであることが証明されている。RCTは、ストレス軽減、認知機能と気分の改善、睡眠の質において有意な利点を示している。(405-407) 12のRCTのメタ分析は、アシュワガンダサプリメントがプラセボと比較して不安（p=.005）とストレスレベル（p=.005）を有意に減少させることを実証した。(410) アシュワガンダは癌患者の転帰を改善することが証明されていないが、ストレス軽減、睡眠、生活の質への効果のため、このハーブを癌患者への推奨療法として含めた。

アシュワガンダが有益である可能性のある癌のタイプ

アシュワガンダは、乳癌、結腸癌、肺癌、前立腺癌、多形性膠芽腫、メラノーマ、血液癌などの癌に対して効果的である可能性がある。(878, 879) アシュワガンダは単独で、または他の化学療法剤と組み合わせて癌の治療に使用できる。

15. イトラコナゾール

イトラコナゾールは1980年代に開発された一般的な抗真菌剤であり、ラノステロール14α-デメチラーゼを阻害することによってエルゴステロール合成を減少させ、真菌膜の破壊をもたらす。(887) イトラコナゾールの抗真菌効果はその抗癌活性と関連している可能性は低く、それはP-糖タンパク質を介した化学療法抵抗性の逆転、癌細胞におけるヘッジホッグ、ラパマイシン標的タンパク質（mTOR）、Wnt/β-カテニンのシグナル伝達経路の調節、血管新生とリンパ管新生の阻害、およびおそらく癌-間質細胞相互作用の妨害によって媒介されるようである。(887)

抗癌経路とメカニズム

イトラコナゾールの抗癌メカニズムはおそらく、耐性タンパク質P-糖タンパク質の遮断、腫瘍微小環境への干渉、腫瘍形成に関連する他のシグナル伝達経路の媒介を含む。(887-889) イトラコナゾールは、異常に活性化されたヘッジホッグおよびWnt/β-カテニンシグナル伝達経路を遮断することにより腫瘍細胞の成長と拡散を防ぐ。(887, 888, 890-892) イトラコナゾールはまた血管新生を阻害し、内皮細胞の増殖を減少させ、細胞周期停止とオートファゴサイトーシスを引き起こす。(888, 889, 892-897) イトラコナゾールは、PI3K/AKT/mTOR/S6Kシグナル伝達経路におけるタンパク質のリン酸化を防ぐことにより癌の進行を遅らせ、それによって癌細胞の成長と増殖を防ぐ。(888, 892, 898) さらに、PDGF/PI3K/Akt/mTOR経路を阻害することにより、イトラコナゾールは血管新生を劇的に減少させた。(888, 899)

イトラコナゾールはNPC1のステロール感知ドメインに結合する。NPC1はコレステロール輸送と密接に関連するリソソームタンパク質であり、細胞増殖と血管新生の完全な阻害をもたらす。イトラコナゾールはまた、ミトコンドリアタンパク質電位依存性アニオンチャネル1（VDAC1）を直接標的とし、AMP活性化プロテインキナーゼ経路とmTOR活性を調節する。(887, 888, 898, 900)

ヒト上皮成長因子受容体2（HER2）として知られる受容体型チロシンキナーゼは、HERファミリーのメンバーである。(901) 細胞生存、増殖、接着、遊走、分化、死に関与するHERシグナル伝達経路は、ホスホイノシチド-3-キナーゼ（PI3K）/Aktシグナル伝達、プロテインキナーゼC（PKC）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）経路活性化である。(901) イトラコナゾールはHER2/Aktシグナル伝達経路を遮断することにより癌細胞の成長を阻害する。食道癌細胞では、下流リボソームタンパク質S6のリン酸化、上流受容体型チロシンキナーゼHER2の転写発現、上流PI3Kのリン酸化を減少させる。(901)

イトラコナゾールはROS経路を活性化し、それが下流のカスパーゼおよびPAPRタンパク質を活性化し、アポトーシスを引き起こす。(892) これはアポトーシス促進タンパク質と抗アポトーシスタンパク質の比を調節することによって達成される。(892) イトラコナゾールはまた死受容体の経路を刺激する。FASタンパク質の産生をアップレギュレーションすることによりプロモーターカスパーゼ-8の活性化を促進し、それがカスパーゼ-3の活性化を促進し、最終的にアポトーシスをもたらす。(892)

腫瘍成長は血管新生に依存しており、これは腫瘍自体からの成長因子の分泌によって駆動される。イトラコナゾールはin vivoでの血管内皮増殖因子/塩基性線維芽細胞増殖因子依存性血管新生を防ぎ、in vitroでG1期での内皮細胞周期進行を阻害する。(895, 898) イトラコナゾールは、血管内皮増殖因子（VEGF）がVEGF受容体2（VEGFR2）に結合する能力を劇的に減少させ、VEGF2とVEGF2の直接下流基質であるホスホリパーゼC1の両方の活性化を防ぐ。(895, 898)

臨床研究

イトラコナゾールの前臨床または臨床データは、単剤療法または併用療法における潜在的な抗癌有効性を示唆した。(888-891, 893, 894, 896, 897, 899, 902-908) 従来の化学療法（ペメトレキセド）とのイトラコナゾール併用は、肺癌患者の無増悪生存期間と全生存期間の両方を有意に増加させたと、第II相臨床研究が示しており、この薬剤の抗血管新生特性が良好な結果に寄与していることを示している。(888)

後ろ向き研究は、卵巣明細胞癌、トリプルネガティブ乳癌、膵臓癌、胆道癌を含む難治性悪性腫瘍において、以前の報告と比較してイトラコナゾール治療の生存利益を支持した。(907-910)

膵臓癌では、化学療法中に進行性疾患に対してイトラコナゾール治療と化学療法が併用された。(907) 合計38人の患者が、イトラコナゾール（400mg）と併用してドセタキセル（35mg/m2）、ゲムシタビン（1,000mg/m2）、カルボプラチン（4mg/min/mL）を受け、その後に全生存期間の中央値11.4ヶ月が観察された。1件の完全奏効と13件の部分奏効が観察され、奏効率は37%であった。

転移性去勢抵抗性前立腺癌のランダム化第II相臨床試験では、化学療法未経験の患者46人が登録され、そのうち29人が高用量（600mg/日）、17人が低用量（200mg/日）のイトラコナゾール治療を受けた。(893) 24週での前立腺特異抗原無増悪生存期間（PFS）率は、高用量群と低用量群でそれぞれ48.0%と11.8%であり、PFS中央値はそれぞれ11.9週と35.9週であった。

イトラコナゾールは、非小細胞肺癌（NSCLC）患者において、濃度依存的な早期抗血管、抗代謝、抗癌効果を示すことがコホート研究で明らかになった。(902)

イトラコナゾールが有益である可能性のある癌のタイプ

イトラコナゾールは、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、血管腫、乳癌、急性骨髄性白血病、基底細胞癌、髄芽腫、胆道癌、肝細胞癌、食道癌、胃癌の治療における補助薬として有用である可能性がある。(887, 888, 890-892, 894, 897, 901, 904, 905, 907)

投与量と注意事項

イトラコナゾール100 mg/日を推奨する。用量は400 mg/日まで増量できるが、この用量では肝毒性のために肝機能検査を綿密に監視しなければならない。イトラコナゾールはFDA承認済みの従来の抗真菌薬であり、優れた安全性記録を持つ。(888) しかし、いくつかの研究は、特にリツキシマブ、シメチジン、スタチンなどの他の癌薬剤との相互作用に関して、イトラコナゾールにいくつかの禁忌があることを示唆している。(911, 912)

16. ヤドリギ

欧州の白い実のヤドリギ（Viscum album L.）は、樹木の半寄生植物として生育する常緑植物であり、特にヨーロッパ大陸において癌患者の治療に長い伝統を持つ。癌患者の大部分は、疾患および治療関連の症状を軽減し、生活の質を改善するために補助的ヤドリギエキスを使用している。(913) ヤドリギエキスは、欧州ヤドリギからの水性総植物エキスであり、腫瘍学の適応症を持つ注射薬として製造・販売されている。ヤドリギエキスは皮下投与され、通常週に2〜3回である。統合腫瘍医によって静脈内投与されることもある。

抗癌経路とメカニズム

ヤドリギエキスは、癌モデルにおいて多数の抗腫瘍、抗アポトーシス、抗増殖、免疫調節効果を媒介する。ヤドリギは、レクチン、フラボノイド、ビスコトキシン、オリゴおよび多糖類、アルカロイド、膜脂質、その他の物質を含む生物学的に活性な分子を含む。(914) ヤドリギの正確な薬理作用機序は完全には解明されていないが、レクチンに明確な焦点を当てた生物学的研究が増えている。レクチンは、ナチュラルキラー細胞毒性と活性化リンパ球の数を増加させるなど、多くの免疫学的活性を媒介し、抗酸化システムを増加させ、ヤドリギは顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GMCSF）、インターロイキン5、インターフェロンガンマの産生を刺激した。(915, 916) ヤドリギエキスの細胞毒性効果は、タンパク質合成干渉、細胞周期阻害、アポトーシス誘導の結果であると報告されている。(917, 918) ベン-アリエらは、ヤドリギがシスプラチン感受性および耐性卵巣癌細胞において有意な抗癌活性を示し、両方の癌細胞株において化学療法感受性を増加させることを実証した。(919) ヤドリギには抗血管新生特性もあることが示唆されている。

臨床研究

50以上の前向き研究（30以上のRCTを含む）が癌患者におけるヤドリギの役割を評価している。2008年に発表されたコクランレビュー（21件の研究を含む）は、QoL、パフォーマンス指標、症状スケール、化学療法の有害作用の減少における利益を実証した。(920) 2010年、キーンルとキーネは癌患者のQoLに対するヤドリギエキスの効果を評価する系統的レビューの結果を報告した。(921) この研究には26件のRCTと10件の非RCTが含まれていた。研究の半数はヤドリギを化学療法、放射線療法、または手術と併用して調査した。このレビューに含まれたほとんど全ての研究は、ヤドリギがQoLを改善すると報告した。2020年に発表された更新メタ分析において、ロエフとワラッハは、ヤドリギエキス治療後の全体的なQoLの統合標準化平均差が対照と比較してSMD=0.61（95% CI 0.41-0.81、p<0.00001）であると報告した。(914) 著者らは、癌患者の生存に対するヤドリギの効果を評価する追加のメタ分析を実施した。(922) RCTでは、ヤドリギの生存に対する統合効果推定値はHR=0.81（95% CI 0.69-0.95、P=.01）であった。12件のRCTを含むメタ分析は、ヤドリギが癌関連疲労を減少させることを実証した（SMD -0.48、95% CI -0.82〜-0.14、p=0.006）。(923) 進行癌患者における静脈内ヤドリギエキスの第I相試験は、疾患制御率（完全/部分奏効および安定病変の割合）が23.8%であり、QoLの指標が改善されたことを示した。(924) まとめると、ヤドリギは統合腫瘍医によってQoLを改善し、化学療法の忍容性を高め、腫瘍制御と生存に可能な利益をもたらすために使用されている。

ヤドリギが有益である可能性のある癌のタイプ

ヤドリギはほとんどの癌患者のQoLを改善する。ヤドリギは乳癌、膀胱癌、婦人科癌（子宮頸癌、子宮体癌、卵巣癌）、大腸癌、胃癌、膵臓癌、グリオーマ、頭頸部癌、肺癌、メラノーマ、骨肉腫に使用されている。

投与量と注意事項

ヤドリギの限界は、非経口的に（皮下または静脈内）投与されることであり、したがって個別化された治療プロトコルの構成要素として統合腫瘍医の監督下で投与される。(925)

17. シメチジン

抗癌経路とメカニズム

潰瘍や胃食道逆流症の治療に一般的に使用されるシメチジンは、癌細胞に対して4つの異なる抗腫瘍効果を持つことが実証されている：抗増殖、免疫調節、抗細胞接着、抗血管新生効果。(466)

抗増殖：主要なマスト細胞メディエーターであるヒスタミンとその受容体（HR1-HR4）はいくつかの悪性腫瘍で増加しており、癌生存、転移、TMEへの抑制細胞の動員と関連している。マスト細胞とそのメディエーターは、以前に腫瘍進行と転移と関連付けられていた。(926)

L-ヒスチジンデカルボキシラーゼ（HDC）は、ヒスタミンを産生する酵素であり、in vitroおよびin vivoの両方で様々な腫瘍タイプによって発現される。腫瘍はまた、パラクラインおよび/またはオートクライン様式で大量のヒスタミンを分泌することができる。ヒスタミンは、炎症作用や免疫学的効果を含む広範な作用を持つ。4つのヒスタミン受容体のうち、H2とH4は癌細胞増殖、浸潤、血管新生に関与している。これらの生理学的効果はこれらの受容体によって媒介される。H2受容体を遮断することにより、シメチジンは癌細胞増殖を減少させる。(466, 927-929) さらに、シメチジンはカスパーゼ3レベルをアップレギュレーションして癌細胞のアポトーシスを誘導し、ビタミンCと組み合わせると相乗活性を持つ。(927)

免疫調節：シメチジンはMDSCを殺し、Tregを減少させ、NK細胞を増加させることが実証されている。ヒスタミンは、CD4+CD25+制御性T細胞（Treg）活性の増加、樹状細胞（DC）抗原提示活性の減少、NK細胞活性の減少、MDSC活性の増加を含む、癌における免疫抑制性腫瘍微小環境と関連している。(466, 930, 931) MDSCはH1-H3受容体を発現し、H1（H1 RAセチリジンを使用）またはH2（シメチジンを使用）の遮断がこれらの細胞の免疫抑制作用を逆転させることができるin vitroおよびin vivoの証拠がある。(466, 931) シメチジンは、心肺バイパス手術を受けている患者において、非シメチジン治療対照と比較してNK活性の増加を引き起こす。(466, 932)

さらに、大腸癌および胃癌患者において、周術期シメチジンはヒスタミン誘導性のリンパ球増殖抑制を逆転させ、腫瘍浸潤リンパ球（TIL）の数を増加させることが実証されている。(471, 472) これらの研究で腫瘍浸潤リンパ球の増加は改善された予後と関連しており、乳癌、卵巣癌、脳癌、頭頸部癌などの他のいくつかの癌タイプでも重要であると考えられている。(466)

主に単球とマクロファージによって産生されるヘテロ二量体サイトカインインターロイキン-12は、Th1細胞の成長、増殖、活性を促進するため、細胞媒介免疫の重要な誘導因子である。(466) IL-12の過剰産生は自己免疫疾患の病因に役割を果たす可能性がある。H2受容体へのヒスタミン結合は、IL-12の抑制とIL-10産生の増強に関連しており、Th1/Th2バランスが免疫応答のTh2優位性にシフトすることに関連している。研究は、シメチジンがヒト末梢血単核細胞におけるこの効果を防ぐことを示した。(466, 933-935)

抗細胞接着：シメチジンは、そのH2RA活性とは無関係に、癌細胞が内皮細胞に接着する能力を阻害することが実証されている。(466)

抗血管新生：血管新生は腫瘍の発達と進行を加速する。(927) マウスおよびラット膀胱癌モデルからの証拠は、シメチジンの抗血管新生効果が、H2R/CAMP/PKA経路を介した血小板由来内皮細胞増殖因子（PDECGF）およびVEGFの発現減少に関連している可能性を示唆している。(466, 471, 927, 936, 937) TNF-αはTME内で多様な役割を果たし、いくつかの方法で腫瘍成長を促進する。シメチジンはTNF-αをダウンレギュレーションすることにより抗血管新生効果を持つ。(927)

臨床研究

癌患者におけるシメチジンの臨床的利益に関するデータは限られている。研究のほとんどは、大腸手術を受ける患者の術後期に行われている。(466) 大腸癌の治癒的切除の補助としてシメチジンを処方した5件の研究（n=421）のコクランメタ分析では、全生存期間の統計的に有意な改善が実証された（HR 0.53、95% CI 0.32〜0.87）。(467) メラノーマ患者の2つの小規模シリーズでは、シメチジンとインターフェロンの組み合わせは、完全退縮から部分退縮、長期疾患安定化に及ぶ臨床応答と関連していた。(938, 939) デンマークからの報告は、経口シメチジン400mgを1日2回2年間投与された胃癌患者の全生存期間を評価した。この二重盲検研究では、181人の患者が手術直後にシメチジンまたはプラセボに無作為化された。シメチジン群の生存期間中央値は450日で、プラセボ群は316日であった（p=0.02）。(940) 相対生存率（シメチジン/プラセボ）は1年で45%/28%であった。

シメチジンが有益である可能性のある癌のタイプ

シメチジンは大腸癌患者で有益であると思われるが(466, 471, 935, 941-943)、メラノーマ(466, 944)、胃癌(466, 471, 472, 928, 942)でも有益である可能性があり、膵臓癌(466, 945)、卵巣癌(466, 946)、前立腺癌(466)、カポジ肉腫(466)、唾液腺腫瘍(466, 947)、腎細胞癌(466, 944, 948, 949)、乳癌(466, 927, 950)、膠芽腫(466, 951)、膀胱癌(466, 937)でも何らかの利益がある可能性がある。シメチジンの主要な役割は、転移を減少させるための術前プロトコルの一部としてである可能性がある。

投与量と注意事項

ほとんどの研究では標準用量の400mgを1日2回が使用された。シメチジンは副作用がほとんどなく、最も頻繁なのは女性化乳房である。しかし、シメチジンはCYP450代謝酵素を妨害することにより、いくつかの潜在的に重篤な薬物間相互作用を持つ。そのため、シメチジンを処方する前に薬物間相互作用を評価すべきである。シメチジンはイトラコナゾールおよびメトホルミンと併用すべきではない。さらに、シメチジンは腎機能障害および肝機能障害のある患者では慎重に使用すべきである。

第8章：ティア2 リパーパスドラッグ – 弱い推奨

18. バルプロ酸

バルプロ酸（VPA）は広域抗てんかん薬であり、全般発作および焦点発作の治療に単独でおよび併用で使用される。バルプロ酸は、全般性強直間代発作を伴う特発性全般てんかんに最も効果的な抗てんかん薬であると考えられている。(952) バルプロ酸（VPA）はまた、気分安定薬および片頭痛予防薬として一般的に使用されている。1882年にバートンによってValeriana officinalisから初めて合成された。(953) VPAは経口または静脈内投与される短鎖分枝脂肪酸である。(954) VPAはヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）の阻害を介してエピジェネティック調節効果を発揮し、様々な悪性腫瘍の治療に有用であることが報告されている。(954)

エピジェネティクスは、DNA配列の変化なしに表現型に生じる変化として定義される。シトシン残基上のDNAメチル化とリシン残基上のアセチル化は、クロマチン修飾を制御する2つの主要なエピジェネティックメカニズムである。(955) ヒストンタンパク質は4つのコアサブユニットからなるオクタマーで構成され、DNAの巻き付けフレームワークを形成する。コアテトラマーから突出したヒストンテールは、翻訳後修飾としてリシン残基でアセチル化を受ける。このアセチル化はヒストンテールに負電荷を付与し、DNAとの強い静電相互作用を防ぎ、それによって開放クロマチン構造と円滑な遺伝子転写を可能にする。リシン残基のアセチル化レベルは、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（HAT）とヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）という2つの酵素のバランスによって制御される。(955) HDAC酵素は悪性形質転換細胞でアップレギュレーションされ、コアヒストンの低アセチル化をもたらす。その結果、クロマチンの脱凝縮により、転写機構が転写されるべき遺伝子に接触できなくなる。(955) 増幅されたHDAC過剰発現は、重要な腫瘍抑制遺伝子の不活化とその後の異常な細胞代謝と関連している。HDACは腫瘍進行に関与するタンパク質を調節できる。したがって、一部のHDACの存在または過剰発現は癌患者の不良な生存と関連している。(954) 癌ゲノムアトラス（TCGA）プロジェクトは、重要なエピジェネティック調節因子における頻繁な変異を実証し、癌における遺伝的およびエピジェネティックイベント間の関連を強化した。

HDAC阻害剤はHDAC酵素の亜鉛触媒部位に結合し、その活性を阻害し、ヒストンアミノ酸残基のアセチル化レベルを回復させる。(955) ヒストン脱アセチル化酵素は、4つの異なるクラスに分類される18の哺乳類酵素である。(955) クラスIはHDAC 1、2、3、8で構成され、核内に位置し、全ての組織に存在する。バルプロ酸（VPA）はクラスIヒストン脱アセチル化酵素阻害剤である。(956) 低コスト、好ましい副作用プロファイル、血液脳関門を通過しやすいため、VPAは様々な癌にとって魅力的な薬剤候補である。

抗癌経路とメカニズム

VPAは、サイクリン依存性プロテインキナーゼ阻害剤のアップレギュレーションを介した細胞周期停止の誘導、Apo2リガンドまたはTNF関連アポトーシス誘導リガンド誘導性アポトーシスの誘導、ヤヌスキナーゼ/シグナル伝達兼転写活性化因子、ホスホイノシチド3-キナーゼ/Akt、核因子カッパBシグナル伝達経路の阻害、腫瘍免疫抑制の強化など、複数の経路を調節することにより抗腫瘍活性を持つ。(954)

VPAはin vitroで前立腺癌細胞の細胞増殖を減少させ、抗血管新生効果を示唆する遺伝子発現にも影響を与える。(957) シャらは、VPAがヒト前立腺癌細胞においてAkt/mTOR経路を抑制することによりオートファジーを誘導することを実証した。(958) VPAはトリプルネガティブ乳癌（TNBC）細胞の成長を阻害し、G0/G1停止を介してアポトーシス細胞死を引き起こした。(959) 李らは、VPAがピルビン酸キナーゼM2アイソフォームを介したワールブルグ効果を引き起こすことにより乳癌細胞の成長を抑制することを実証した。(960) シャンらは、VPAが卵巣癌細胞の増殖を用量および時間依存的に阻害することを実証した。(961) さらに、VPAは化学療法剤の抗癌効果を増加させた。さらに、卵巣癌モデルにおいて、これらの著者は血管内皮増殖因子（VEGF）とマトリックスメタロプロテイナーゼ-9（MMP-9）が減少することを実証した。チャオらは、VPAがHIF-1α/VEGFシグナルを介して子宮頸癌細胞の血管新生能を阻害することを実証した。(962) マチャドらは、VPAがin vitroおよびin vivoでヒト肝細胞癌細胞の成長を阻害することを実証した。(963) グリーンブラットらは、VPAがNotch1シグナル伝達を活性化し、甲状腺髄様癌細胞のアポトーシスを誘導することを実証した。(964)

サミらは、VPAがin vitroおよびin vivoの両方で子宮頸癌の成長を阻害することを実証した。(965) さらに、これらの著者はVPAが直接的な抗血管新生効果を持つことを実証した。グリオーマ細胞株では、VPAはSmad4の発現レベルを変化させることにより上皮間葉転換（EMT）プロセスを阻害し、それによってグリオーマの浸潤と転移を阻害する可能性がある。(966)

メトホルミン（MET）とVPAは両方とも抗癌剤として有望であるが、抗癌効果に必要な用量では両方とも毒性に関連する限界を示す。しかし、METとVPAは両方とも細胞周期停止を誘導し、抗増殖および抗アポトーシス効果を持つという点で、異なる分子生物学的経路を介して作用する。(967) トランらは、METとVPAの組み合わせがin vitroで前立腺癌細胞株の増殖を相乗的に減少させ、正常前立腺上皮細胞では有害作用が最小限であることを報告した。(968) 異種移植モデルにおいて、これらの著者はMETとVPAの組み合わせがどちらかの薬剤単独よりも大きな抗腫瘍効果を持つことを実証した。(967) さらに、VPA誘導性のH3アセチル化増加は、腎癌細胞株におけるMTOR阻害剤への耐性の出現を防ぐことが示されている。(969)

臨床研究

VPAは癌患者における単剤療法として適度な活性しか持たないため、VPAの抗癌薬としての可能な役割の証拠の大部分は、他の薬剤と組み合わせて観察された効果に基づいている。(955) これには、他のエピジェネティック修飾剤との併用療法、細胞毒性化学療法剤との併用、免疫調節剤との併用、他のリパーパスドラッグ（MET）との併用が含まれる。NSCLC患者では、HDAC阻害剤によって誘導されるエピジェネティック変化が、以前に使用された化学療法剤への感受性を回復させることが実証されている。(970)

転移性乳癌患者を対象とした第II相試験では、VPAと5-FU、エピルビシン、シクロホスファミドの併用により、64%の患者で客観的奏効が得られた。(971) VPAとドキソルビシンの相乗効果は、切除不能で白金製剤耐性の中皮腫患者を対象とした第II相試験でも観察された。(972) トポイソメラーゼI阻害剤との併用では、転移性メラノーマの第I/II相試験でVPA使用により47%の患者で疾患安定化が得られた。(973) 進行子宮頸癌患者を対象としたランダム化第III相プラセボ対照研究では、ヒドララジンとVPAをシスプラチンに追加することで無増悪生存期間（PFS）が有意に増加した。(974)

5件の観察研究のメタ分析は、VPAの追加が膠芽腫患者の生存期間を延長することを実証した（HR、0.56、95% CI、0.44-0.71）。(975) 同様に、ワンらはグリオーマ患者でVPAを受けた患者がより良好な予後とより低い再発率を示すことを実証した。(976)

ドロットらは、VPAとリツキシマブ、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、オンコビン、プレドニゾン（R-CHOP）の併用が、第I相臨床試験においてびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）患者で良好な転帰と許容可能な安全性レベルを示したと報告した。(977) VPAは低リスク骨髄異形成症候群（MDS）において臨床的に有用である。(978, 979) 高リスクMDSおよびAML患者では、VPAは化学療法または脱メチル化薬と併用できる。(978, 980-982)

投与量と注意事項

VPAのバイオアベイラビリティは経口投与後80%以上であり、そのピーク血中濃度は2時間以内に観察される。(954) VPA代謝には、グルクロン酸抱合、β酸化、シトクロムP450（CYP）を介した酸化経路を含むいくつかの経路がヒト体内で使用される。VPAは、グルクロン酸抱合およびベータおよびオメガ酸化を介して肝臓で広範に代謝され、複数の代謝産物を生成し、その一部は生物学的に活性である。VPAの半減期は9〜18時間と大きく変動する。

抗てんかん薬として、一般的な使用に適切なVPA用量は初回15mg/kgであり、治療用量までゆっくりと漸増する。用量は必要に応じて1週間間隔で1日5〜10mg/kgずつ増やすことができる。血清レベルは初回投与の1〜2週間後にチェックするべきであるが、開始または用量調整の3〜4日後にチェックすることもできる。一部の患者では25〜30mg/kg/日の用量が必要な場合がある。(954) バルプロ酸は分割投与（1日2回/3回）で食事とともに服用するのが最適である。癌患者の長期使用には20〜30mg/kg/日の用量を提案し、てんかん治療の推奨値、すなわち50〜100 mcg/mL（346〜875 micromol/L）の範囲の血清濃度を達成するように調整できる。(972, 974) 周期的化学療法と組み合わせた短期使用（数日間）では、開始用量35mg/kg/日を提案し、その後のサイクルで漸増し、最大用量は50mg/kg/日を超えないようにする。(971, 977, 980, 983) VPAの最も一般的な有害作用には、悪心、嘔吐、脱毛、あざができやすい、振戦が含まれる。VPAは血小板減少症および他の凝固障害を引き起こす可能性があり、また軽度から中等度のサイロトロピン（TSH）レベルの上昇を伴う無症候性甲状腺機能低下症と関連している。いくつかの症例報告と症例シリーズは、VPA使用に関連する可逆性パーキンソニズムと認知機能低下の症候群を記述している。(984)

バルプロ酸には肝毒性に関するブラックボックス警告がある。重篤かつ致命的な肝不全例が発生しており、通常は治療開始後6ヶ月以内である。(985, 986) 急性VPA摂取は、アミノトランスフェラーゼの軽度上昇として現れる用量依存的かつ可逆的な肝毒性をもたらす可能性がある。(987-989) VPAの慢性投与も、患者の最大44%において軽度のアミノトランスフェラーゼ上昇と関連している。(988) 薬剤の中止は通常、これらの肝機能異常の完全な解決をもたらす。非致死的および致死的肝不全の両方の発生率は、VPAが単剤療法としてではなく別の薬剤（ほとんどの場合抗てんかん薬またはベンゾジアゼピン）と併用投与された場合に高いように思われる。(989) したがって、特に治療開始後6ヶ月間はLFTのモニタリングを提案する。急性VPA中毒の患者の大多数は軽度から中等度の嗜眠を経験し、問題なく回復する。(987) 中枢神経系（CNS）機能障害は毒性の最も一般的な症状であり、軽度の傾眠から昏睡または致死的な脳浮腫まで重症度が範囲する。(989) 生命を脅かす膵炎も報告されている。(990)

VPAは多数の薬剤、特に神経精神薬と相互作用するため、全ての患者で薬物相互作用をチェックすべきである。VPAをメラトニンと一緒に使用すると、めまい、眠気、錯乱、集中困難などの副作用が増加する可能性がある。メラトニンを除いて、VPAと強く推奨される薬剤との間には薬物相互作用はない。ラミクタール（ラモトリギン）の併用は禁忌である。VPAをアセトアミノフェンと併用すると、メトヘモグロビン血症のリスクまたは重症度が増加する可能性がある。VPAをアセタゾラミドと併用すると、CNS抑制のリスクまたは重症度が増加する可能性がある。バルプロ酸をジフェンヒドラミンと一緒に使用すると、めまい、眠気、錯乱、集中困難などの副作用が増加する可能性がある。

まとめると、前臨床研究はVPAが複数の経路を介して様々な癌細胞を阻害することを実証している。このデータは、VPAが化学療法剤と組み合わされた臨床研究によって支持されている。薬物モニタリングの要件と多数の薬物相互作用のため、VPAはリパーパスドラッグ（特にメトホルミン）を受けている患者で一次レジメンへの反応が不良だった場合に考慮されるべきである。

19. 低用量ナルトレキソン

ナルトレキソンはオピエート受容体拮抗薬であり、オピエート刺激を防ぐ。モルヒネやヘロインの娯楽的使用によって誘発される多幸感を防ぐため、数十年にわたってオピエート依存症の治療薬として使用されてきた。ナルトレキソンからの離脱中に、多くの患者が有意な二次的利益を報告したことが注目された。この患者群は慢性炎症性疾患や自己免疫疾患を持っており、低用量のナルトレキソンを使用している間に改善を報告した。低用量ナルトレキソン（LDN）の使用後に癌が退縮したという最近の逸話的報告もある。(991) これらのLDNへの応答の逸話的報告の多くは、単剤として投与された場合、またはより一般的には別の薬剤と組み合わせて投与された場合に報告されている。

抗癌経路とメカニズム

1980年代に行われたin vivo研究は、ナルトレキソンの全体的効果を決定する上での用量の重要性を強調した。臨床的に従来の用量である10mg/kgで治療されたマウスは、オピオイド受容体の持続的占有を誘導し、それが腫瘍成長の増加と関連していた。(992) しかし、用量が1mg/kgまたは0.1mg/kgに減少すると、受容体遮断は不完全であった。結合部位は外因性オピエートと内因性エンドルフィンに利用可能となり、それらの抗腫瘍作用の活性化をもたらした。用量に加えて、ナルトレキソン投与のスケジュールも重要であり、LDNの断続的投与が最大の抗腫瘍応答を達成した。

LDNは3つのメカニズムを介して癌進行に影響を与える可能性がある。すなわち、(a) LDNが結合する受容体への拮抗作用（IL-6抑制をもたらすトール様受容体7-9を含む）、(b) 患者における免疫機能の調節、および(c) アポトーシス促進経路のプライミングを含む癌細胞制御に関与するシグナル伝達経路の直接阻害。(991)

LDNは強力な抗炎症特性を持ち、免疫システムの異なる要素を調節および修飾するようである。免疫の個々の構成要素のモデルを用いたin vitro研究は、ナルトレキソンが免疫細胞の細胞内シグナル伝達とその後のサイトカイン産生を変化させることを記述している。(991) LDNを投与された患者では、G-CSF、IL-4、IL-6、IL-10、IFN-α、TNF-βなどの体液性および細胞性炎症の両方を駆動するサイトカインの全身レベルが8週間後に有意に減少した。(993) ナルトレキソンはTLRへの拮抗作用により末梢血単核細胞によるサイトカイン産生を阻害することで免疫応答を破壊することができる。(994) より具体的には、劉らは利用可能な炎症受容体のパネルをスクリーニングし、ナルトレキソンが免疫細胞上のTLR-9を完全に遮断でき、TLR-7およびTLR-8にもある程度の活性を持つことを確認した。(991) さらに、LDNは専門的な抗原提示細胞の成熟を高めることによって適応免疫応答を改善すると考えられている。研究では、LDNとの培養後に樹状細胞（DC）上の成熟マーカーの発現増加が示されている。(995)

低用量のナルトレキソンは細胞シグナル伝達を妨害することにより腫瘍成長を減少させることができる。μ-オピオイド受容体（MOR）は非小細胞肺癌を含むいくつかのタイプの癌でアップレギュレーションされている。MORは癌進行の重要な調節因子である。in vitroモデルでは、MOR過剰発現がAktおよびmTOR活性化、細胞増殖、腫瘍成長、転移を増加させた。(996) 劉らは、LDNの抗癌作用がpERKおよびPI3-Kシグナル伝達の変化に一部関連することを実証した。(997) トリポルトらは、オピオイド曝露乳癌細胞が増強された遊走と強いSTAT3活性化を示し、それがオピエート受容体拮抗薬によって効率的に遮断されることを実証した。(998) さらに、オピオイド治療はE-カドヘリンのダウンレギュレーションと上皮間葉系転換マーカーの発現増加をもたらした。

LDNは細胞殺傷を調節するアポトーシス促進タンパク質と抗アポトーシスタンパク質のバランスを変化させる。具体的には、in vitroおよびin vivoモデルは、LDNへの短期曝露によってアポトーシス促進タンパク質BAXおよびBADが増強される方法を示している。(991, 999) LDNはオピオイド成長因子受容体（OGFr）拮抗薬として作用し、OGF-OGFr軸はヒト癌細胞および組織に存在する抑制性生物学的経路であり、LDNによる治療の標的となる。(1000) in vitroモデルにおいて、マらはLDNがM1様マクロファージのレベルを増加させ、Bax/Bcl-2/カスパーゼ-3/PARPシグナル伝達経路を活性化してアポトーシスを誘導することにより腫瘍サイズを減少させることを実証した。(999)

臨床研究

癌患者におけるLDNの利益は、いくつかの症例報告と小規模な症例シリーズに限られている。症例報告は、肺腺癌、腺様囊胞舌癌（ビタミンD3との併用）、腎細胞癌（αリポ酸（ALA）との併用）、B細胞リンパ腫（ALAとの併用）、膵臓癌（ALAとの併用）におけるLDNの利益を記述している。(1001-1006) リッソーニらは、IL-2とLDNで治療された腎細胞癌患者9人のうち4人の部分奏効と1人の安定病変を報告している。(1007) しかし、これらの患者はIL-2単独使用時には疾患進行を示していた。

LDNが有益である可能性のある癌のタイプ

LDNは、膀胱、乳房、肝臓、肺、リンパ節、結腸、直腸の原発癌を持つ人々に有望な結果を示している。(1000)

投与量と注意事項

2mgから4.5mg/日の用量を提案する。2mg/日で開始し、4.5mg/日まで増量する。LDNの抗炎症効果を逆説的に減少させるため、用量は4.5mgを超えて増やすべきではない。さらに、癌患者の疼痛コントロールのために従来の用量のオピエートを使用すると、発癌経路を活性化する可能性がある。(998)

20. ドキシサイクリン

抗癌経路とメカニズム

ドキシサイクリンとミノサイクリンは、より強力で活性があり安定した半合成テトラサイクリン系抗生物質として医学に導入された。一般に、ミノサイクリンとドキシサイクリンによって引き起こされる有害作用の発生率は非常に低い。さらに、それらは抗炎症、抗酸化、神経保護、免疫調節、抗癌効果を含む多くの非抗生物質特性を示す。(1008, 1009) 最近発表された研究と分析は、ミノサイクリンとドキシサイクリンの抗メラノーマ剤としてのリパーパスを検討した。(1010, 1011)

ドキシサイクリンとミノサイクリンの抗癌活性のメカニズムには、STAT3リン酸化の減少、NF-κB活性化の防止、腫瘍壊死因子（TNF）-α発現の抑制、マトリックスメタロプロテイナーゼの阻害が含まれる。(1009, 1012) ミノサイクリンとドキシサイクリンは抗メラノーマ効果を発揮することが実証されている。(1010, 1011) これらの薬剤は細胞増殖を阻害し、細胞生存率を減少させ、アポトーシスを誘導した。ロクらは、無色素性メラノーマ細胞でも同様の所見を実証した。(1008) この研究では、治療は細胞周期プロファイルの変化を引き起こし、還元型チオールの細胞内レベルとミトコンドリア膜電位を減少させた。さらに、メラノーマ細胞のミノサイクリンとドキシサイクリンへの曝露はシトクロムcの放出を引き起こし、イニシエーターおよびエフェクターカスパーゼを活性化した。この研究では、ドキシサイクリンはこれらの抗癌効果を媒介する上でミノサイクリンよりも強力な薬剤であった。

ドキシサイクリンはメタロプロテイナーゼの活性を遮断する。メタロプロテイナーゼは、個々の癌細胞が遊離して身体の周囲に新しい転移性癌の成長を播種することを可能にする細胞外マトリックスの分解に関与する。メタロプロテイナーゼに対するテトラサイクリンの強力な阻害効果を考慮して、その抗癌可能性はメラノーマ、肺癌、乳癌、前立腺癌を含む様々な癌で研究されている。(1013) セレコキシブと組み合わせると、ミノサイクリンはヌード（無毛）マウスにおける乳癌の骨転移を阻害し、腫瘍細胞死を増加させ、MMP-9およびVEGFの腫瘍発現を減少させた。(1014) ミノサイクリンは、マウス腎腺癌におけるin vitro浸潤と実験的肺転移を阻害することが示されている。さらに、これらの薬剤は非メタロプロテイナーゼ依存性メカニズムによりin vitroで血管新生を阻害することが実証されている。(1015)

ワイラーらは、ミノサイクリンが癌細胞と乳腺上皮細胞のTNF-α誘導性融合を阻害することを実証した。(1012) これは限定的な転移性癌拡散において重要な役割を有する可能性がある。ミノサイクリンは肝細胞癌の治療においてシスプラチンと相乗的に作用することが実証されている。(1016) ミノサイクリンの抗増殖および抗転移特性は、腎腺癌、(1017) 乳癌、(1014) 悪性グリオーマなど他の様々なタイプの癌でも実証されている。(1018)

臨床研究

多数の実験モデルにもかかわらず、癌患者におけるこれらの薬剤の臨床的利益を調査した発表された報告はない。

ドキシサイクリンが有益である可能性のある癌のタイプ

臨床データの欠如にもかかわらず、ドキシサイクリンは以下の癌において臨床的有効性を持つ可能性がある：メラノーマ、腎腺癌、乳癌、前立腺癌、悪性グリオーマ。

投与量と注意事項

ドキシサイクリンの標準用量は100〜150 mg/日である。癌患者における治療期間は研究されていないため、2週間を超えないコースを提案する。重篤な有害作用は稀であり、最も一般的な有害作用は頭痛と吐き気である。抗生物質のマイクロバイオームへの影響のため、ドキシサイクリンの長期コースは避けるべきである。

21. スピロノラクトン

抗癌経路とメカニズム

スピロノラクトンの癌治療における主要な作用機序は、DNA損傷応答の調節であると思われる。スピロノラクトンは免疫防御、浸潤、転移活性化、細胞死抵抗性の特徴に影響を与える。(1019) DNA損傷修復の予防を通じて、スピロノラクトンは癌の発症に寄与するゲノム不安定性にも影響を与える。(1019) 癌細胞はスピロノラクトンによって白金系物質に対してより感受性になる可能性がある。(888)

最悪のタイプのDNA損傷は二本鎖切断（DSB）と呼ばれる。DSBは相同性指向修復（HDR）または非相同性末端結合（NHEJ）経路を使用して修復される。(1020) 多くの悪性腫瘍はHDR経路が変異または異常発現しており、スピロノラクトンはHDR活性を減少させ、癌細胞の生存能力を制限する。さらに、スピロノラクトンはRad51フォーカスの形成を減少させ、PARP阻害剤や架橋剤などDNAを損傷する物質に癌細胞をより感受性にする。(1020)

スピロノラクトンは最近、DNAヌクレオチド除去修復（NER）阻害剤であることが発見された。(1021) 転写因子II-H（TFIIH）として知られる多サブユニット複合体は、転写開始とNERの両方に重要であり、色素性乾皮症グループB（XPB）酵素を含む。スピロノラクトンはTFIIH複合体の（XPB）タンパク質のタンパク質分解的分解を誘導することにより、癌細胞がDNA損傷を修復するのを防ぐことができる。(888, 1021-1024)

XPBおよびTFIIHがDNA修復プロセスにおいて果たす重要な役割を考えると、スピロノラクトンによるXPBの喪失は突然変異誘発をもたらす可能性がある。(1024) しかし、スピロノラクトンの癌発生率を減少させる能力は、CSCの死を増加させ、免疫認識を促進する能力によって部分的に相殺される可能性がある。(1022, 1024)

さらに、スピロノラクトンは、SIRT2を介した転写共役ヌクレオチド除去修復を阻害することにより、肺癌におけるシスプラチン誘導性DNA架橋を妨害することができる。(888)

結腸癌患者では、腫瘍転移とNKG2Dリガンド（NKG2DL）発現の欠如は不良な予後と関連している。(1025) スピロノラクトンは、様々な結腸癌細胞株においてATM-Chk2を介したチェックポイント経路を活性化することによりNKG2DLの発現を増加させ、NK細胞による腫瘍除去を高めることができる。(1025) また、転移抑制遺伝子TIMP2およびTIMP3の発現をアップレギュレーションし、それによって腫瘍細胞の浸潤性を減少させることもできる。(1025)

ヘプシジンは肝臓で産生される調節ホルモンであり、身体の鉄需要に合わせて鉄フラックスを修飾する。癌細胞は異常に高い鉄要求量を持つため、鉄隔離薬でそれらを飢えさせることは腫瘍の成長を防ぐ。(1026) ヘプシジン発現は主に骨形成タンパク質（BMP）によって最も効果的に刺激される。(1026) 一部のBMPによるヘプシジンの過剰発現は、癌細胞の転移浸潤戦略の構成要素であると思われる。(1026) BMPシグナル伝達が遮断されると、癌細胞がリンパ管および血管を通じて拡散する能力が低下する。(1026) スピロノラクトンはヘプシジンの発現を阻害し、それによって転移を防ぐ。(1027)

スピロノラクトンは酸化ストレス、細胞死、炎症を減少させる。スピロノラクトンがPCOSマウスに投与されると、脂肪組織におけるNF-κB、TNF-α、IL-6などの炎症バイオマーカーが劇的に減少する。(1028)

スピロノラクトンは、非癌細胞にとって安全な用量で抗アポトーシスタンパク質サバイビンの発現を抑制しながら、癌細胞およびCSCをゲムシタビンやオシメルチニブなどの抗癌薬に化学感受性化する。(1029)

臨床研究

スピロノラクトンはプロゲステロン誘導体であり、アンドロゲン受容体とプロゲステロン受容体の両方に二次的な親和性を持つため、前立腺癌の治療において何らかの臨床的価値を持つ可能性があると考えられた。(1019) スピロノラクトンは臨床研究において前立腺癌の発生率を劇的に減少させた。(1030-1032) 当初、スピロノラクトンは1970年代に去勢術を受けた前立腺癌男性においてテストステロンレベルをさらに低下させることが報告され、これらの患者における補助薬として有用であることを示唆していた。(1019) より最近では、以前の前立腺癌患者においてスピロノラクトン治療後に前立腺特異抗原が正常化したというフランスの症例報告が発表された。(1019)

研究者らは、新たに診断された心不全の男性18,562人において、スピロノラクトン曝露が前立腺癌の発生率を有意に減少させることを発見した（95%信頼区間0.31-0.98、P=.043）。(1030) さらに、ボマレディらによるメタ分析でスピロノラクトンが前立腺癌の低い発生率と関連することが証明された。(1032) スピロノラクトンは、英国の74,272人の参加者を対象としたスコアマッチコホート分析において、前立腺癌発生率の有意な減少と関連していた（ハザード比0.69、95%信頼区間0.60-0.80、P=0.001）。(1031)

スピロノラクトンは親油性薬剤であるため、血液脳関門を通過できる。(1022, 1033) データは、スピロノラクトンがアポトーシスの活性化に依存するメカニズムを介してU87-MG膠芽腫癌細胞に対して細胞毒性効果を持つことを示している。(1022)

スピロノラクトンが治療に有益である可能性のある癌のタイプ

前立腺癌の治療に加えて、スピロノラクトンは肺癌、(888) 結腸癌、(1025) 浸潤性膀胱癌、(1034) 膠芽腫、(1022) 乳癌の治療にも役立つ可能性がある。(1035)

投与量と注意事項

癌治療のためのスピロノラクトンの最適用量は不明であるが、50〜100 mg/日を提案する。特に高用量使用時およびカリウム排泄を妨害する他の薬剤の併用時にはカリウムレベルを監視すべきである。スピロノラクトン使用が膀胱癌、乳癌、卵巣癌の発生率を上昇させる可能性があるという懸念があった。しかし、これまでのメタ分析の結果は、スピロノラクトン使用が癌リスクの増加と有意に関連せず、代わりに前立腺癌の低リスクと関連することを示している。(1032)

22. レスベラトロール

レスベラトロール（3,40,5-トリヒドロキシ-トランス-スチルベン）は、ピーナッツ、ブドウ、ベリー類を含む多くの植物種に天然に存在する非フラボノイドポリフェノールである。(550) プテロスチルベンはレスベラトロールの天然類似体である。

前臨床、臨床、疫学研究を含む相当量の研究が、野菜や果物に高濃度で含まれるポリフェノールの食事摂取が癌を含む様々な疾患の進展を予防する可能性を示している。(550) レスベラトロールおよび他のフラボノイド（ケルセチン、ターメリック）は多数の抗癌活性を持つ。

抗癌経路とメカニズム

レスベラトロールはまた、様々な前臨床動物モデルにおいて有意な抗癌特性を持つことが報告されている。(550) レスベラトロールは、細胞成長と分裂、炎症、アポトーシス、転移、血管新生を制御する多様なシグナル伝達経路に影響を与えることにより、癌の開始から促進、進行までの様々な段階に影響を与える。レスベラトロールは、骨髄性およびリンパ性癌細胞、ならびに乳癌、皮膚癌、子宮頸癌、卵巣癌、胃癌、前立腺癌、結腸癌、肝臓癌、膵臓癌、甲状腺癌細胞を含む広範なヒト腫瘍細胞に対してin vitroで細胞毒性効果を持つことが示されている。(550, 1036-1038)

in vitroで行われた研究は、レスベラトロールがアポトーシスを誘導することにより抗増殖活性を発揮することを発見した。レスベラトロールはサイクリンとサイクリン依存性キナーゼ（CDK）のバランスを修飾し、G0/G1期での細胞周期阻害をもたらす。(1039) レスベラトロールはp53依存性経路の活性化を引き起こす。(1040) Bcl-2ファミリーの抗アポトーシスタンパク質の阻害、およびBad、Bak、Baxなどのアポトーシス促進タンパク質の活性化も、カスパーゼ活性化とシトクロムc放出のメカニズムとして示されている。(1041) レスベラトロールはPI3K/Akt/mTOR経路を阻害し、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ経路（MAPK）を調節し、NF-κB活性化を阻害することによりアポトーシスを誘導することも示されている。(550) レスベラトロールはまた、シグナル伝達兼転写活性化因子3（STAT3）の阻害を引き起こし、これがそのアポトーシス促進および抗増殖能に加わる。(1042) さらに、レスベラトロールはCSCを阻害する可能性がある。(1043)

抗酸化物質としてのフラボノイドは、炎症性メディエーターの制御に重要な制御酵素と転写因子を阻害する。さらに、DNAと相互作用しゲノム安定性を高めることにより細胞の酸化ストレスを調節する。(771) レスベラトロールはまた、核因子E2関連因子2（Nrf2）の活性化を介して抗酸化および第II相解毒酵素の活性と発現を増強する。

前臨床研究は、炎症関連癌進行に対するフラボノイドの有効性を実証している。(771) 腫瘍細胞における炎症と血管新生の関連性のため、実験モデルはフラボノイドが血管新生と腫瘍転移を減少させることを示している。レスベラトロールは、MMP（主にMMP-9）およびVEGF、EGFR、FGF-2などの血管新生マーカーの発現を阻害することにより転移性拡散を阻害することが示唆されている。(550, 1044) ルテオリンはHIF-1α/VEGFシグナル伝達と血管新生を標的とする強力な能力を示した。(551)

レスベラトロールは癌細胞の多剤耐性を逆転させることができ、臨床的に使用される薬剤と組み合わせて使用すると、癌細胞を標準的な化学療法剤に感受性にすることができると報告されている。(550) さらに、レスベラトロールはGTCsと組み合わせると癌に対して相乗活性を持つ可能性が高い。

プテロスチルベンはレスベラトロール類似体の中で最も有望であると思われ、前立腺癌のマウスモデルにおいて腫瘍成長、進行、局所浸潤、自然転移を有意に阻害した。(1045) 研究は、プテロスチルベンが肺癌、胃癌、前立腺癌、結腸癌、乳癌、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病を含む様々な癌細胞タイプにおいて抗増殖およびアポトーシス促進効果を発揮することを確認している。(1046-1048)

臨床研究

レスベラトロールは優れた抗癌特性を示しているが、研究のほとんどは細胞培養および前臨床モデルで行われた。さらに、レスベラトロールのバイオアベイラビリティの低さは、そのヒトへの効果を外挿する上で重要な問題である。(550) プテロスチルベンが好ましい製剤である可能性がある。

レスベラトロールが有益である可能性のある癌のタイプ

レスベラトロールはおそらく乳癌、前立腺癌、大腸癌、肝細胞癌、膵臓癌、肺癌、卵巣癌の患者に抗癌効果を持つ。(550)

投与量と注意事項

レスベラトロールのバイオアベイラビリティを高めるために、様々な食品と一緒に摂取すること、追加の植物化学物質（ピペリン）と組み合わせて使用すること、プロドラッグアプローチ、微粒子化粉末、またはナノテクノロジー製剤の使用など、様々なアプローチが作成されている。(550) レスベラトロール500mgを1日2回の投与を提案する。ノットウィード根からのトランス-レスベラトロールを含むバイオエンハンス製剤は、バイオアベイラビリティが改善されているようである。

23. ウィートグラス

一般的なコムギ植物Triticum aestivumの若い草であるウィートグラスには、幅広い健康上の利点が帰属されている。その成分には、クロロフィル、フラボノイド、ビタミンCおよびEが含まれる。ウィートグラスは、その高いクロロフィル含有量、すなわちその化学組成の70%のために「緑の血液」としても知られている。(1049) さらに、ヘモグロビンと構造的類似性を持つ。ウィートグラスにはまた、活性酸素種を過酸化水素と酸素分子に変換する可能性を持つ抗酸化酵素スーパーオキシドジスムターゼとシトクロムオキシダーゼが含まれている。ウィートグラスの形態には、生ジュース、冷凍ジュース、錠剤、粉末があり、その組成は製造プロセスだけでなく、ウィートグラスの生育条件によっても異なる。主に発酵小麦胚芽エキスを用いた試験管内研究は、抗癌可能性を実証し、アポトーシスを可能なメカニズムとして同定している。(1050) 癌患者におけるウィートグラスの役割に関する臨床データは限られている。

大腸癌患者を対象とした研究では、抗癌治療への小麦胚芽エキスの6ヶ月間補充後、介入群で転移性疾患の再発と死亡率の低下が報告された。(1051) この非盲検コホート試験は、抗癌治療＋ウィートグラス対抗癌治療単独を比較した。66人の患者が6ヶ月以上ウィートグラスサプリメントを受け、104人の患者が対照として機能した。エンドポイント分析により、進行関連イベントはウィートグラス群で有意に頻度が低いことが明らかになった：新規再発：3.0対17.3%、P=0.01；新規転移：7.6対23.1%、P=0.01；死亡：12.1対31.7%、P=0.01。生存分析は、無増悪生存期間（P=0.0184）と全生存期間（P=0.0278）の両方においてウィートグラス群で有意な改善を示した。ステージII〜III大腸癌患者100人を対象とした対照前向き試験では、アビサルらはIL-6、IL-8、IL-10、IL-12および白血球数（WBC）を含む免疫パラメータに対する標準治療への追加としての毎日のウィートグラスジュース摂取の効果を検討した。(1052) この研究では、抗炎症性サイトカインIL-10濃度はウィートグラス群で有意に高く、WBC数の減少はウィートグラス群で有意に少なかった。IL-10の高いレベルと化学療法中のWBC減少の緩和は、標準治療のサプリメントとして投与された場合のウィートグラスの免疫パラメータに対する有益な効果の予備的証拠を構成する可能性がある。補助化学療法を受けている乳癌患者の研究では、ウィートグラスは好中球減少性発熱イベントと好中球減少性感染症の減少と関連していた。(1053)

24. カプトプリル

アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬は降圧薬として広く使用されており、抗癌作用を持つことが示唆されている。(1054) ACEの産物であるアンジオテンシンIIは発癌性および増殖促進性の特性を持ち、ACE阻害薬が抗癌活性を持つ可能性を示唆している。(1055) カプトプリルは、前立腺癌およびおそらく他の癌のリスクを減少させるように見えるという点で、ACE阻害薬の中でユニークである。(1056) 劉らは、リシノプリルが非転移性膵管腺癌患者の生存期間中央値を19.3ヶ月から36.3ヶ月に延長することを実証した。(1057)

血管新生と腫瘍成長を減少させるACE阻害薬の有効性は、アンジオテンシンIIタイプI受容体（AGTR1）の過剰発現に大きく起因している。実際、AGTR1の過剰発現が肝臓、乳房、腎臓、膵臓、膀胱、前立腺、卵巣、子宮頸部、喉頭、頭頸部、皮膚扁平上皮癌で見られることは広く研究されている。(1055) 癌において、アンジオテンシンIIはAGTR1をアップレギュレーションし、それが細胞外シグナル関連キナーゼ/プロテインキナーゼB経路を活性化し、VEGF産生の増加をもたらす。その結果、ACE阻害薬によるAGTR1の阻害はVEGFだけでなく血管新生と腫瘍成長も減少させると理論化されている。(1055) カプトプリルは血管新生の阻害剤であり、新生血管形成を遮断することが実証されており、したがって転移の減少に役割を果たす可能性がある。(741)

高腫瘍形成性LNM35ヒト肺癌細胞を異種移植片として注射されたマウスモデルでは、カプトプリルは腫瘍成長の有意な減少（58%、P<0.01）とリンパ節転移の減少（50%、P=0.088）をもたらした。(1054) この研究では、カプトプリルはアポトーシスを誘導することによりLNM35細胞の生存率を阻害した。Wnt/β-カテニン経路は腫瘍形成において重要な役割を果たす。Wntシグナル伝達はレニン-アンジオテンシン系（RAS）の複数の遺伝子を調節し、Wnt阻害は多様なメカニズムを介して癌転帰を改善することができる。カプトプリルはWnt標的遺伝子c-mycとサイクリンD1の有意なダウンレギュレーションを誘導する。(1058) さらに、カプトプリルの既知の抗癌効果には、細胞遊走を促進するために細胞外マトリックスを選択的に分解するエンドペプチダーゼであるマトリックスメタロプロテイナーゼ-2（MMP-2）の阻害が含まれる。(1059) ラット頭蓋内グリオ肉腫モデルでは、カプトプリルはMMP-2タンパク質発現の減少を介してグリオ肉腫細胞遊走を減少させた。(1059) MMP-2に対するカプトプリルの効果は、ジスルフィラムおよび他のリパーパスドラッグの追加によって増強される可能性がある。(1060) ラット肝硬変モデルでは、カプトプリルは線維性肝疾患と肝細胞癌への進行を防いだ。(1061) このモデルでは、カプトプリルは線維形成、炎症、発癌を媒介する経路（上皮成長因子受容体（EGFR）シグナル伝達を含む）の発現を抑制した。多くのin vivoおよびin vitro研究がカプトプリルおよび他のACE阻害薬の抗癌活性を支持しているが、これらの薬剤の使用を支持する臨床研究は限られている。(1056, 1057)

25. クラリスロマイシン

クラリスロマイシン（CAM）は、2005年以来世界中で後発医薬品として利用可能な高いバイオアベイラビリティを持つマクロライド系抗生物質である。前臨床および臨床データは、従来の治療と組み合わせて様々な腫瘍を治療するためのCAMの潜在的な役割を示している。CAMの抗腫瘍活性の根底にある作用機序には、炎症促進性サイトカインの長期減少と抗血管新生が含まれる。(1062)

抗癌経路とメカニズム

CAM単独の治療はルイス肺癌の成長を有意に遅らせ、マウスにおける腫瘍結節の数を減少させることができた。(1063) メラノーマモデルでは、CAMは腫瘍細胞のアポトーシスを増加させ、転移を抑制することによりメラノーマ腫瘍のサイズを減少させた。(1064) CAMはマウスB細胞リンパ腫細胞株においてアポトーシスを誘導した。(1065) 腫瘍細胞への直接効果に加えて、CAMがマウスにおける腫瘍誘導性血管新生を阻害できるという証拠がある。(1066) CAM治療は大腸癌マウス異種移植モデルにおいて腫瘍成長を減少させ、全生存期間を増加させる。(1067)

ビンデシンまたはシスプラチン後に投与されたCAMは、ナチュラルキラー細胞活性とCD8+T細胞細胞毒性を増加させることにより化学療法の効果を有意に増強した。(1063) メラノーマ腫瘍モデルでは、CAMはおそらく抗血管新生効果を介して、シクロホスファミド、シスプラチン、ドキソルビシン、またはビンデシンによる阻害を増強した。(1068) 周らは、CAMがin vitroおよびin vivoで卵巣癌の成長を阻害するためにシスプラチンと相乗作用することを実証した。(1069)

臨床研究

多発性骨髄腫（MM）およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症（WM）患者において、CAMと他の薬剤の併用に関する多数の臨床試験が報告されている。(1062) 単剤療法としての低有効性とは対照的に、CAMとステロイドの併用（サリドマイドまたはその類似体の有無にかかわらず）は高い奏効率をもたらした。(1062) コールマンらは、CAMとデキサメタゾンおよび低用量サリドマイドの併用がMMまたはWM患者において93%の奏効率をもたらしたと報告した。(1070) ニエスヴィツキーらによると、CAMの追加によりデキサメタゾンの低用量化が可能となり、高い奏効率を維持できる。(1071) カレラらは、CAMがチロシンキナーゼ阻害薬（ダサチニブまたはニロチニブ）との併用でCML患者の臨床転帰を改善できると報告した。(1072) CAMはヘリコバクター・ピロリ関連粘膜関連リンパ組織リンパ腫（MALTリンパ腫）の治療に選択される薬剤であると考えられている。(1073, 1074) MMおよびリンパ腫に加えて、固形腫瘍におけるCAMの抗癌活性の証拠がある。進行肺癌患者49人を対象としたランダム化試験では、三笠らは維持CAM（200mgを1日2回）で治療された25人の患者がCAMを受けなかった患者（中央値256日）よりも有意に長い生存期間（中央値395日）を有することを見出した。(1075)

まとめると、CAMの抗腫瘍活性は腫瘍細胞株およびマウスモデルで実証されている。臨床試験は、単独治療としてもNSCLCおよびリンパ腫におけるCAMの可能性を確認している。他の治療との併用では、CAMは早期多発性骨髄腫およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症において有効であることが証明されている。(1062) 癌患者の治療におけるCAMの役割を決定するために、特に固形腫瘍において追加の臨床研究が必要である。

投与量と注意事項

CAMは通常、錠剤または経口懸濁液の形態で、250mgを1日2回の用量で投与される。(1062) 重症感染症には500mgを1日2回の用量が推奨される。最も頻繁で一般的な有害反応は、腹痛、下痢、悪心、嘔吐、味覚異常である。その他の一般的な有害反応として、不眠症と発疹が報告されている。心臓のQT間隔を延長するリスクのため、CAMはQT延長の既往歴、不整脈、低カリウム血症の患者、またはQT延長と不整脈をもたらす可能性のある薬剤で治療されている患者には投与すべきではない。CAMは多くの薬剤の肝代謝に関与するシトクロムP450 3A4（CYP3A4）を阻害する。CYP3A4によって代謝されることが知られているスタチン（ロバスタチンおよびシンバスタチン）とのCAMの併用は禁忌である。

第9章：ティア3 リパーパスドラッグ – 不十分なデータ

26. シクロオキシゲナーゼ阻害薬 – アスピリン（ASA）およびNSAIDs（ジクロフェナク）

非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）には、化学構造によって決定される6つの主要なクラスから20以上の異なるものがあり、それらは用量、薬物相互作用、副作用が異なる。NSAIDsの主な効果はシクロオキシゲナーゼ（COX）を阻害し、それによってアラキドン酸からプロスタグランジン、プロスタサイクリン、トロンボキサンへの変換を損なうことである。COX阻害はアスピリンと非サリチル酸系NSAIDsの両方の作用機序の中心である。

COX酵素の2つの関連アイソフォーム、すなわちCOX-1とCOX-2が記述されている。COX-1はほとんどの組織で発現するが可変的であり、「ハウスキーピング」酵素として記述され、正常な細胞プロセスを調節する。COX-2は高度に調節された酵素であり、脳、腎臓、骨で構成的に発現する。その発現は炎症状態で増加する。酵素阻害の程度はNSAIDsによって異なる。特定のNSAIDがシクロオキシゲナーゼのアイソフォームを阻害する程度は、その活性と毒性の両方に影響を与える。

NSAIDsはCOX阻害を超えた追加の作用機序を持ち、好中球活性化の阻害、誘導性一酸化窒素合成酵素（iNOS）発現の阻害、核因子（NF）-カッパβの活性化の阻害、Erkキナーゼ活性化の阻害を含む。化学予防におけるアスピリン（ASA）およびNSAIDsの使用には長い関心があったが、現在ではそのような薬剤が治療設定において活性を持つ可能性があるという新たな証拠がある。

アスピリン

アスピリンは、アセチルサリチル酸（ASA）としても知られ、鎮痛、解熱、抗血小板特性を含む広範な薬理活性を示すNSAIDである。低用量（典型的には75〜81 mg/日）はシクロオキシゲナーゼ（COX）-1を不可逆的にアセチル化する。この効果は血小板によるトロンボキサンA2の生成を阻害し、抗血栓効果をもたらす。中間用量（650mg〜4g/日）はCOX-1およびCOX-2を阻害し、プロスタグランジン産生を遮断し、抗炎症、鎮痛、解熱効果を持つ。高用量（4〜8g/日）はリウマチ性疾患における抗炎症剤として効果的である。しかし、これらの高用量でのアスピリンの有用性は、耳鳴り、難聴、胃不耐性を含む毒性によって制限される。ASA 325 mg/日は、心血管および脳血管保護の点で75 mg/日と少なくとも同等の効果があるようである。さらに、75〜325 mgの低用量範囲で安全性に差はないようである。(1076) 白血球、内皮細胞、粘膜細胞、血管平滑筋細胞はCOX-2を発現する。COX-2の選択的標的化は、血管炎症部位でのプロスタグランジン、特にプロスタサイクリンを抑制する。癌において、アスピリンが利益を提供する可能性のあるメカニズムは、癌細胞自体への直接阻害効果から、血小板-腫瘍細胞相互作用の減少、または血管新生促進および成長因子、サイトカイン、ケモカインの血小板分泌の減少を含む抗血小板効果まで多岐にわたる。(1077)

炎症促進性および抗アポトーシス性腫瘍微小環境内の悪性腫瘍は、COX-1およびCOX-2を異常発現することが示されている。(1078, 1079) したがって、アスピリンはCOX関連の炎症とアポトーシスの阻害を介して抗腫瘍効果を発揮する可能性がある。(1080) この効果の程度はおそらく腫瘍サブタイプによって異なる。例えば、卵巣癌におけるCOX-1およびCOX-2の相対発現は、癌の組織学的グレードとサブタイプによって異なることが示されている。(1079) さらに、COX非依存性メカニズムも示唆されており、IκBキナーゼβおよび細胞外シグナル調節キナーゼによるシグナル伝達の抑制を含み、炎症と増殖の減少につながる。(1081, 1082)

臨床研究

1991年に発表されたCancer Prevention Study IIは、662,424人の患者のコホートにおいて、アスピリンの定期使用が結腸癌死亡率の40%減少と関連することを示した。(1083) その後、2003年にNew England Journal of Medicineに発表された2つの試験は、大腸癌の二次予防における低用量アスピリン（81〜325mg/日）の明確な利益を示した。(1084, 1085) これらの試験に陰性研究が続き問題は複雑になり、(1086, 1087) 2007年に米国予防サービス専門委員会（UPSTF）は任意の癌予防のためのアスピリンの日常的使用を推奨しなかった。(1088)

UPSTF勧告の直後に、心血管疾患のためのアスピリンの前向き試験の大規模メタ分析が発表され、癌発生率と死亡率の両方を減少させるアスピリンの明確な利益が見出された。(217, 1089) 2016年、UPSTFはその立場を覆し、50歳から69歳の成人が実際に低用量アスピリン（≤325mg/日）の予防的使用から癌の利益を得られるであろうと述べた。(1090) しかし、癌の既往歴のない患者における利益は小さく、重篤な出血のリスクによって相殺された。(1091)

これに続いて2018年にARRIVE試験が発表された。ARRIVE試験は平均年齢64歳の約13,000人の患者を登録した。ARRIVEの患者は腸溶性アスピリン100mgまたはプラセボに無作為に割り付けられ、平均5年間追跡された。癌発生率の差は有意ではなかったが、プラセボを支持した。(548) 1ヶ月後に発表されたASPREE試験はARRIVEより大規模で、癌のリスクが高いと思われる高齢者集団を登録した。19,114人の患者が腸溶性アスピリン100mg対プラセボに無作為に割り付けられた。(1092, 1093) 驚くべきことに、アスピリンは全原因死亡率の増加と関連しており（HR、1.14、95% CI、1.01-1.29）、これは主に癌による死亡の増加によって引き起こされた（HR、1.31、95% CI、1.10-1.56）。

最新のUSPSTFガイドラインでは、アスピリンの使用は心血管疾患死亡率または全原因死亡率の減少と関連していなかった。(1094) 大腸癌の研究は高度に不均一であったが、RCT期間内に発生したイベントのみでは、低用量アスピリンは5〜10年の追跡期間で大腸癌発生率と統計的に有意な関連を持たなかった。まとめると、大腸癌予防におけるアスピリンの役割は不確実である。

癌予防におけるアスピリンの役割を支持する臨床的証拠は、CAPP2試験でリンチ症候群患者に実証されたように、大腸癌の高リスク患者において最大である。(549) しかし、他のいくつかの癌タイプでも示唆的証拠がある。慢性ウイルス性肝炎患者における肝細胞癌の発生率は、低用量アスピリン使用で低かった。(1095) アスピリンの使用は膵臓癌の低リスクと関連している可能性がある。(1096, 1097) 追加の研究が利用可能になるまで、癌予防のためのアスピリンの使用は特定の高リスク患者に限定される。

癌治療におけるASAの役割は、癌予防の場合と同様に矛盾している。観察研究はASAの使用による生存利益を示す傾向があるが、この利益は前向き研究では再現されていない。70件の研究（18の異なる癌を含む）を含む観察研究では、エルウッドはアスピリンが癌死亡の20%減少と関連することを報告した（HR 0.79、95%信頼区間：0.73-0.84）。(1098) ワンらは、診断後の低用量アスピリン使用に関連する癌特異的死亡率の全体的リスクを推定するために、65,768人の患者を含む13件の発表されたコホート研究を評価した。(1099) 著者らは、オッズ比（OR）0.84（95% CI 0.75-0.93）で癌特異的死亡率の有意な減少を報告した。しかし、これらの所見は前向き臨床試験では再現されていない。(1100, 1101) ABC試験は、高リスクHER2陰性乳癌の補助療法としてのアスピリンのランダム化第III相二重盲検プラセボ対照試験であった。この研究では、3,021人の患者が5年間毎日300mgのアスピリンまたはプラセボに無作為化された。(1101) アスピリン対プラセボの浸潤性無病生存期間のHRは1.27であり、事前に指定された不成功のHRを超えた。

A011502は、米国およびカナダで実施されたRCTであり、高リスク非転移性乳癌の参加者3,020人が参加した。参加者は5年間毎日300mgのアスピリン（n=1510）またはプラセボ（n=1510）のいずれかに無作為化された。(1102) この研究は、不成功のため最初の中間分析後に中止された。死亡、浸潤性進行、新規原発イベントを含む全ての浸潤性無病生存期間イベントは、統計的有意差はなかったがアスピリン群で数値的に高かった。全生存期間に差はなかった（ハザード比、1.19、95% CI、0.82-1.72）。

NSAIDs（ジクロフェナク）

ジクロフェナク（DCF）は、よく知られ広く使用されている非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）であり、腫瘍学的文脈において興味深い一連の作用を持つ。(1103) 異なるNSAIDs間でCOX-1/COX-2選択性にかなりの変動があり、DCFは他の一般的に使用される薬剤とは異なるメカニズムでCOX-2に結合するという証拠がある。(1104) DCFはCiba-Geigyによって開発され、現在では世界的に後発医薬品として利用可能である。一般的な商品名には、ボルタレン、ボルタロール、カタフラム、カンビア、ジプゾール、ゾルボレックスがある。いくつかの国では、経口DCFの低用量製剤（典型的には25mg錠）が市販されている。米国では、DCFは処方箋が必要であり、25、50、75、100mgの徐放性錠剤として入手可能である。

COX-2およびプロスタグランジンE2合成の強力な阻害剤であるDCFは、免疫システム、血管新生カスケード、化学療法および放射線感受性、腫瘍代謝に一連の効果を示す。PGE2は様々な癌タイプに見られ、腫瘍促進微小環境に見られる慢性炎症と関連している。(1105)

抗癌経路とメカニズム

DCFの多様な抗癌効果を説明するために複数の作用機序が仮定されている。これらには、抗血管新生、免疫調節、アポトーシス促進、血小板機能への影響、Mycおよびグルコース代謝への影響、治療感受性の増加が含まれる。さらに、NSAIDsはホスホジエステラーゼ（PDE）5阻害およびcGMPシグナル伝達の活性化と関連しており、これらは腫瘍細胞のアポトーシスを誘導する能力と密接に関連している。(1106)

実験モデルは、DCFが腫瘍血管新生の減少を示し、これはPGE2合成の減少と関連していた。(1107) 一つの機械的説明は、PGE2がVEGFの産生をアップレギュレーションすることである。(1108) 実験モデルでは、DCFはVEGFおよび単球化学誘引物質タンパク質（MCP-1）の両方の発現を減少させた。(1109) PGE2は、多くの動物癌モデルにおいて骨髄幹細胞のMDSCへの分化を誘導することが示されている。PGE2の減少はPGE2-MDSC拡大の正のフィードバックループを破る。(1110) 自己腫瘍モデルでは、PGE2合成の遮断がMDSCによるARG1発現とROS産生のダウンレギュレーションをもたらし、続いて抗腫瘍T細胞機能と癌化学予防の改善をもたらすことが示されている。(1111, 1112)

フジタらは、グリオーママウスモデルにおいて、COX-2遮断がPGE2産生を阻害し、腫瘍進行を遅延させることを示した。(1113) これはMDSCの蓄積減少と細胞傷害性Tリンパ球の存在増加と関連していた。選択的および非選択的COX阻害剤の両方を用いた腫瘍誘導性PGE2の減少は、T-reg集団と活性を減少させることが示されている。(1114) DCFはマウス膠芽腫モデルにおいて腫瘍内のT-regの蓄積と活性化を減少させることができた。(1115) 血管新生と免疫抑制の調節に加えて、DCFのアポトーシス促進作用機序の証拠もある。(1103, 1116) DCFがCOX阻害剤としての作用とは独立した腫瘍代謝への影響を持つという証拠もある。ゴットフリートらは、DCFがin vitroおよびin vivoメラノーマモデルにおいて、白血病、前立腺癌、メラノーマ細胞株におけるMyc遺伝子発現とグルコース代謝をダウンレギュレーションすることを示した。(1117)

Wnt β-カテニン/Tcfシグナル伝達経路の調節異常は腫瘍進行に寄与する。サレディらは、ジクロフェナクとセレコキシブがWnt β-カテニン/Tcfシグナル伝達の活性化を抑制することにより膠芽腫細胞に対する潜在的な治療薬であることを実証した。(1118) DCFは従来の化学療法剤および他の補助療法と相乗的に作用する可能性が高い。実際、ゲルホファーはメトホルミンとジクロフェナクの併用による脳腫瘍開始細胞に対する相乗的な抗遊走および抗増殖効果を実証した。(1119)

臨床研究

広範なin vitroおよびin vivoの結果とは対照的に、抗癌剤としてのDCFの使用に関する臨床データは比較的乏しい。フォルジェらは、保存的手術で治療された乳癌患者の後ろ向き分析を報告し、術中NSAIDs（DCFまたはケトロラク）の有無を比較した。(468) 切開前にケトロラク（20mg〜30mg）またはDCF（75mg）で治療された患者は、NSAIDsで治療されなかった患者と比較して、無病生存期間（HR=0.57、95% CI：0.37-0.89、P=0.01）および全生存期間（HR=0.35、CI：0.17-0.70、P=0.03）の改善を示した。(469) しかし、この研究の所見は前向きRCTでは再現されなかった。(470)

ジクロフェナクが有益である可能性のある癌のタイプ

データは限られているが、ジクロフェナクは以下の腫瘍に対して効果的である可能性がある：(1103) デスモイド腫瘍、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、神経芽腫、骨肉腫、頭頸部癌、食道癌、乳癌、卵巣癌、非小細胞肺癌。

投与量と注意事項

ジクロフェナク75〜100 mg/日を提案する。強力なCOX2阻害剤として、DCFは消化性潰瘍疾患のリスクを増加させる可能性がある。このため、DCFをシメチジンと組み合わせることを提案する。シメチジンは消化性潰瘍の治療/予防に使用され、この薬物併用はおそらく相乗的な抗癌特性を持つ。NSAIDsは心筋梗塞および脳卒中を含む重篤な心血管血栓性イベントのリスク増加を引き起こし、致命的となる可能性がある。ジクロフェナクは冠動脈バイパス移植術の設定では禁忌である。DCFは既知の冠動脈疾患のある患者では慎重に使用すべきである。しかし、メタボリックシンドロームを管理する介入（およびTG/DHL比を最適化する）はこのリスクを軽減する可能性がある。

27. ニゲラ・サティバ

抗癌経路とメカニズム

ニゲラ・サティバの主要な生理活性物質であるチモキノン（TQ）は、抗炎症および化学療法特性を持ち、細胞増殖を制限し、癌細胞死を増加させ、細胞浸潤と転移を防ぎ、血管新生を阻害することができる。TQは、腫瘍細胞成長のシグナル伝達経路に関与するいくつかの上流チロシンキナーゼ（MAPK、Akt、mTOR、PIP3など）のリン酸化とその後の活性化を破壊する。(1120-1122)

TQの抗癌効果は主に核因子（NF）-κB、ホスホイノシチド3キナーゼ（PI3K）/Akt、Notch、変換成長因子（TGF）-β、c-Jun N末端キナーゼ（JNK）、p38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）シグナル伝達経路ならびに細胞周期、マトリックスメタロペプチダーゼ（MMP）-9発現、ピルビン酸キナーゼイソザイムタイプM2（PKM2）活性の調節に関与する。(1120, 1121, 1123-1127) さらに、TQはサイト保護酵素（グルタチオンS-トランスフェラーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、オキシドレダクターゼなど）のアップレギュレーション、発癌物質代謝酵素（CYP 1A2、CYP 3A4など）のダウンレギュレーション、炎症促進性メディエーター（サイトカイン、ケモカイン、プロスタグランジンなど）の産生減弱によって化学予防特性を示す。(1121, 1123, 1128)

臨床研究

残念ながら、癌患者におけるニゲラ・サティバの効果を調査した発表された臨床研究はない。

ニゲラ・サティバが有益である可能性のある癌のタイプ

in vitroおよびin vivoの実験的所見は、ニゲラ・サティバが卵巣癌、(1121, 1129, 1130) 骨髄芽球性白血病および他の血液癌、(1131) 子宮頸癌、(1122, 1132, 1133) 結腸癌、(1122, 1128, 1134-1136) 肝臓癌、(1128, 1137-1140) 前立腺癌、(1120, 1141) 乳癌、(1120, 1134, 1136) 腎臓癌、(1122, 1142) 膵臓癌、(1120, 1127, 1143) 肺癌を含む様々な悪性腫瘍に対して抗癌作用を持つ可能性を示唆している。(1120, 1134, 1144, 1145)

投与量と注意事項

患者は種子（80 mg/kgを1日1回）またはカプセル化オイル（400〜500 mgを1日2回）を摂取するよう指示することができる。妊娠中のニゲラ・サティバの安全性は確立されておらず、おそらく避けるべきである。

28. ガノデルマ・ルキダム（霊芝）およびその他の薬用キノコ

ガノデルマ・ルキダム（霊芝）、G. tsugae、Sparassis crispa、Pleurotus tuberregium、P. rhinoceros、Trametes robiniophila Murill、Coriolus versicolor、Lentinus edodes、Grifola frondosa、Flammulina velutipesなど、50以上の異なるタイプのキノコが、in vitro、in vivo、およびヒト悪性腫瘍において抗癌および免疫調節効果を持つ潜在的な免疫療法剤を産生することが示されている。(1146)

最も研究が進んでいるのはG. lucidum（霊芝）である。ベータグルカンポリサッカライドとトリテルペンは霊芝キノコの生物活性化合物である。(1147)

抗癌経路とメカニズム

アントロキノノール、コルジセピン、ヒスポロン、レクチン、クレスチン、ポリサッカライド、硫酸化ポリサッカライド、レンチナン、マイタケDフラクションは、キノコに含まれる主要な抗癌化合物である。(1146) これらの化合物の治療効果には、癌細胞成長の抑制、オートファジーと貪食の誘導、免疫システム応答の改善、アポトーシス促進因子のアップレギュレーションと抗アポトーシス遺伝子のダウンレギュレーションを介したアポトーシス細胞死の誘導が含まれる。(1148) カスパーゼ-3、-8、-9、AKT、p27、p53、BAX、BCL2、NF-κB経路、mTORの発現がこれらの活性に有意に関与した。(1149, 1150)

キノコに由来する生理活性物質は、免疫細胞の成熟、分化、増殖に影響を与えることにより免疫システムを刺激および/または調節し、それによって癌細胞の拡散と成長を防ぐ。(1147) キノコに含まれる最も強力な抗癌および免疫調節化学物質はポリサッカライドである。(1147) 病原体認識受容体に結合することにより、キノコに由来する化学物質は免疫細胞を刺激して、癌細胞に対する細胞媒介性または直接的な細胞毒性を引き起こす。(1147, 1151, 1152) さらに、キノコ由来化合物は、単球、マクロファージ、NK細胞、B細胞に影響を与えることにより癌に対する免疫監視を高めることで自然免疫および獲得免疫を誘導し、(1147, 1150-1155) 癌細胞アポトーシス、細胞周期停止、血管新生と転移の予防をもたらす。(1146) キノコ化合物の摂取はまた、Directed Cytotoxic T Lymphocytes（CTL）による抗腫瘍サイトカインの分泌を増加させ、免疫器官を活性化し、それによって癌細胞を排除し、弱まった免疫システムを強化する。(1147, 1153)

キノコ化合物は、PI3K/Akt、Wnt/β-カテニン、MAPK経路など、単一分子または同じまたは異なるシグナル伝達経路の複数の標的を制御することにより抗癌可能性を示す。研究は、PD-1/PD-L1およびCTLA-4/CD80相互作用に焦点を当てることにより、キノコ由来成分が単独および補助治療薬として多剤耐性（MDR）の逆転に効果的であることを実証している。(1147) さらに、薬用キノコのプレバイオティクスの利点は腸内細菌叢の回復に役立つ可能性がある。(1147)

パイロトーシスは、エグゼクティブタンパク質ガスダーミンが原形質膜に細孔を形成し、細胞が溶解して内容物を放出することによって引き起こされる、新しい炎症性プログラム細胞死の一種である。(1153, 1156) ガノデルマ・ルキダムエキス（GLE）は、カスパーゼ3を活性化し、さらにガスダーミンE（GSDME）タンパク質を切断して細胞膜に細孔を形成することにより、乳癌細胞にパイロトーシスを引き起こし、多くの炎症因子を放出する。(1153) GLEは、接着、遊走、浸潤、定着、血管新生を含む腫瘍転移の多段階を遮断する。(1153)

臨床研究

結腸直腸腺腫患者の試験では、水溶性霊芝エキス（1.5g/日、12ヶ月間投与）が介入群において対照群と比較して腺腫の数と全体的サイズを有意に減少させた。(1157) G. lucidum（霊芝）は5.4g/日の用量で進行大腸癌患者において免疫調節特性を持つことが実証された。(1158) 進行期癌患者が霊芝ポリサッカライド製剤を摂取すると、ナチュラルキラー細胞活性が増加した。(1159) 文献レビューにおいて、フーバーらは薬用キノコが従来の癌治療中および治療後に生活の質を改善すると報告した。(1160)

霊芝および他の薬用キノコが有益である可能性のある癌のタイプ

注目すべきことに、キノコエキスは乳癌に対して最も強い抗癌効果を持つ。(1146, 1147, 1161) キノコはまた、大腸癌、(1146, 1147, 1149, 1160, 1161) 子宮頸癌、卵巣癌、子宮内膜癌、(1146, 1160, 1161) 肺癌、(1146, 1160) 星状細胞腫、(1161) 膀胱癌、(1146, 1161) 食道癌、(1161) 線維肉腫、(1161) 胃癌、(1146, 1161) 膠芽腫、(1161) 肝細胞癌、(1147, 1161) メラノーマ、(1147, 1161) 神経芽腫、(1161) 口腔癌、(1161) 膵臓癌、(1161) 前立腺癌、(1146, 1161) 肉腫、(1161) 皮膚扁平上皮癌に対して活性を持つ可能性がある。(1161)

投与量と注意事項

霊芝エキス6〜12 g/日を提案する。(1162) 霊芝は抗血小板特性を持つため、特に抗凝固薬と併用する場合、出血リスクを増加させる可能性がある。

29. ジピリダモール

抗癌経路とメカニズム

ジピリダモールは血管拡張薬および抗血栓薬である。その主な効果はヌクレオシド取り込みの遮断とホスホジエステラーゼ阻害を含み、細胞内cAMPレベルの増加をもたらす。ジピリダモールは非選択的ホスホジエステラーゼ5阻害薬である。(854) いくつかの研究は、in vitroでジピリダモールが様々な化学療法剤の細胞毒性および抗腫瘍活性を有意に増加させることができることを示している。(1163) さらに、血小板が腫瘍細胞と相互作用して凝集体を形成する転移形成における血小板の寄与の証拠がある。癌細胞と血小板の相互作用は血小板活性化と血小板の転移促進活性をもたらす。(1164) その結果、血小板凝集を妨害する薬剤は腫瘍転移を予防できる可能性がある。(1165)

マウストリプルネガティブ乳癌モデルでは、ジピリダモールは原発腫瘍成長と転移形成を有意に減少させた。(1163) この研究では、ジピリダモールの効果はWnt、ERK1/2-MAPK、NF-κB経路によって媒介された。さらに、ジピリダモールは原発腫瘍における腫瘍関連マクロファージ（TAM）と骨髄由来抑制細胞（MDSC）の浸潤を有意に減少させた。分子シャペロンHSP90は抗癌薬開発の有望な標的と考えられている。ジピリダモールは、細胞周期調節因子のダウンレギュレーションとアポトーシス細胞シグナル伝達のアップレギュレーションにより、ヒト癌細胞の成長と増殖を阻害する。これらはジピリダモールのHSP90およびホスホジエステラーゼへの結合によって媒介される。(1166)

臨床研究

ジピリダモールはいくつかの小規模臨床試験で細胞毒性薬と組み合わせて使用されている。(1167-1170) これらの研究におけるジピリダモールの利益の有無は判断が難しい。

30. 高用量静脈内ビタミンC

癌治療のための高用量ビタミンCの使用は、主にノーベル賞受賞者ライナス・ポーリングの研究により、1970年代に遡る。(1171) 1970年代初頭、キャメロンとポーリングは、アスコルビン酸が血清中の生理的ヒアルロニダーゼ阻害剤の内因性産生を増強し、それによって癌細胞の拡散から保護することができるという論文を発表した。(1172) 1976年、これらの著者は、100人の終末期癌患者に日常管理の一部として補助アスコルビン酸塩（10g IVを10日間、その後10g経口）を与え、1,000人の一致対照と比較した観察症例対照研究の結果を発表した。(1173) この研究は、アスコルビン酸塩治療群の平均生存期間が対照群の4倍以上であることを示した。キャメロンとポーリングによって得られたデータを受けて、クレーガンらは1979年にランダム化比較二重盲検試験を実施し、123人の進行性および終末期癌患者におけるビタミンC（経口で1日10g）の症状の重症度と生存率への効果を評価した。(1174) この研究はビタミンC効果の欠如を証明し、アスコルビン酸塩群と対照群の間で生存期間に差はなかった。同様に、モーテルらは100人の進行大腸癌患者を対象とした二重盲検プラセボ対照研究でビタミンC（経口10g）の利益を実証できなかった。(1175)

クレーゲンらとモーテルらの研究は、当時の癌に対するビタミンCの使用を実質的に終わらせた。しかし、これらの研究が経口ビタミンCを使用しており、したがってキャメロンとポーリングの研究を再現していないことを認識すべきである。後に、ビタミンCは約500mgの用量で飽和するビタミンCトランスポーターを介して腸管から吸収されることが確立された。

2004年、パダヤッティらは、経口投与された1.25gのビタミンCがピーク濃度180 umol/Lを生み出すのに対し、同じ用量を静脈内投与すると約1,000 umol/Lのピーク血漿濃度をもたらすことを実証した。(1176) この研究では、静脈内投与された50gのビタミンCが12 mmol/Lのピーク血清濃度を生み出した。その後、ミリモル濃度のビタミンCが癌細胞に対して毒性を持ち、そのような濃度は静脈内投与によってのみ達成できることが実証されている。(1177-1180)

ビタミンCは経口投与時には強力な抗酸化効果を持つが、静脈内ビタミンCで達成されるミリモル濃度は酸化促進効果を持ち、これが癌細胞に対する細胞毒性効果の大部分を担っている。(460) リポソームビタミンCは静脈内使用と同様の血清レベルを産生すると広く喧伝されているが、この主張は誤りであり、リポソーム製剤は経口ビタミンCとほぼ同じ血清レベルを産生する。(1181-1184)

動物およびin vitro研究は、活性酸素種のようなフリーラジカルが細胞損傷を引き起こし、細胞調節経路を変化させることによって癌につながる可能性があることを示している。ビタミンCは抗酸化物質であり、ROS誘導性細胞損傷を防ぐことができる。しかし、癌予防のためのビタミンCサプリメントの有効性は議論の余地がある。リーらは、癌予防のためのビタミンCサプリメントの有効性を調査するためにRCTのメタ分析を実施した。(1185) この分析には62,619人の参加者を登録した7件の試験が含まれていた。この分析はビタミンC補充と癌の間に関連がないことを実証した（相対リスク、1.00、95%信頼区間、0.95-1.05）。同様に、単独または他のサプリメントと組み合わせて投与されたビタミンCの用量によるサブグループメタ分析も癌リスクの減少を示さなかった。

抗癌経路とメカニズム

ベナデらは、アスコルビン酸の主要な細胞毒性メカニズムがビタミンCの酸化に際して産生される細胞内過酸化水素（H2O2）の生成と関連することを初めて提案した。(1186) これは、癌細胞がグルコーストランスポーター（GLUT）の関与による促進輸送を通じて正常細胞よりも選択的に多くのアスコルビン酸を取り込むために起こる。これは、癌細胞の代謝的グルコース需要の増加によるものである。カタラーゼはH2O2を酸素と水に分解する。癌細胞のカタラーゼ活性は正常細胞より10〜100倍低く、それらをアスコルビン酸に対して過感受性にする。(1186)

ユンらは、KRASまたはBRAF変異を持つ培養ヒト大腸癌細胞が高濃度のビタミンCに曝露されると選択的に殺され、その効果がGLUT1グルコーストランスポーターを介したデヒドロアスコルビン酸（DHA）取り込みの増加に起因することを報告した。(1187) 細胞内で、DHAはGSH、NADH、NADPH依存性酵素によって還元され、グルタチオン、チオレドキシン、NADPHの枯渇をもたらし、それによって細胞内酸化ストレスを増加させる。細胞内のROS蓄積はグリセルアルデヒド3-リン酸デヒドロゲナーゼ（GAPDH）を不活性化し、それが解糖系アデノシン5′-三リン酸（ATP）とピルビン酸の形成減少につながり、細胞死を引き起こすエネルギー危機を引き起こす。(1187) ビタミンCの非経口投与後の実験的げっ歯類では、H2O2の産生増加だけでなく、タンパク質合成、細胞周期進行、血管新生に関与する遺伝子発現の変化、HIF-1およびVEGFレベルの減少が観察された。(1171)

臨床研究

完全癌寛解または転移病変の減少の症例報告が報告されているが、(1188-1190) 単独の抗癌治療として高用量静脈内ビタミンCを投与した症例シリーズは有益な結果を示していない。(1171, 1191, 1192)

in vitroおよび動物研究は、多くの化学療法剤および放射線療法とのビタミンCの同時投与が相乗的に作用し、腫瘍サイズの減少と生存期間の増加をもたらすことを実証している。(1193) これらの所見は、これまでに行われた小規模臨床試験では再現されていない。(1171, 1194, 1195) 第III相RCTでは、高用量ビタミンCと化学療法の併用は、転移性大腸癌患者の第一選択治療として化学療法単独と比較して優れた無増悪生存期間を示さなかった。(1196) まとめると、高用量静脈内ビタミンCは、現在限定的な支持臨床データを持つが、臨床試験でさらに探索されるべき有望で安価な抗癌治療オプションを代表する。

投与量と注意事項

高用量IVビタミンCは、適切な予防措置が取られることを条件に、比較的良好な安全性プロファイルを持つと考えられているが、一部の患者では重篤な副作用を引き起こす可能性もある。(1171) グラム用量のビタミンCは、グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ（G6PD）欠乏症の患者には禁忌であり、血管内溶血を発症するリスクがある。

31. ジクロロアセテート（DCA）

ワールブルグ効果は、癌細胞がピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体（PDC）と呼ばれる重要な酵素複合体を不活化することによって部分的に媒介される。PDCはピルビン酸のミトコンドリアへの侵入の制御点として機能する。ピルビン酸はグルコース（解糖系）に由来し、ミトコンドリアの酸化的リン酸化の主要な燃料である。ミトコンドリアPDCはピルビン酸をアセチル補酵素Aに不可逆的に脱炭酸し、それによって解糖系をトリカルボン酸回路に連結し、細胞バイオエネルギーにおける決定的なステップとなる。(1197) 癌細胞はピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（PDK）をアップレギュレーションすることによりPDCをオフにする。癌細胞におけるPDCの阻害は、代謝リプログラミングにおける重要なステップである。

解糖系阻害剤ジクロロアセテート（DCA）はPDKを阻害する。DCAによるPDKの阻害は癌細胞の解糖系を減少させ、癌細胞にミトコンドリアでの酸化的リン酸化を主要なATP源として使用させる。(1197, 1198) DCAには、保護的オートファジーの誘導、低酸素誘導因子（HIF-1）と血管新生の減少、CSCの根絶を含む他の抗癌効果もある。(1197) メトホルミン、クルクミン、フェンベンダゾール、イベルメクチン、ドキシサイクリンは相乗的に作用してDCAの有効性を高める。(750, 1199) チアミンとαリポ酸は両方ともPDCの補因子であり、DCAと共に日常的に推奨される。

臨床研究

切除不能な局所進行頭頸部扁平上皮癌に対する化学放射線療法と併用したジクロロアセテートの第II相研究では、治療終了時の完全奏効率がDCA群でプラセボ群よりも有意に高かったが（71.4%対37.5%、p=0.03）、生存転帰は群間で有意差はなかった。(1200) 症例報告は、DCAで治療された転移性メラノーマ、大腸癌、非ホジキンリンパ腫患者の「長期安定化」を実証している。(1201-1203)

ジクロロアセテートが有益である可能性のある癌のタイプ

ジクロロアセテートは非ホジキンリンパ腫、大腸癌、子宮内膜癌、乳癌、膠芽腫、肺癌、膵臓癌、胃癌、肝細胞癌、多発性骨髄腫に利益を示す可能性がある。

投与量と注意事項

経口投与量として1,000 mg/日または500 mgを1日3回が推奨されている。神経毒性はDCAのよく知られた可逆的副作用であり、末梢神経障害が最も一般的な症状である。重度の脳症も報告されており、(1204) DCAで治療されている患者は綿密に監視されるべきであることを示唆している。

DCAは栄養補助食品として入手可能であるが、調剤薬としての使用は、癌における使用の証拠が不十分であるというレビューに基づいてFDAによって中止されている。FDAは、利益の証拠と適切な投与が行われない場合の潜在的な毒性に関する懸念が、承認された化学療法または癌のための他の薬剤の使用を支持する証拠を上回らないという見解を表明した。

32. ニトログリセリン

ニトログリセリン（NTG）は1世紀以上にわたって臨床使用されてきた。冠血管拡張薬として長い歴史を持ち、最も一般的には狭心症の予防および治療に使用されるが、高血圧およびうっ血性心不全の治療としても使用される。NTGの主な作用機序は一酸化窒素（NO）の産生を介してであり、これにより血管拡張（血流改善）、血小板凝集減少、赤血球O2放出増加、ミトコンドリア酸素利用減少など複数のメカニズムを介して心臓の酸素化を改善する。(1205) NTGの血管作用特性は、腫瘍組織への抗癌薬の送達を増加させる可能性がある。(1206) さらに、NTGは低酸素腫瘍組織におけるHIF-1αおよびVEGFレベルを減少させることができ、これは抗血管新生およびアポトーシス促進効果を持つ可能性がある。(1205, 1207, 1208) さらに、NTGは抗腫瘍免疫を高める可能性がある。(1205)

抗癌経路とメカニズム

癌の設定において、NOは濃度、微小環境、細胞タイプに応じて、腫瘍促進および抗腫瘍の両方の二面的な効果を持つことが知られている。特に、低濃度のNO（<100 nM）は血管新生、増殖、アポトーシス抵抗性の増加と関連する一方、高濃度のNO（>500 nM）は細胞毒性とアポトーシスの増加と関連する。(1209-1211)

低酸素は腫瘍浸潤性の増加の既知のドライバーであり、その効果はNTGの使用によって消失する。(1212) 同様に、メラノーマモデルでのin vivo研究は、NTGが低酸素条件下で誘導される転移結節の増加を逆転させることを示した。(1213) 免疫抑制からの回避も腫瘍低酸素の結果である可能性がある。前立腺癌細胞株およびマウス異種移植モデルにおいて、シーメンスらは低酸素に関連する障害されたNOシグナル伝達が免疫回避に寄与し、この効果がNTGで逆転できることを実証した。(1214) 癌マウスモデルにおいて、関らはNTG軟膏の局所適用が腫瘍内への抗癌薬の蓄積を増加させることを実証した。(1215) マウス肺癌モデルでは、抗葉酸化学療法薬ペメトレキセドとNTGの組み合わせが腫瘍成長の増強された減少を示した。(1216)

臨床研究

いくつかの臨床試験は、ニトログリセリンをシスプラチンベースの化学療法に追加することが非小細胞肺癌（NSCLC）の全生存期間（OS）を改善することを実証しており、おそらくより良い薬物送達によるものである。(1207, 1217, 1218) 安田らは、ステージIIIB/IV NSCLC患者120人を、ビノレルビン25mg/m2を1日目と8日目に、シスプラチン80mg/m2を1日目に、最大4サイクルまで3週間ごとに、ニトログリセリン（25mg/患者/日を5日間）またはプラセボを経皮適用する二重盲検対照試験に無作為化した。(1217) この研究では、NTG群の奏効率は72%であり、プラセボ群の42%と比較して有意に高かった（p<0.001）。しかし、NSCLC患者を対象としたいくつかの試験は陰性であり(1205, 1219)、大規模な第III相臨床試験も含まれている。(1220)

前立腺癌では、手術または放射線療法後に前立腺特異抗原（PSA）レベルが上昇している29人の男性を対象とした前向き非盲検試験が、経皮NTGの使用を調査した。(1208) 患者は、治療開始前後のPSA倍加時間（PSADT）を比較し、一致対照群と比較するために24ヶ月間の試験に登録された。試験に登録された29人の患者のうち、17人が24ヶ月の治療を完了し、試験終了時までに文書化された疾患進行があったのは29人中わずか3人（10%）であった。結果は、治療群の計算PSADTが31.8ヶ月であったのに対し、治療前の13.3ヶ月または一致対照群の12.8ヶ月であったことを示した。まとめると、NTGは前臨床研究で様々な癌治療の効果を増加させるが、臨床試験では可変的で矛盾した結果が示されている。(1220) したがって、NTGは一次治療に反応しない患者への追加薬として考慮される可能性がある。

投与量と注意事項

NTGは舌下錠およびスプレー剤として経口用、経皮パッチ、軟膏、静脈内注入として入手可能である。狭心症発作の予防または治療には、舌下錠が0.3〜1.0mgの用量で使用され、必要に応じて繰り返される。経皮パッチは狭心症の長期予防に使用され、典型的な用量は5mg/日〜15mg/日である。(1205) NTGは全身毒性が低い。一般的な副作用には、頭痛、めまい、起立性低血圧、頻脈が含まれる。NTGは、硝酸塩に対する既知の過敏症、重度の貧血、頭蓋内圧亢進または一部の低血圧状態、PDE-5阻害薬との併用治療には禁忌である。(1205)

33. スルフォラファン

抗癌経路とメカニズム

疫学研究は、アブラナ科野菜の摂取が全体的な癌リスク、特に大腸癌および前立腺癌を低下させる可能性を示唆している。スルフォラファン（SFN）はアブラナ科野菜に含まれるイソチオシアネートであり、特にブロッコリーとブロッコリースプラウトに多く含まれる。スルフォラファンの3つの主要な抗癌特性には、抗血管新生、抗転移、保護的オートファジーの活性化が含まれる。(1221) スルフォラファンはHIF-1、NF-κB、プロトオンコジーンmycを阻害し、その結果、主要な血管新生および転移調節因子であるVEGFとマトリックスメタロペプチダーゼ9（MMP-9）のダウンレギュレーションをもたらし、血管新生および転移能の減少をもたらす。(1221) スルフォラファンを用いたin vitro実験は、その抗癌特性において細胞周期停止の顕著な役割を示している。(1222) スルフォラファンとその代謝産物はヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害剤として作用する。(1222) 乳癌マウスモデルでは、スルフォラファンはCSCの排除に非常に強力であることが示された。(1223, 1224) スルフォラファンはソニックヘッジホッグ経路の阻害により膵臓CSCを阻害することが実証された。(1225) 前臨床in vitroおよびin vivo研究において、スルフォラファンは、トリプルネガティブ乳癌幹細胞、肺癌、胃癌、慢性白血病幹細胞を含む様々なCSCに対して活性を示している。(1226-1228) スルフォラファンはケルセチンおよびEGCGと相乗的な抗癌活性を持つ。(1229, 1230)

臨床研究

スルフォラファンの抗癌活性は多くの実験モデルで確立されているが、有効性を評価する臨床研究は限られている。チポラは、前立腺癌の根治的前立腺切除術後にPSAが上昇している78人の男性を対象とした二重盲検RCTを実施した。(1231) 治療は6ヶ月間60mgのスルフォラファンで構成され、その間にスルフォラファン群はPSAの平均増加が0.01 ng/mLであったのに対し、プラセボ群は0.62 ng/mLの増加であった。スルフォラファン群のPSA倍加時間は28.9ヶ月であったのに対し、プラセボ群は15.5ヶ月であった。スルフォラファンはPSA倍加時間を延長し、それによって「生化学的再発」を遅延させた。これらの所見は転移性前立腺癌の男性では再現されなかった。(1232)

投与量

スルフォラファンの薬理学と最適投与量は複雑である。スルフォラファン自体は不安定である。サプリメントには、摂取時に反応する2つの前駆体、グルコラファニンとミロシナーゼが含まれているべきである。ブロッコリー「エキス」は、ミロシナーゼ酵素の活性を完全に破壊する方法で製造されている。そのため、これらのエキスはサプリメントまたは食品として摂取された場合にスルフォラファンを産生することができない。(1233, 1234) 私たちは、グルコラファニンとミロシナーゼの両方を最大限に保持し、同時に阻害剤を不活性化する、100%全ブロッコリースプラウト粉末を推奨する。

34. アルテミシニン

抗癌経路とメカニズム

アルテミサン（ART）は、中国のハーブArtemisia annua L.の有効成分であるアルテミシニンの誘導体である。アルテスネートは多剤耐性マラリアの治療に承認されており、優れた安全性プロファイルを持つ。アルテスネートは抗マラリア活性に加えて、白血病、大腸癌、メラノーマを含む多くのヒト癌細胞株に対して細胞毒性効果を持つことが示されている。アルテミシニンとその誘導体は55の癌細胞株に対して有効であると報告されており、膵臓癌、骨肉腫、肺癌、大腸癌、メラノーマ、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、中枢神経系癌、リンパ腫、白血病、腎臓癌細胞に対する阻害効果が認められている。さらに、アルテスネートは一般的な化学療法薬の効果を増強する。(1235) レスベラトロール、(1236) クルクミン、(1237) 抗酸化物質などの化合物はアルテミシニンの抗癌活性を増強することが示されている。(1238) アルテミシニンは鉄を介したフリーラジカルの産生を介して作用し、癌細胞が高い細胞内鉄濃度を持つことがその有効性を説明するかもしれない。(1239, 1240) アルテスネートは、リソソーム機能の増強とフェリチンのリソソーム分解を介して鉄欠乏を引き起こすことにより、癌細胞の死を誘導する可能性がある。(1241)

臨床研究

アルテスネートの臨床使用はいくつかの症例報告に限られている。(1235) 膠芽腫の2つの症例報告は、標準治療後の疾患安定化または腫瘍サイズの減少を示した。(1242) 転移性乳癌患者を対象とした第I相試験では、アルテスネートは忍容性が高く、一部の患者で疾患安定化が認められた。(1243, 1244) 進行固形腫瘍患者を対象とした第I相試験では、アルテスネートは忍容性が高かったが、腫瘍応答は観察されなかった。(1245) 転移性ぶどう膜メラノーマの2人の患者は、アルテスネートで治療後に疾患安定化を示した。(1246) 進行大腸癌患者を対象とした無作為化プラセボ対照パイロット試験では、アルテスネートを化学療法に追加しても全生存期間は改善されなかった。(1247) また、米国では静脈内アルテスネート60mgバイアルがマラリア治療の第一選択薬として第三世界地域で広く使用されているが、この薬はFDA承認も商業的入手もされていない。(154)

35. カンナビノイド

カンナビスは古代から癒しのハーブとして使用されており、現在では多くの国で娯楽用および医療用として承認されている。カンナビスおよびカンナビノイドの癌および癌関連副作用の治療への使用に、一般の関心が非常に高まっている。米国、カナダ、イスラエルで実施された調査では、様々な悪性診断を受けた患者におけるカンナビス使用の有病率は18%から40%の範囲である。(1248) 癌治療におけるカンナビノイドの有効性に対する一般の熱意にもかかわらず、カンナビノイドの使用を支持する証拠は矛盾しており議論の余地がある。(1249)

Cannabis sativa植物には400以上の異なる化学化合物が含まれている。これらのうち100以上が21炭素テルペノフェノール系カンナビノイドである。主な精神活性成分であるデルタ-9-テトラヒドロカンナビノール（THC）は、雌株の花から滲出する樹脂に最も高濃度で含まれている。ドロナビノールとナビロンはデルタ-9-THC医薬品であり、1986年以来化学療法誘発性悪心嘔吐の治療に認可されている。

人体にはCB1とCB2という2つのカンナビノイド受容体が同定されている。これらは7回膜貫通Gタンパク質共役受容体である。(1248) CB1受容体はヒト脳で最も密に存在する受容体の一つである。CB2受容体は最初にマクロファージと脾臓の辺縁帯で検出され、Bリンパ球とNK細胞に高濃度で存在する。受容体は全ての動物種で同定されている。動物はカンナビスを使用するためにこれらの受容体を持っているのではなく、内因性オピオイドと同様に内因性カンナビノイドも存在するからである。カンナビノイドとカンナビノイド受容体のシステムが存在する理由は、痛みの調節を促進するためであることが示唆されている。

経口摂取されたカンナビスは低い（6〜20%）かつ変動的なバイオアベイラビリティを持つ。(1249) 吸入すると、カンナビノイドは血流に急速に吸収され（ピーク濃度は約2〜10分で、30分間急速に低下）、精神活性の11-OH代謝産物を最小限に生成する。喫煙は依然として最も一般的で最速の投与経路であり、特に急性症状の治療に有用である。天然または合成カンナビノイド、またはカンナビノイド類似体に基づく多くの医薬品がある。(1249) ドロナビノール（マリノール®、Mariette GA）は9-テトラヒドロカンナビノール（THC）で、食欲刺激薬、制吐薬、鎮痛薬として使用される。ナビロン（セサメット®、Aliso Viejo CA）は経口形態の合成THC類似体で、天然THCより10倍強力で、2006年に化学療法誘発性悪心嘔吐に承認され、疼痛に適応外使用されている。ナビキシモルスはTHCとカンナビジオール（CBD）の混合物で、経口粘膜スプレー形態である。

カンナビスは米国連邦政府のスケジュールI物質としての地位を維持しており、乱用の可能性が高く医療適応が限られている。カンナビノイドは成人における化学療法誘発性悪心嘔吐の治療および成人における食欲刺激において有効性が実証されている。(10) デルタ-8-THCは化学療法を受けている小児において効果的な制吐薬であると報告された。(1250) 2015年に発表された23件のRCTを含むコクランレビューは、カンナビスベースの医薬品が難治性化学療法誘発性悪心嘔吐の治療に有用である可能性があると結論付けた。(1251) 行われた制吐研究のほとんどは、医療用カンナビス治療をプラセボまたは様々な神経遮断薬と比較したものであった。しかし、これらの研究はカンナビノイドを新しい制吐薬と比較しておらず、化学療法誘発性悪心嘔吐の治療における喫煙マリファナの潜在的な役割を検討したものである。したがって、カンナビスは従来の制吐治療が失敗した場合にのみ制吐薬として処方されるべきである。(1249) 実際、米国臨床腫瘍学会は専門家パネルを招集し、「化学療法または放射線療法を受けている癌患者の悪心嘔吐予防のための医療用マリファナに関する推奨には証拠が不十分である」と結論付けた。(1252)

慢性オピオイド投与にもかかわらず不十分な鎮痛を経験した177人の癌疼痛患者を対象としたランダム化プラセボ対照試験では、THC/CBD群でプラセボと比較して統計的に有意な疼痛減少が示され、THC群では非有意な改善が示された。(546) THC/CBDを服用した患者はプラセボと比較して、ベースライン疼痛数値評価尺度（NRS）スコアから30%以上の減少を示した割合が2倍であった。THC/CBDスプレーの長期使用は一般的に忍容性が高く、癌関連疼痛の緩和に対する長期的な効果の喪失の証拠はない。(545) 進行癌およびオピオイド抵抗性疼痛患者を対象としたランダム化二重盲検プラセボ対照漸増用量研究では、低用量（1〜4スプレー/日）のナビキシモルスが疼痛コントロールに有効であることが証明された。(1253) しかし、2つの二重盲検ランダム化プラセボ対照第III相試験では、最適化されたオピオイド療法によって緩和されない慢性疼痛を有する進行癌患者において、ナビキシモルス（サティベックス®）は自己報告疼痛数値評価尺度（NRS）スコアの減少においてプラセボに対する優越性を示さなかった。(1254)

in vitro研究および動物モデルからの証拠は、カンナビスおよびカンナビノイドがヒトにおいてまだ説得力を持って利益に変換されていない抗腫瘍活性を持つ可能性があることを示している。(1248) カンナビノイドはCB1受容体と複合体を形成することにより直接的な腫瘍殺傷効果を持つ。この相互作用はオートファジーとアポトーシスの増加をもたらす。さらに、カンナビノイドは血管内皮増殖因子を阻害し、それによって血管新生を損ない、腫瘍生存率を減少させることが実証されている。in vitro研究はまた、カンナビノイドが癌細胞の浸潤と転移を可能にするマトリックスメタロプロテイナーゼ-2を阻害することを明らかにしている。したがって、前臨床的証拠はカンナビノイドがいくつかのメカニズムを介して腫瘍成長と増殖を阻害する可能性を示唆している。

カンナビスを使用する癌患者の約40%はそれが癌を治療すると信じており、多くの逸話的報告がソーシャルメディアプラットフォームを通じて共有されている。症例報告は査読付きジャーナルに発表されているが、抗癌効果の主張を検証するための重要な臨床情報が欠けていることが多い。グギスベルクらは査読付きジャーナルに発表された症例報告をレビューし、抗癌効果を支持する提供された証拠の品質に基づいて弱い、中等度、強いと評価した。(1255) 合計77件のユニークな症例報告が、カンナビスを使用する様々な癌（乳癌、中枢神経系、婦人科、白血病、肺癌、前立腺癌、膵臓癌）の患者を記述していた。これらの著者の評価は、症例報告の14%が強い、5%が中等度、残りの81%が弱いと見なされることを示した。彼らは、臨床データのレビューは、発表された査読付き症例報告のほとんどが癌治療薬としてのカンナビスの主張を支持する不十分なデータを提供していると結論付けた。しかし、リカールらは、最大切除後の標準治療手順とそれに続く放射線化学療法に併用してCBDを1日400mgの用量で受けた膠芽腫患者9人の症例シリーズを記述した。(1256) 追跡期間終了時までに、1人を除く全ての患者が生存しており、平均生存期間は22.3ヶ月であり、期待される生存期間中央値14〜16ヶ月と比較された。

グスマンらは、再発性多形性膠芽腫患者9人にTHCを腫瘍内投与するパイロット第I相試験を実施した。(1257) カンナビノイド投与開始からのコホートの生存期間中央値は24週であった。D9-テトラヒドロカンナビノールはin vitroで腫瘍細胞増殖を阻害し、2人の患者に投与された際に腫瘍細胞免疫染色を減少させた。第Ib相RCTにおいて、トウェルブスらはGBMの初回再発患者においてナビキシモルス経口粘膜カンナビノイドスプレーと用量強化テモゾロミドを研究した。(1258) 1年生存率はナビキシモルス群で83%、プラセボ群で44%であった（p=0.042）。

まとめると、臨床データは矛盾しているが、カンナビノイドは特にGBM患者の生存期間を延長する可能性がある。したがって、現在の証拠の状態では、カンナビスの広範な使用は推奨できない。(1249) しかし、THC/CBDスプレーの使用は進行癌およびオピオイド抵抗性疼痛の患者に有用である可能性がある。カンナビノイドは難治性化学療法誘発性悪心嘔吐の患者にも有用である可能性がある。

36. フェノフィブラート

1975年に第3世代フィブラートとして臨床導入されて以来、フェノフィブラートは高コレステロール血症および高脂血症の治療に広く使用されている。フェノフィブラートの脂質低下効果は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α（PPARα）の刺激を介して媒介されると考えられている。より最近では、PPARα特異的アゴニストが急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、および肝臓、卵巣、乳房、皮膚、肺の腫瘍を含むヒト癌において抗癌効果を持つことが報告されている。(1259) フェノフィブラートは、アポトーシス、細胞周期停止、浸潤、遊走に関与する様々な経路を介して抗癌効果を発揮する可能性がある。フェノフィブラートは、乳癌、肝臓癌、グリオーマ、前立腺癌、膵臓癌、肺癌細胞株など、いくつかのヒト癌細胞株において抗腫瘍効果を発揮した。フェノフィブラートは、アポトーシスと細胞周期停止を誘導することにより乳癌MDA-MB-231細胞株の増殖を阻害することが見出された。フェノフィブラートはBadの発現を増加させたが、Bcl-xLとサバイビンを減少させ、カスパーゼ-3を活性化した。(1260) フェノフィブラートはまた、p21、p27/Kip1のアップレギュレーションとサイクリンD1およびCdk4のダウンレギュレーションによりG0/G1期で細胞周期停止を誘導した。NF-κB経路の活性化はフェノフィブラートによるアポトーシスの誘導において重要な役割を果たした。

フェノフィブラートは、部分的には壊死性細胞死によりヒト肝細胞癌HepG2細胞の生存率を減少させることが確立されている。(1261) フェノフィブラートはまた、肝臓癌細胞において細胞周期停止をもたらすことができる。フェノフィブラートはヒト膠芽腫細胞株において細胞増殖を有意に阻害し、アポトーシスを誘導した。(1262) さらに、この薬剤はおそらくCD133発現の減少を介して、グリオーマ幹細胞（GSC）浸潤を明らかに減少させた。フェノフィブラートはまた、Fork-head box（Fox）ファミリーへの影響を通じて細胞成長を阻害することができる。(1263) FOXは、細胞成長、増殖、分化、寿命の調節に関与する遺伝子の発現調節に重要な役割を果たす転写因子のファミリーである。低濃度のフェノフィブラートはアンドロゲン依存性前立腺癌細胞株において細胞周期停止とアポトーシスを誘導した。(1264)

フェノフィブラートの抗癌効果を支持する実験データにもかかわらず、この薬剤の使用を支持する臨床データはない。

37. ニクロサミド

抗癌経路とメカニズム

ニクロサミドは1982年にサナダムシの治療のためにFDA承認された抗寄生虫薬である。ニクロサミドは、癌、細菌およびウイルス感染、2型糖尿病および非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）、子宮内膜症、関節リウマチ、全身性硬化症などの代謝疾患を含む、より広範な臨床応用を持つ。(1265)

ニクロサミドは注目すべきリパーパス抗癌薬であり、寄生虫治療に一般的に使用される用量で治療レベルを達成し、毒性がない。主要な抗癌メカニズムは、ミトコンドリア脱共役（保護的オートファジーを引き起こす酸化的リン酸化阻害剤として機能する）(1266, 1267) およびWnt/βカテニン経路の阻害である。(1268, 1269) ニクロサミドはNF-κB、Notch、ROS、mTORC1、Stat3を含む複数の追加シグナル伝達経路を標的とする。(1270-1272) ニクロサミドはin vitroおよびin vivoで卵巣CSCを標的とすることが報告された。(1273)

癌細胞では、リソソームの細胞周辺（細胞膜近く）への順行性輸送または移動は、攻撃的な挙動および腫瘍細胞浸潤と関連している。逆に、核周囲クラスタリングと呼ばれる現象は、より良性の状態と関連し、腫瘍浸潤の阻害をもたらす。(1274) 前立腺癌細胞株において、サークらはニクロサミドがリソソーム順行性輸送阻害（すなわち核周囲クラスタリング）を引き起こすことを実証した。(1275) この効果はリソソーム酸性度の喪失に関連している。

臨床研究

前臨床研究からの有望な結果に触発されて、癌患者におけるニクロサミドの治療効果を評価するためのいくつかの臨床試験が進行中である。しかし、現在までに癌患者におけるニクロサミドの使用を報告した発表された症例報告または臨床シリーズはない。

38. パオ・ペレイラ

パオエキスは、アマゾンの熱帯雨林に生育するGeissospermum vellosii Allemao（一般にパオ・ペレイラとして知られる）の樹皮のエキスであり、南米のインディアン部族によって医薬品として使用されてきた。1990年代、ミルコ・ベルジャンスキはパオエキスがin vitroでメラノーマおよび膠芽腫細胞に対して抗癌効果を持つと報告した。(1276, 1277) フランスの元大統領フランソワ・ミッテランは、転移性前立腺癌に対してパオエキスでかなり成功した治療を受けたとされている。(6)

パオエキスはその後、いくつかの癌細胞株に対して評価されている。チャンらは、パオエキスがアポトーシスと細胞周期停止の誘導を通じて、去勢抵抗性前立腺癌（CRPC）細胞の成長を用量および時間依存的に抑制することを実証した。(1278) さらに、パオエキスはアポトーシス促進性Baxのアップレギュレーション、抗アポトーシス性Bcl-2、Bcl-xL、XIAP発現の減少を誘導し、これらはPARPタンパク質の切断と関連していた。さらに、パオエキス治療はCRPC細胞の遊走と浸潤を遮断した。チェンらは、卵巣CSCに対する活性について、薬用植物パオ・ペレイラ（Pao）とRauwolfia vomitoria（Rau）からの2つの植物エキスを調査した。(1279) PaoとRauの両方がヒト卵巣癌細胞株の全体的増殖を阻害し、正常上皮細胞に対しては限定的な細胞毒性を示した。さらに、PaoとRauの両方の治療は卵巣癌幹細胞集団を有意に減少させた。核β-カテニンレベルが減少し、Wnt/β-カテニンシグナル伝達経路の抑制を示唆した。同様に、ドンらはパオエキスがヒト膵臓癌細胞株の増殖を阻害し、正常上皮細胞に対しては限定的な細胞毒性を示すことを実証した。(1280)

ベミスらは、パオ・ペレイラエキスがヒト前立腺癌細胞株（LnCaP）の細胞成長を用量依存的に有意に抑制し、アポトーシスを誘導することを実証した。(1281) さらに、LNCaP細胞を異所性に異種移植した免疫不全マウスに、パオ・ペレイラエキスまたはビヒクル対照を6週間にわたって毎日経口投与した。腫瘍成長はビヒクル治療マウスの腫瘍と比較して最大80%抑制された。

ユーらは、パオ・ペレイラが卵巣癌細胞の成長を選択的に阻害することを実証した。(1282) Paoは用量および時間依存的にアポトーシスを誘導した。Paoはカルボプラチンの細胞毒性を大きく増強した。さらに、Paoがカルボプラチンと組み合わされたとき、腫瘍阻害は97%に達し、腹水は完全に根絶された。同様に、これらの著者は膵臓癌細胞株に対する活性と、ゲムシタビンと組み合わせた場合の相乗効果を実証した。(1283)

in vitroおよび動物モデルデータにもかかわらず、パオ・ペレイラの安全性と有効性を支持するヒトデータはない。

39. タンポポエキス

タンポポ（Taraxacum属）は、中国で「プーゴンイン」と呼ばれ、キク科に属する多年生植物である。アジアでは、Taraxacum属は広く栽培されており、中国、北朝鮮、モンゴル、ロシアの大部分でも野生で見られる。(1284) 世界中の温帯地域で生育し、芝生、道路脇、水路の撹乱された土手や岸辺、その他の湿った土壌のある地域に生息する。

食用の薬草および野菜として、タンポポは様々な疾患を治療するために、多くの国で伝統医学、民間療法、代替療法において何世紀にもわたって利用されてきた。タンポポエキスは抗炎症、抗菌、免疫増強、抗酸化、抗うつ、抗癌特性を持つ。タンポポエキスは、セスキテルペノイド、フェノール化合物、精油、糖類、フラボノイド、スフィンゴ脂質、トリテルペノイド、ステロール、クマリンを含む複数の生物活性化合物を含む。(1284)

李らは、タンポポ種子エキスがヒト食道扁平上皮癌（ESCC）細胞の成長、増殖、遊走、浸潤、血管新生を有意に阻害し、アポトーシスを誘導することを実証した。(1285) この研究では、タンポポ種子エキスはPI3K/Akt経路の阻害およびMMP2、MMP9、VEGFのダウンレギュレーションによりESCC細胞の生存率を減少させ、増殖を抑制した。さらに、タンポポ種子エキスは、サバイビン発現、Bcl-2とBaxの比、カスパーゼ3およびカスパーゼ9タンパク質レベルの調節を介してヒトESCC細胞のアポトーシスを誘導した。オバジェらは、タンポポ根エキスが複数の死シグナル伝達経路の活性化を介して大腸癌増殖と生存に影響を与えることを実証した。(1286) この研究では、タンポポエキスは、p53ステータスに関わらず、48時間の治療により大腸癌細胞の95%以上で選択的にプログラム細胞死を誘導した。このエキスの抗癌有効性はin vivo研究で確認され、タンポポ根エキスの経口投与はヒト結腸異種移植モデルの成長を90%以上抑制した。アポトーシスの誘導はカスパーゼ-8の活性化に依存していた。チュらは、タンポポ根エキスが非癌細胞に毒性を誘導することなく、ヒト胃癌細胞の増殖と遊走を特異的かつ効果的に抑制することを実証した。(1287)

デンらは、タンポポが腫瘍免疫微小環境を調節することにより乳癌の有望な治療戦略として機能する可能性を示した。(1288) これらの著者は、タンポポエキスが腫瘍関連マクロファージによって誘導されるトリプルネガティブ乳癌細胞（TNBC）の悪性特性を阻害することを実証した。この研究では、タンポポエキスは腫瘍関連マクロファージ微小環境下でTNBC細胞におけるSTAT3およびPD-L1に対する阻害を発揮した。さらに、M2マクロファージでは、タンポポエキスはM1様マーカーTNF-α、IL-8、iNOSの発現を促進したが、M2様マーカーIL-10、CD206、アルギナーゼ-1、TGF-βを減少させ、マクロファージ再極性化を示した。同様に、ワンらはin vitroでTNBC細胞に対するタンポポエキスの抗腫瘍効果を実証し、タンポポエキスがCHKA（コリンキナーゼα）発現のダウンレギュレーションとPI3K/AKT/SREBP/FADS2軸の阻害を介してグリセロリン脂質および不飽和脂肪酸代謝に干渉できることを実証した。(1289) リンらは、タンポポがアポトーシスの誘導、細胞増殖の減少、ミトコンドリア膜電位の破壊により、乳癌細胞株（TNBCを含む）に対して細胞毒性効果を発揮することを実証した。(1290)

タンポポエキスの抗癌活性を実証するin vivoおよびin vitroデータにもかかわらず、この植物性薬剤の使用を支持する臨床研究はない。

40. アンノナ・ムリカタ（サワーソップまたはグラビオラ）

アンノナ・ムリカタはAnnona muricata科のメンバーであり、その薬用特性で知られている。この植物の全ての地上部が天然医薬品として利用されている。(1291) A. muricataは癌の治療に利用できる可能性のある有望な化合物を持つことが同定されている。Annonaceae科には約130属2300種が含まれ、A. muricataはサワーソップ、グラビオラ、グアナバナ、パウパウ、シルサクとしても知られている。A. muricataは南米と北米の最も温暖な熱帯地域に自生するが、現在ではインド、マレーシア、ナイジェリア、オーストラリア、アフリカを含む世界の熱帯および亜熱帯諸国に広がっている。(1291) A. muricataは常緑の陸生樹木であり、高さ5〜8mに成長し、広く光沢のある濃い緑色の開放的な円形の樹冠を持つ。個々の黄色い花は木質の花柄につき、この木ではより大きい。この木の食用果実は大きく、卵形またはハート形で、緑色で4kg以上の重さがあり、直径15〜20cmである。

抗癌経路とメカニズム

世界中の多くの場所で癌患者によるA. muricataの広範な使用の報告がある。(1291) 薬用植物の自己投薬に関する癌患者の意見に関するジャマイカの研究では、参加者の60%が特に乳癌および前立腺癌を含む様々な悪性腫瘍の治療にA. muricataを使用していることを開示した。(1292) 同様に、トリニダードの専門腫瘍学クリニックにおいて、乳癌、前立腺癌、または大腸癌の患者の80.9%がA. muricataを使用していると報告されている。(1293) この植物から同定・分離された最も一般的な植物化学成分は、アルカロイド、フェノール、アセトゲニンである。A. muricataエキスは、抗アポトーシスおよび癌促進代謝経路に関与するいくつかの遺伝子をダウンレギュレーションし、細胞浸潤および転移に関与するタンパク質の発現を減少させると同時に、アポトーシス促進遺伝子および癌細胞の破壊に関与する遺伝子をアップレギュレーションすることが実証されている。(1)

A. muricata根からのアルカロイドおよびフェノール化合物は、多数のヒト細胞株において抗癌効果を持つことが実証されている。(1291, 1294) アセトゲニン（AGE）はA. muricata植物に含まれる生理活性物質の一種であり、アノムリシンA、B、C、ムリカトシンC、シス-ゴニアタラミシン、ムリカタシン、アリアナシン、アノナシン-10-オン、シス-アノナシン、ジャボリシンなどがある。(1295) 500以上のアセトゲニン（ACG）が植物の様々な部位から記録されており、これらのアセトゲニンは正常細胞を傷つけることなく癌細胞を特異的に標的とする。(1294, 1296) 単離されたアセトゲニンは多数の細胞株に対して細胞毒性を発揮する。(1291) 活性ACGは、化学療法薬にさえ耐性のある癌細胞の死を成功裏に誘導することが示されている。(1294) ACGのアポトーシスプロセス誘導メカニズムは、癌細胞のミトコンドリアにおける電子伝達系のNADH：ユビキノンオキシドレダクターゼ（複合体I）を阻害することによりATP産生を遮断することを含む。アポトーシスは、アセトゲニンによるBcl-2およびBcl-xL発現の減少（それによりBaxおよびBadアポトーシス促進タンパク質の発現を可能にする）およびカスパーゼ3/7およびカスパーゼ9発現の増強によって誘導される可能性がある。(1296, 1297) A. muricataの抗増殖効果は膵臓癌および皮下異種移植片で実証されており、これらの作用はアポトーシスを伴う細胞周期停止の誘導を伴っていた。(1298) A. muricataはムチンMUC4のダウンレギュレーションにより膵臓癌の運動性と浸潤を阻害した。(1298, 1299) さらに、A. muricataはHIF-1α、GLUT1、GLUT4、HK2のダウンレギュレーションによりグルコース代謝を修飾し代謝不全を誘導することで癌細胞死を引き起こすことが示されている。(1298) A. muricataは上皮間葉転換（EMT）のモジュレーターとしての役割を持つ。(1291)

臨床研究

A. muricataエキスが癌治療に広く使用され、in vitroデータがこれらのエキスの抗癌特性を実証しているにもかかわらず、このエキスの使用を支持する安全性と有効性のデータは非常に限られている。(1291) アセトゲニン（AGE）は、グアドループ島での研究が示唆するように、AGE消費と神経変性疾患の有病率との相関を見出し、神経変性タウオパチーの原因となる環境神経毒である。(1300, 1301) A. muricataの主要なアセトゲニンであるアノナシンは、in vitroで線条体ニューロンを殺し、タウタンパク質の軸索から細胞体への再分布を促進することが示されている。(1302) アノナシンの神経毒性に関する研究は、この分子への長期曝露が必要であることを示唆している。しかし、このエキスの安全性を実証する臨床研究は不足しており、これはAGE消費と神経変性疾患との関連を考慮すると特に重要である。

2つの臨床研究が、大腸癌切除を受けた患者におけるA. muricataを評価した。原発腫瘍切除を受けた大腸癌外来患者30人が、A. muricata葉エキス（n=14）またはプラセボ（n=14）を毎日8週間摂取する2群に分けられたランダム化二重盲検プレポスト試験に登録された。(1303) 28人の被験者が試験を完了した。ex vivo研究では、補充群でプラセボ群と比較してより高い細胞毒性が示された。スロノらは、大腸切除を受けた患者20人をA. muricata葉エキスまたはプラセボに無作為化し、8週間にわたって血清サイトカインレベルを追跡した。(1304) 炎症性サイトカインレベル（TNF-α、IFN-γ）および抗炎症性サイトカインIL-10に群間または群内で有意差はなかった。

グラビオラは、様々なヒト悪性腫瘍および病原体に対してin vitro培養および前臨床動物モデルシステムで治療効果を示すことが示されており、正常細胞の生存率にほとんど影響を与えずに疾患を標的とすることが示されている。(1291) しかし、このエキスを推奨する前に、様々な悪性腫瘍患者におけるA. muricata葉エキスの安全性、忍容性、有効性を決定するためのさらなる研究が必要である。

第10章：推奨しない薬剤

41. B複合体ビタミンおよび抗酸化物質

葉酸（葉酸）およびビタミンB12を含むB複合体ビタミンは、腫瘍進行と転移のリスクを増加させるため、癌患者では避けるべきである。実際、これらのビタミンは腫瘍の成長因子として作用する。この観察は、葉酸代謝を遮断する代謝拮抗薬が効果的な抗癌化学療法剤であるという事実によって支持されている。

葉酸（ビタミンB9）は、葉物野菜、豆類、シリアルに含まれる水溶性Bビタミンである。米国では、小麦粉への葉酸補給が義務付けられている。栄養状態の良い西洋社会においてさえ、妊婦へのルーチンの葉酸補給は神経管欠損のリスクを有意に減少させる。1980年代の観察研究は、低葉酸食が心臓病および大腸癌のリスクを増加させることを示唆した。(57) Bビタミン補給への熱意は、それがこれらの疾患を減少させるかどうかを決定するための研究につながった。残念ながら、これらの研究は有害であることが証明された。

観察研究では、より低いホモシステインレベルはより低い冠動脈性心疾患および脳卒中率と関連している。葉酸およびビタミンB6およびB12はホモシステインレベルを低下させる。2006年、HOPE2研究はこれらのビタミンでの補給が血管疾患患者の主要心血管イベントのリスクを減少させるかどうかを評価した。(1305) HOPE2は、葉酸、ビタミンB6、B12での補給が心臓病を減少させないことを見出した。しかし、この研究は結腸癌リスクの36%増加（統計的に有意ではない）および前立腺癌リスクの21%増加という憂慮すべきを示した。大腸ポリープのアスピリン/葉酸予防臨床試験は、6年間の葉酸補給が進行癌のリスクを67%増加させることを見出した。(1306)

共同グループ臨床試験（SWOG S0221）では、シクロホスファミド、ドキソルビシン、パクリタキセルの間欠的メトロノーム試験に無作為に割り付けられた乳癌患者に、登録時および治療中のサプリメント使用について質問した。(458) この研究では、治療前および治療中の任意の抗酸化サプリメント（ビタミンA、C、E；カロテノイド；コエンザイムQ10）の使用は再発リスクの増加と関連していた（HR 1.41、95% CI、0.98〜2.04、P=.06）。さらに、治療前および治療中のビタミンB12使用は、不良な無病生存期間（HR、1.83、95% CI、1.15〜2.92、P=.01）および全生存期間（HR、2.04、95% CI、1.22〜3.40、P=.01）と有意に関連していた。

ノルウェービタミン（NORVIT）試験および西ノルウェーB介入試験（WENBIT）という2つの大規模試験は、高用量Bビタミンサプリメントが心臓病を減少させないことを確認した。(1307, 1308) ノルウェーでは穀物および他の農産物への葉酸補給は行われていないことに留意すべきである。エビングらはこれらの2つの研究からの参加者の統合分析と拡張追跡調査を実施し、癌リスクに焦点を当てた。(1309) 平均77ヶ月の追跡後、葉酸プラスビタミンB12をプラセボと比較して受けた参加者は癌リスクの増加（HR、1.21、95% CI 1.03-1.41、P=.02）および癌による死亡の増加（HR、1.38、95% CI、1.07-1.79、P=.01）を示した。ビタミンB6治療は有意な効果と関連していなかった。

セレンおよびビタミンE癌予防試験（SELECT）では、ビタミンEが前立腺癌リスクの有意な増加と関連していたことに留意すべきである（HR 1.17、99% CI 1.004-1.36、p=.008）。(1310)

抗酸化サプリメント（ビタミンA、C、E；コエンザイムQ10、N-アセチルシステイン）は癌患者では避けるべきである。実験モデルにおいて、ワンらはビタミンC、ビタミンE、N-アセチルシステイン（NAC）がBACH1メカニズム（レドックス感受性転写因子BTBおよびCNCホモロジー1）によって腫瘍血管新生を増加させることを実証した。(457) さらに、ザンらはグルタチオンとIgG4の組み合わせが局所免疫抑制を促進することにより腫瘍成長を促進することを実証した。(98)

42. コルヒチン

コルヒチンは、有毒植物イヌサフラン（Colchicum autumnale L.）の主要アルカロイドであり、痛風および家族性地中海熱の治療に使用される古典的な薬剤である。(1311-1313)

コルヒチンはG2/M期での細胞周期遮断とアポトーシスの引き起こしによる微小管形成の阻害を通じて抗増殖効果を発揮する。(1313) その毒性のため、コルヒチンは癌治療にはほとんど使用されない。しかし、より好ましい薬理学的プロファイルを持つ新規で有用な薬剤を開発することを期待して、コルヒチンの多数の類似体が合成されている。(1311, 1312, 1314) いくつかのコルヒチン半合成品はコルヒチンよりも毒性が低く、複数の固形癌を直接標的とする可能性のある薬物送達戦略を用いた効果的で毒性の低いコルヒチン半合成製剤に関する研究が行われている。

抗癌経路とメカニズム

よく知られた抗有糸分裂薬であるコルヒチンは、有糸分裂細胞が中期に進行するのを防ぐ。(1311) コルヒチンは微小管の末端に結合することによりチューブリン-コルヒチン（TC）複合体を形成する。これにより微小管の産生と重合が妨げられ、チューブリン格子のダイナミクスに干渉する。(1311, 1315-1317) コルヒチンは、細胞遊走、細胞分裂、イオンチャネル調節、細胞形状など、微小管機能に依存する多数の細胞活動に干渉する。(1311, 1318) コルヒチンは抗炎症特性を持ち、これは主に白血球および微小管下流細胞機能の破壊によってもたらされる。(1311) コルヒチンは血管新生を阻害し、MMP9およびFAK/SRC発現減少を介して細胞浸潤、細胞遊走、接着を抑制する。(1311, 1319, 1320) コルヒチンはNCI-N87細胞においてPI3K/Akt/mTORシグナル伝達経路の抑制を介してカスパーゼ-3媒介アポトーシスを促進した。(1311, 1321-1324) アポトーシス促進タンパク質p21もコルヒチン誘導体によって細胞で活性化されている。(1311, 1325)

臨床研究

臨床研究の大部分はin vitroまたはin vivoであり、データはコルヒチンが下咽頭癌、胃癌、乳癌、前立腺癌、結腸癌、肝臓癌、白血病、膵臓癌の実行可能な補助治療である可能性を示している。(1311, 1326-1329) クオらは、コルヒチン使用が、特に前立腺癌および大腸癌において、台湾人男性痛風患者の全原因悪性腫瘍発生率の低下と関連することを、12年間のコホート研究の所見から報告した。(1330)

コルヒチンの安全性

コルヒチンは治療域が狭く、非毒性、毒性、致死用量の間の明確な区別がなく、この薬剤に重大な安全性懸念を引き起こしている。(1313, 1331) さらに、薬物蓄積と高用量は重篤でしばしば致命的な結果と関連する可能性がある。(1332) コルヒチン中毒は時として意図的であるが、意図しない毒性も一般的であり、しばしば不良な転帰と関連している。(1332)

悪心、嘔吐、下痢を含む胃腸症状は、コルヒチン療法に関連する最も一般的な副作用である。(1313) しかし、コルヒチンは骨髄抑制、白血球減少症、顆粒球減少症、血小板減少症、汎血球減少症、再生不良性貧血を引き起こす可能性があり、これらは生命を脅かすか致命的となり得る。さらに、コルヒチンは神経筋毒性、肝毒性、横紋筋融解症と関連している。狭い治療域と毒性のため、コルヒチンは癌患者の日常的な使用には推奨されない。

43. エシアックおよびフロールエッセンス

エシアックおよびフロールエッセンスは、抗癌治療として使用されてきたハーブティー混合剤である。糖尿病、エイズ、消化器疾患を含む他の健康状態の治療にも使用されてきた。しかし、いかなる適応症に対するエシアックの使用を支持する臨床データはない。

エシアックの構成成分：ゴボウ（Arctium lappa）、ダイオウ（Rheum palmatum）、ヒツジスイバ（Rumex acetosella）、ニレ（Ulmus rubra）。フロールエッセンスの構成成分：エシアック、レッドクローバー（Trifolium pratense）、ベネディクトアザミ（Carduus benedictus）、コンブ（Laminaria digitata）、クレソン（Nasturtium officinale）。(1333, 1334)

エシアックは4つのハーブの植物製剤で、カナダ人看護師レネ・ケイス（EssiacはCaisseの逆綴り）によって1920年代に癌治療として広められた。(1333) 彼女はある患者からこの処方を得たと信じられており、その患者はオジブワの治療師から学んだと主張し、その混合物が彼女の乳癌を治癒したと言った。ケイスはこの処方を茶の形でおよび注射として癌患者の治療に使用し始めた。しかし、エシアックの使用に関する懸念から、1938年にオンタリオ癌委員会による調査が行われたが、エシアックの有効性の証拠を見つけることはできなかった。しかし、ケイスは患者への提供を続け、4つのハーブを追加して元の製品を修正し、その使用をさらに促進した。(1333) 新しい処方であるフロールエッセンスは、エシアックよりも強力で、味が改善され、患者が経口摂取できるため、注射の必要性がなくなったと考えられた。エシアックとその変種フロールエッセンスは様々な企業によって製造され、粉末、カプセル、茶、液体エキスの形で世界中で販売されている。40以上のエシアック製剤が英国、オーストラリア、北米で入手可能である。(1335) エシアックおよびフロールエッセンスは米国で広く入手可能であり、2000年の売上は800万ドルを超えた。(1334)

エシアックおよびフロールエッセンスは栄養補助食品として販売され、患者によって慢性疾患、特に癌の治療に使用されている。ハーブティーの抗癌活性の証拠は、カナダで約40年間記録された逸話的報告に限られている。個々の症例報告は、この茶が生活の質を改善し、疼痛を緩和し、場合によっては癌患者の癌進行に影響を与えることを示唆している。エシアックは現在カナダでの販売は許可されていないが、カナダ政府は思いやりのある根拠で患者へのエシアックの販売を許可している。2000年に実施された調査では、カナダの乳癌女性のほぼ15%が何らかの形のエシアックを使用していることが見出された。(1336)

エシアックは、特に顆粒球貪食の刺激、CD8+細胞活性化の増加、炎症経路の中程度の阻害を通じて、有意な免疫調節効果を示す。(1337) in vitro研究は、エシアックが抗酸化(1338)および細胞毒性特性を持つことを示しているが(1337, 1339)、ヒト乳癌細胞の成長も刺激した。(1340) 前立腺癌細胞に対するその抗増殖効果の研究も相反する結果をもたらした。(1341, 1342) 乳癌患者の後ろ向き研究では、エシアックは生活の質や気分を改善しなかった。(1343) エシアックはいくつかのCYP450酵素、特にCYP1A2およびCYP2C19を阻害する。(1337)

1970年代から80年代にかけて、カナダおよび米国の数人の研究者、国立癌研究所を含む研究者がエシアックを研究した。(1344, 1345) 全てが有効性の証拠を見つけることができなかった。1970年代半ば、メモリアル・スローン・ケタリング癌センター（MSKCC）の研究者は、様々な動物白血病および腫瘍モデルを利用した17の別個の実験でエシアックの抗癌活性を検出できなかった。(1345) 1983年、国立癌研究所は、カナダ国立保健社会福祉省（保健保護局）が動物での試験を要求した後、エシアックの液体サンプルをテストした。(1345) これらの研究は、マウスP388リンパ球白血病腫瘍システムで抗癌活性を明らかにせず、試験動物に投与された最高濃度のエシアックで致死的毒性が見られた。ラットモデルでのフロールエッセンスの2004年のin vivo研究は、このハーブ化合物の投与後の乳腺腫瘍発症を調べた。Sprague-Dawleyラット（N=112）が3つの群のいずれかに割り付けられた。(1345) 対照群（n=35）は水のみを受けた。第2群（n=40）は、一般的な文献で推奨されている用量と同等の用量を提供する試みとして、飲料水に3%のフロールエッセンスを受けた。第3群（n=37）は、用量反応関係を調査するために飲料水に6%のフロールエッセンスを受けた。乳腺腫瘍は体重1kgあたり40mgの7,12-ジメチルベンズ(a)アントラセンの投与によって誘導された。19週間で、触知可能な乳腺腫瘍の発生率は、両方のフロールエッセンス群でより高く（65%および59.4%）、対照群（51%）と比較された。(1345, 1346) この研究の所見は、エシアックがヒト乳癌細胞のin vitro成長を刺激したことを実証したクルプらの研究と一致している。(1340)

1980年代初頭、カナダ国立保健社会福祉省は、1978年から1982年の間にカナダの緊急医薬品リリースプログラムを通じてエシアックを入手した86人の癌患者の医師によって自発的に提出されたデータの後ろ向きレビューを実施した。(1345) 同局は、エシアックから利益を得なかった47人の患者を見出した。1人は主観的改善があり、5人はより少ない鎮痛薬を必要とし、4人は客観的応答があり、4人は安定状態であった。残りの25人の患者のうち、17人が死亡し、8人の報告は評価不能と見なされた。

根拠のない主張にもかかわらず、エシアックは今日でも人気のある抗癌療法であり続けている。エシアックおよびエシアック製剤のヒトでの安全性および有効性データの両方が不足している。消費者は、多くの種類のエシアック製剤があり、その処方が不明な商標登録されたエシアックは1つだけであることを認識すべきである。有害作用および相互作用は、いずれかの構成成分から発生する可能性がある。エシアックをテストし臨床転帰を評価する適切にデザインされた試験が、より強力な結論を導くために必要である。(1335)

44. サメ軟骨

W・レインの『Sharks Don’t Get Cancer』が1992年に出版されて以来、サメ軟骨は1990年代の新しい「癌治療薬」として喧伝された。1995年には、サメ軟骨製品の年間世界市場は3000万米ドルを超え、数十の製品が通常栄養補助食品として市場に出回っている。(1347)

粗製サメ軟骨エキスの癌治療薬としての宣伝は、少なくとも2つの重大な悪影響をもたらした：サメ個体群の劇的な減少と、患者を効果的な癌治療から逸らすことである。(1348)

サメにおける癌の存在しないという主張は、その使用の主要な正当化を構成する。(1348) この療法の支持者は、サメの体積の大部分が軟骨であるため、この動物における癌の希少性を説明する何かがサメ軟骨にあると想定する。したがって、患者がこの軟骨（粉砕されて錠剤にされたと思われる）を任意の量摂取すれば、癌は退縮するという議論が成り立つ。説明は単純で表面的に魅力的であり、非毒性物質が癌を排除できるという希望を提供する。残念ながら、サメ軟骨の利益に関する主張は、対照臨床試験からの客観的データによって完全に裏付けられていない。

サメ軟骨の抗腫瘍作用の提案されたメカニズムには、血管新生の直接的または間接的阻害が含まれる。2つの糖タンパク質、スフィナスタチン1および2が、シュモクザメの軟骨から単離され、強い抗血管新生活性を持ち、腫瘍新生血管形成を阻害することが報告されている。(1349)

ミラーらは、進行癌の治療におけるサメ軟骨の安全性と有効性を評価する第I/II相臨床試験を実施した。(1350) 60人の患者が1g/kg/日の用量で経口的に1日3回に分けてサメ軟骨で治療された。5人の患者が胃腸毒性またはサメ軟骨不耐性のために試験から外された。12週間での進行性疾患は27人の患者で発生した。完全奏効（CR）または部分奏効（PR）は認められなかった。研究集団全体での腫瘍進行までの期間中央値は7+/-9.7週間であった。進行期癌患者において、サメ軟骨は生活の質に有益な効果を持たないと結論付けられた。16.7%の安定病変率は、支持療法のみで治療された進行癌患者の結果と類似していた。

ノースセントラル癌治療グループ試験は、標準治療を受けている乳癌または大腸癌患者を、サメ軟骨製品または同一に見え匂いがするプラセボを1日3〜4回受けるよう無作為化した研究であった。(1351) 評価可能な患者合計83人のデータが分析された。サメ軟骨製品と標準治療を受けた患者とプラセボと標準治療を受けた患者の間で全生存期間に差はなかった。同様に、サメ軟骨を受けた患者がプラセボを受けた患者と比較して生活の質の改善の兆候はなかった。

45. レトリル（アミグダリン）

癌治療のためのレトリルの使用は非常に議論の余地があり、in vitro有効性データを抑制するための組織的な隠蔽の主張および陰謀論がある。まとめると、レトリルはin vitroで抗癌活性を持つが、信頼できる再現可能な動物モデルデータが不足しており、患者における信頼できる抗癌有効性はない。さらに、有意な毒性の可能性が存在する。

アミグダリンは、苦いアーモンドや桃などの一部の食用植物の種子に含まれる天然のシアノゲン配糖体である。苦いアーモンドは、発熱、頭痛（その下剤活性による）、利尿薬として古代から使用されてきた。(1352) アミグダリンは、2分子のグルコースと、それぞれ1分子のベンズアルデヒドおよびシアン化水素で構成される。アミグダリンの抗癌活性は、酵素的に放出されたHCNおよび非加水分解シアノゲン配糖体の細胞毒性効果に関連すると考えられている。

1952年、エルンスト・セオドア・クレブス・ジュニアは、アミグダリンのより有害性の低い誘導体を合成し、1つのグルコースサブユニットを持ち、それをレトリルと名付けた。アミグダリンとその修飾型の混合物は、クレブスによって「ビタミンB17」と記述されたが、文字通りの意味ではアミグダリンもレトリルもビタミンではない。(1352) 1977年、米国FDAはレトリルの安全性と有効性の証拠がないことを示す声明を発表した。米国および欧州ではアミグダリンとレトリルの販売が禁止されている。

アミグダリンに由来するレトリルは、30年以上にわたって癌治療の代替天然医薬品として使用されてきた。癌治療におけるレトリル/アミグダリンの使用は議論の余地がある。一方で、この化合物はin vitroで抗癌活性を持つ。しかし、酵素的分解とシアン化水素の産生を介して毒性を持つ可能性がある。(1352) さらに、癌細胞株に対する抗癌活性を示す研究にもかかわらず、アミグダリンの抗癌活性に関する臨床的証拠は確立されていない。さらに、高用量のアミグダリン曝露はシアン化物毒性を産生する可能性がある。(1352)

in vitro細胞培養研究は、癌治療に有益ないくつかのアミグダリン活性を示している。(1353, 1354) 例えば、アミグダリンはアポトーシスタンパク質とシグナル伝達分子を制御する能力を持ち、腫瘍増殖の減少の説明となる可能性がある。アミグダリン治療はヒトDU145およびLNCaP前立腺癌細胞においてBax発現を増加させ、Bcl-2発現を減少させ、カスパーゼ-3活性化を誘導し、(1355) 内因性ミトコンドリア経路を介したHeLa子宮頸癌細胞のアポトーシスを誘導し、(1356) 焦点接着キナーゼ（FAK）の活性化とβ1インテグリンの調節を介してUMUC-3およびRT112膀胱癌細胞の接着と遊走を減少させた。(1357)

レトリルは1970年代にスローン・ケタリング癌研究所でコネマツ・スギウラ博士によってマウスモデルで研究された。この研究は査読付き論文として発表されることはなかったが、元々スローン・ケタリングに雇用されていた科学ライターのラルフ・モスによってメディアで宣伝された。自然発生的乳腺腺癌を持つCD8F1マウスを用いた一連の6つの実験において、スギウラは、アミグダリン1,000〜2,000 mg/kg/日で治療したマウスの肺転移を持つマウスの全体的平均が21%であるのに対し、対照マウスでは90%であったことを肉眼的観察といくつかの組織学によって記録した。(1358) これらの初期観察に帰属される重要性は、3人の独立した研究者の陰性所見、スギウラが参加した3つの協力実験のうち2つの陰性所見、特に彼と他の者が盲検下で抗癌活性を見出さなかった盲検実験によって異議が唱えられている。(1358) 対照動物はしばしば様々な用量およびスケジュールのアミグダリンで治療されたものよりも長く生存した。(1359) しかし、これらの陰性所見の正確性は疑問視されており、「隠蔽」が示唆されている。『Second Opinion: Laetrile at Sloan-Kettering』という題名のドキュメンタリーで、モス氏は「ラエトリルは癌の拡散を止めたが、彼らはそれについて私たちに嘘をついた」と主張している。http://www.secondopinionfilm.com/。スギウラ博士の研究の真の所見は、彼のデータが決して発表されず、他の研究者によって彼の研究が再現されていないため不明である。しかし、レトリルの証明された臨床有効性の欠如（以下に概説）は、彼の所見の妥当性に深刻な疑問を投げかける。

1978年、国立癌研究所（NCI）は、全国的な後ろ向き分析に基づくレトリルに関する特別報告書を発表した。(1360) レトリルから客観的利益を示したと思われる症例は、米国の385,000人の医師および70,000人の他の医療専門家への郵送依頼によって募られた。少なくとも70,000人のアメリカ人がレトリルを使用したと推定されているが、評価のために提出された症例はわずか93件であった。これらのレトリル症例のうち26件は文書化が不十分なため除外されなければならなかった。同数の従来治療された症例が研究所のファイルから分析対象として追加された。12人の腫瘍医からなるパネルが、その後、93人の患者からの要約記録における160の治療経過（68レトリル、68化学療法、24「無治療」）の結果を評価するよう求められた。パネルは6つのレトリル経過が応答を生み出したと判断した（2つの完全および4つの部分）。これらの結果はレトリルの抗癌活性を支持する確定的な結論を許さない。

1982年、レトリルで治療された178人の癌患者の臨床試験がNew England Journal of Medicineに発表された。(1361) 治癒、改善、癌の安定化、癌に関連する症状の改善、または寿命の延長に関して実質的な利益は観察されなかった。アミグダリン療法の危険性は、シアン化物毒性の症状を示した数人の患者によって証明された。この論文は次の声明で結論付けられている：「アミグダリン（レトリル）は癌治療として効果的ではない毒性薬である。」経口摂取されたシアノゲン配糖体による致命的および非致命的毒性が世界中で報告されている。(1359) 2007年に発表された系統的レビューには36件の研究が含まれており、そのいずれも「レトリルの有効性を証明していなかった」。(1356) 2015年に発表されたコクラン系統的レビューは、彼らの包含基準を満たす研究を特定できなかった。(1362) このレビューの著者は、「レトリルまたはアミグダリンが癌患者に有益な効果を持つという主張は、現在のところ確かな臨床データによって支持されていない」と結論付けた。「利用可能な最良の」データに基づいて、レトリルの使用は推奨できない。

第11章：潜在的な補助療法

治療的ハイパーサーミア（温熱療法）

1890年代のウィリアム・クーリー博士による、癌患者の感染症が腫瘍退縮と関連し、弱毒化細菌培養物のカクテル注射が発熱と有意な抗腫瘍効果を誘導するという初期の観察から始まり、癌治療のための治療的ハイパーサーミア（TH）への関心が復活している。(1363) THは、外部物理的手段によって腫瘍塊の温度を41〜45℃に上昇させることができる療法として定義できる。(1364, 1365) THは1935年にウォーレンによって放射線療法と併用して初めて使用された。(1366) このシリーズでは、全ての32人の患者がこの治療法に応答したように見えた。その後、THは放射線療法および/または化学療法と併用され、進行性および再発性癌の治療において顕著な成功を収めている。第II/III相臨床試験は、ハイパーサーミア併用療法が子宮頸癌、再発乳癌、頭頸部癌、メラノーマ、肉腫、肝臓癌、膠芽腫、膵臓癌を含む高リスク腫瘍患者の局所腫瘍制御と生存に有益であることを実証している。(1365, 1367-1370) 1970年代から2000年代にかけて行われた様々なin vitroおよびin vivo研究は、放射線誘導損傷が41〜43℃のハイパーサーミアによって増強されることを決定的に示している。(1371) ホースマンによるレビューは、ハイパーサーミアが放射線療法の強力な増強剤であることを明確に実証している。(1372) 臨床データは、ハイパーサーミアと放射線療法の間の相乗効果が、HTをRTの前または後に4〜8時間の期間で適用することで観察できることを示している。化学療法は同期的に使用でき、その活性は相加的である。前臨床研究は、ハイパーサーミアと免疫チェックポイント阻害剤を組み合わせることによる相乗効果を実証している。(1373) このデータにもかかわらず、最近の系統的レビューは、「癌患者における代替ハイパーサーミアの利益に関する臨床的証拠が不足している。全身ハイパーサーミアについても電気ハイパーサーミアについても、癌患者の生存率または生活の質の改善に関する証拠はない」と結論付けた。(1374) しかし、系統的レビューとメタ分析は、HTを併用した同時化学放射線療法が局所進行子宮頸癌患者の全生存期間を有意に改善し、急性および慢性毒性を増加させないことを示した。(1375) さらに、HT単独では癌患者に限定的な利益しか持たないようである。癌患者に対するサウナ浴/蒸気浴の効果に関するデータは乏しい。(1376) 前向きコホート研究は、サウナ浴が男性の癌リスクを増加も減少もさせないことを実証した。(1377) しかし、RCTは、乳癌寛解期の女性における職業的および非職業的活動の再開に対するスパ療法のプラスかつ費用対効果の高い効果を実証した。(1378)

現在のハイパーサーミア戦略には一般的に、局所、地域、全身ハイパーサーミアが含まれ、マイクロ波、高周波、レーザー、超音波などの多くの加熱方法で実施できる。(1365) ハイパーサーミアの分野における比較的新しい参入者は、局所注射または全身投与されたナノ粒子を利用するナノテクノロジーであり、これらは熱を生成するために外部エネルギー源によって活性化される。(1365, 1379, 1380) この方法では、通常懸濁液として投与されるナノ粒子は小さな熱吸収体であり、これらのナノ粒子にのみ排他的に作用する外部磁場によって選択的に加熱される。

熱に対する腫瘍の生物学的応答は、腫瘍細胞自体の固有の特性と周囲の環境の両方に依存する。実際、腫瘍微小環境の修飾は熱への応答を増加または減少させる可能性がある。40〜43℃の範囲では、大多数の癌細胞は死滅する傾向があるが、大多数の健康細胞は生存する傾向がある。(1365) 癌細胞が高温（40〜43℃）にさらされると、時間および用量依存的に不可逆的損傷を受ける。

熱によって影響を受ける生化学的プロセスはいくつかあり、ピエトランジェリとモンドヴィによって概説され、以下に要約される：(1381)

  • DNA、RNA合成、DNA修復機構、細胞呼吸が阻害される。
  • 熱の存在下で腫瘍細胞膜はより透過性が高くなり流動性が増す。これは薬剤の取り込み増加を部分的に説明する可能性がある。
  • DNAポリメラーゼ-βは多段階修復システムの重要な酵素であり、強く阻害される。
  • ミトコンドリアはクリステに構造的変化を受ける。
  • 熱ショックタンパク質（HSP）の産生増加は、熱耐性と腫瘍免疫原性に影響を与える。
  • 熱は細胞毒性を媒介する活性酸素ラジカルの流入を増加させる。
  • ハイパーサーミアは癌細胞アポトーシスの強力な誘導因子である。(1382) ハイパーサーミアと薬剤の組み合わせは相乗的な癌細胞アポトーシスを促進する。

さらに、腫瘍微小環境はハイパーサーミアに対する感受性を変化させ、HTはそれ自体が微小環境を変化させる。HTは、ナチュラルキラーや熱ショックタンパク質など、自然免疫および獲得免疫の多くの側面を調節する。(1383) HTと放射線療法は制御性T細胞の動員を減少させ、ハイパーサーミア単独と比較して、マクロファージはこの関連の影響を受け、M2マクロファージの発現が減少する。HTのもう一つの重要な抗腫瘍効果は、血管新生を阻害する能力である。TH誘導性細胞損傷は、細胞周期に依存しない。これは、細胞が特定の細胞周期のフェーズにあるときに細胞毒性がより高い放射線療法や多くの化学療法レジメンとは対照的である。(1379)

手術中の腹腔内化学療法は、ハイパーサーミア条件下で送達できる場合があり、ハイパーサーミア腹腔内化学療法（HIPEC）と呼ばれる。(1384) ハイパーサーミアは腹膜表面への化学療法の浸透を増加させ、癌の化学療法に対する感受性を高める。卵巣癌の治療における間欠的細胞減少手術へのHIPECの追加は、無イベント生存期間を改善することが実証されている。(1384)

ハイパーサーミアは、HSPによる危険シグナルとその後の免疫システムの活性化を提供することにより、腫瘍微小環境の免疫状態を調節する。免疫調節効果は、ハイパーサーミアを癌に対抗できる治療法にするだけでなく、免疫チェックポイント阻害剤の増強に相補的なタイプI様腫瘍微小環境（PD-L1の過剰発現と腫瘍浸潤リンパ球の濃縮）を創出する信頼できる治療法にもする。(1373) ハイパーサーミアがリパーパスドラッグ（本モノグラフでレビュー）の免疫増強特性に与える影響は研究されていない。ハイパーサーミアは低リスク介入であるが、データ不足のため、この組み合わせは現時点では強く推奨できない。単一症例報告は、代謝支援化学療法（インスリン増強療法）、ケトーシス、ハイパーサーミアの組み合わせで治療された広範転移性乳癌患者の治療成功を記述している。(1385) サウナ浴は全原因死亡率を減少させることが示されている。(1386) サウナ浴は低リスク介入であり、腫瘍微小環境の免疫機能を積極的に改善する可能性があるため、癌患者がこの介入を検討することは合理的である。

腫瘍治療フィールド（Tumor Treating Fields）

腫瘍治療フィールド（TTF）は、Optune®システムを介して交互電界を送達する非侵襲性抗有糸分裂療法である。(1387) TTFは、2つの直交するトランスデューサアレイを使用して、腫瘍に経皮的に送達される100〜400 kHzの交流（AC）電界である。トランスデューサアレイは毎秒順次活性化され、標的への入射電界の方向変化をもたらす。(1388) TTFの作用機序は、分極性細胞内構造と有糸分裂破壊を含む。TTFは有糸分裂紡錘体チェックポイント停止を誘導し、細胞周期停止をもたらし、その後有糸分裂滑り、およびその後の細胞死または老化をもたらす。(1388) さらに、TTFはAMPK、miR29b、および他のオートファジーのドライバーを誘導することによりオートファジーを促進する。TTFはSTING経路の活性化、樹状細胞上のMHC II、CD80、CD40の発現増加、M1マクロファージ極化を含む免疫学的効果を持つ。(1388) TTFは実験モデルにおいてLN-18グリオーマ細胞の遊走と浸潤を抑制することが示されている。TTFは経口または静脈内療法のような全身的半減期を持たず、電界が適用されている間のみ治療効果を発揮し、活性に分裂している癌細胞にのみ作用し、健康細胞には作用しない。したがって、治療の遵守は有効性を最大化するために重要である。(1387)

TTFは膠芽腫（GBM）患者で最も広く研究されている。TTFは現在、NSCLC、膵臓癌、卵巣癌患者の補助治療としての評価を受けている。(1388) GBM患者では、TTFは患者の頭皮に配置されたトランスデューサアレイを介して腫瘍領域に送達される。新たに診断されたGBM患者を対象とした第III相EF-14 RCT（n=695）は、TTFを維持テモゾロミド（TMZ）と併用した場合、TMZ単独と比較して無増悪生存期間（HR、0.63、95%CI、0.52-0.76、P<.001）および全生存期間（HR、0.63、95%CI、0.53-0.76、P<.001）が有意に改善されることを実証した。(1389, 1390) 全米包括的癌ネットワーク（NCCN）は、新たに診断された膠芽腫および再発膠芽腫の両方の患者の治療において、TMZとの併用でTTFを推奨している。この情報に基づき、GBM患者は可能であれば補助治療オプションとしてTTFを検討すべきである。(1391)

光線力学療法（Photodynamic Therapy）

光線力学療法（PDT）は、可視光を光増感剤と酸素の存在下で組織破壊を引き起こす治療アプローチである。(1392) 増感剤分子が光エネルギーに曝露されると、低エネルギー一重項状態の電子が高エネルギー一重項状態に遷移し、一部は自発的に励起三重項状態に変換される。励起三重項状態は酸素と相互作用して活性酸素種を生成する。活性酸素種は、アポトーシス、壊死、オートファジー関連細胞死の複雑な相互作用を通じて局所的に細胞死を引き起こす。(1393)

光は数千年前から治療効果を提供することが知られている。3,000年以上前から、古代インドおよび中国文明以来、主に反応性化学物質と組み合わせて様々な疾患の治療に使用されてきた。例えば、白斑、乾癬、皮膚癌などの状態を治療するためである。日光は、皮膚での紫外線B（UVB）とビタミンDの合成、および近赤外線（NIR）放射線（太陽放射の約40%）の両方を通じて計り知れない治療効果を持ち、これにはミトコンドリアメラトニン合成を含む計り知れない健康上の利点がある。(1394, 1395) 現代のライフスタイルのために、現代人はNIR曝露が著しく不足している。(1395)

日光の全ての波長の中で、NIR-A放射線は組織への浸透が最も深く、最大23cmに及ぶ。1918年のインフルエンザパンデミックの際、「インフルエンザの野外治療」（日光）は重篤な患者にとって最も効果的な治療法であったようだ。(429) より最近の前向き研究は、日光曝露を避けることが全原因死亡率の危険因子であることを実証した。(430) この研究では、日光曝露を避ける者の死亡率は、最も高い日光曝露群と比較して約2倍であった。

皮膚科医は、光線性角化症および早期非メラノーマ皮膚癌の治療に局所光増感剤を用いたPDTを一般的に使用しているが、PDTの潜在的な応用は固形腫瘍を含めてはるかに広い。(1392) PDTが悪性および前悪性腫瘍の治療に利用される場合、患者は新生物病変に優先的に蓄積し、光によって活性化されて細胞死を産生する増感剤を投与される。(1393)

皮膚適応症のためのPDTは一般的に、プロトポルフィリンIXの前駆体である5-アミノレブリン酸またはメチルアミノレブリン酸などの局所光増感剤を利用する。(1392) 内臓腫瘍の治療には静脈内または経口光増感剤が必要であり、この適応症のために最も一般的に使用される光増感剤はポルフィマーナトリウムである。ポルフィマーナトリウムは630nm（赤色光）の光を吸収する。PDTは、レーザー、白熱灯、レーザー発光ダイオード、経皮光ファイバーデバイス、日光を含む様々な光源で行われてきた。(1396)

PDTが癌細胞を殺す有効性は実験モデルで実証されているが、(1397) 非皮膚悪性腫瘍患者におけるこのモダリティの利益を実証する臨床研究は限られている。(1396, 1398-1400) 非皮膚癌患者におけるPDTおよび光バイオモジュレーションの役割はさらなる評価を必要とする。しかし、ミトコンドリア機能を改善するために、全ての患者が可能な限り（少なくとも週3回）正午頃の日光に約30分間曝露することを提案する。これは正午頃の速足の散歩で最もよく達成できる。

高圧酸素療法（Hyperbaric Oxygen Therapy）

低酸素は固形腫瘍の重要な特徴であり、細胞生存の増強、血管新生、解糖系代謝、転移を含む。高圧酸素治療（HBOT）は、血漿中の溶解酸素量を増加させ、それによって組織へのO2送達を増加させることにより、低酸素および虚血を伴う障害を改善または治癒するために何世紀にもわたって使用されてきた。(1401)

HBOTは高酸素症と活性酸素種（ROS）レベルの上昇をもたらし、これらは癌細胞の抗酸化防御を圧倒し、細胞死をもたらす。(1402, 1403) 高酸素症誘導性細胞死の背後にある分子メカニズムには、RAGE、CXCR2、TLR3、TLR4などのタンパク質キナーゼおよび受容体を含む複雑なシグナル伝達システムが関与する。(1404) さらに、予想に反して、HBOTは腫瘍モデルにおいて抗血管新生効果を誘導することが示されている。(1402, 1405)

HBOTは癌成長に限定的な効果しか持たないようであるが、他の治療法の効果を増強する可能性がある。ホフらは、ケトジェニックダイエットとHBOの組み合わせが全身性転移癌の自然モデルにおいて有意な抗癌効果を持つことを実証した。(1406) 低酸素は化学療法抵抗性の重要な因子として記述されている。(1401) HBOTの化学療法補助剤としての研究は、in vitroおよびin vivoの両方で増強効果を示している。(1401) しかし、メイヤーらは、HBOTとの併用で毒性の増強の可能性があるため、ドキソルビシン、ブレオマイシン、ジスルフィラム、シスプラチン、マフェニドアセテートの5つの化学療法剤が強く禁忌であることを強調していることが重要である。HBOTと併用した放射線療法は、2つの異なる応用で臨床的に使用されている：(a) 晩期放射線障害の治療薬として、および(b) 放射線療法の効果を増加させることを目的とした放射線増感剤として。(1401) イェンは、in vitroおよびin vivoの両方でHBO療法が癌幹細胞形成を減少させ、化学療法および放射線療法への感受性を高めることによりGBMの補助治療として有望であることを実証した。(1407) 更新されたコクラン系統的レビューは、「HBOTが頭頸部腫瘍の局所腫瘍制御と死亡率を改善するといういくつかの証拠があるが、その転帰は異常な分割スキームの使用に関連しているようであり、したがってHBOTの利益は慎重に解釈されるべきであると結論付ける。」(1408) HBOTは抗癌介入として、特に他の治療法と組み合わせた場合に有望であるが、この介入を支持する臨床データは現時点では限られている。

第12章：化学療法：基本入門

メトロノーム投与（Metronomic Dosing）

メトロノーム療法は、抗癌薬を最大耐容量よりも低用量で長期間にわたって反復投与し、副作用を少なくして癌を治療する新しいタイプの化学療法である。(1409) メトロノーム療法は、腫瘍微小環境と腫瘍細胞の両方に影響を与えて治療効果を達成することが示されている。メトロノーム療法は従来の化学療法と比較して低用量が使用されるため、費用対効果も高い。メトロノーム投与は低用量を継続的に投与することで副作用を回避し、有効性は急速な腫瘍応答ではなく、長期の無増悪生存期間および全生存期間として見られるべきである。(1410) メトロノーム化学療法は、転移性乳癌、非小細胞肺癌、膠芽腫患者に最も一般的に使用されている。(1410) 22件の臨床試験のメタ分析は、進行乳癌患者において有望な結果を報告した。(1411)

化学療法の基礎

悪性細胞内の特定の分子経路を標的とする有意な数の新しい癌治療薬が導入されているにもかかわらず、DNA損傷性細胞毒性化学療法の使用は現在、ほとんどの悪性腫瘍の管理における主要な手段であり続けている。(1412) 化学療法薬は一般的に、全ての細胞のDNA合成を妨害することによって癌細胞を殺すが、最も急速に増殖している細胞を最も強く阻害する。ほとんどの化学療法薬は、DNAの構造/機能を変化させることによって作用し、それによって細胞分裂を防ぐ。(1413-1415) 有糸分裂紡錘体阻害薬は、紡錘体微小管の機能/形成を修飾し、有糸分裂停止と細胞死をもたらす。化学療法薬は、DNAに直接干渉するか、または細胞分裂に必要な主要タンパク質を標的とすることにより、アポトーシスによって細胞死を引き起こす。(1416)

残念ながら、それらは正常な分裂細胞、特に骨髄や粘膜のような高いターンオーバーを持つ細胞に対しても「細胞毒性」を持つ可能性がある。化学療法薬は一般的に急速に分裂する細胞を殺すことによって作用する。したがって、これらの薬剤は急速に増殖する癌細胞集団に作用する。腫瘍のサイズが増加するにつれて、細胞の不均一性の程度も増加する。不均一性の程度が大きいほど、化学療法への応答の可能性は低くなる。化学療法は、腫瘍量が大きく、細胞集団が高度に不均一であり、非常にゆっくりと分裂するCSCの集団があるため、転移性疾患ではしばしば効果が低い。さらに、既に議論したように、CSCを殺す代わりに、化学療法はCSCの成長と播種を増強する可能性がある。胚細胞腫瘍およびリンパ腫を除いて、転移性疾患と診断された固形腫瘍のほとんどの患者は治癒可能ではなく、治療は姑息的意図で行われる（表7参照）。(1415)

1940年代に導入されて以来、現在では悪性疾患の管理のために50以上の認可薬がある。(1415) 化学療法薬はその起源に応じて2つのクラスに分けることができる。植物由来または合成由来のいずれかである。(1413, 1414) 作用機序に応じて、アルキル化剤、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼ阻害薬、有糸分裂紡錘体阻害薬などに分けることができる（図11参照）。(1413, 1414, 1416) 臨床診療におけるほとんどの化学療法レジメンは、異なるクラスからの数種の薬剤を組み合わせて使用する。(1415, 1416) 多くの細胞毒性剤の欠点には、骨髄抑制、消化管病変、脱毛、悪心、臨床抵抗性の発症が含まれる。これらの副作用は、細胞毒性剤が腫瘍細胞と健康細胞の両方に作用するために発生する。(1414)

細胞周期の持続時間は腫瘍と健康組織で類似しているが、腫瘍は有糸分裂を受けている細胞の割合がより高い。転移は通常、原発腫瘍のほぼ2倍の増殖速度を持つ。固形腫瘍の癌細胞の10%未満が任意の時点で活性に分裂している。(1417) 細胞周期の特定のポイントで作用する化学療法剤は細胞周期特異的剤と呼ばれ、癌細胞が活性に分裂していることが最大の効果のために必要である。細胞周期特異的化学療法薬には、タキソール、エトポシド、ビンクリスチン、ブレオマイシン、ならびに代謝拮抗薬メトトレキサートおよび5-フルオロウラシルが含まれる。細胞周期非特異的ではないより一般的な化学療法薬には、シクロホスファミド、シスプラチン、ドキソルビシンがある。

化学療法に関する個別化された決定は、腫瘍の予想される応答（治癒可能性）、疾患の病期と範囲（腫瘍量）、転移の存在、および化学療法の毒性と釣り合った患者の併存疾患に基づくべきである。化学療法に対する様々な癌の治癒可能性は表4にリストされている。(11, 221) 転移性固形腫瘍の患者は一般的に治癒不能な疾患を持つ。一般的な腫瘍の転移部位は表8にリストされている。局所疾患の患者は手術で治癒する可能性がある（表9参照）。(11) 完全な化学療法プロトコルは「化学療法で治癒可能な腫瘍」の患者に提案され、治療はできるだけ早く開始されるべきである。「化学療法で治癒可能な悪性腫瘍」の治癒可能性は、これらの腫瘍のCSCの自然なアポトーシス感受性に関連している可能性がある。(221, 1418, 1419) リパーパスドラッグと代謝療法は、全ての癌タイプ（治癒可能性）で強く考慮されるべきであり、患者の個々の嗜好に適応されるべきである（図12参照）。従来の化学療法とリパーパス抗癌薬の対照的な効果は表10に示されている。

固形腫瘍に対する従来の化学療法は、以下の理由でしばしば失敗する：

固形腫瘍は不均一な細胞集団から構成され、その多くはゆっくりと成長する。腫瘍細胞のほとんどは細胞周期の休止期にある。化学療法は癌微小環境（癌細胞増殖を促進する）を是正せず、それを悪化させる可能性が高い。化学療法はCSCを殺すのではなく増強する。癌細胞は化学療法剤に対して耐性を持つようになる。(1413)

癌 治癒可能 生存期間改善 姑息のみ（転移性）
絨毛癌 ✓
急性リンパ性白血病 ✓
慢性リンパ性白血病 ✓
急性前骨髄球性白血病 ✓
急性骨髄性白血病 ✓
精巣癌 ✓
卵巣胚細胞腫瘍 ✓
ホジキンリンパ腫 ✓
高悪性度非ホジキンリンパ腫 ✓
稀な小児悪性腫瘍 ✓
ウィルムス腫瘍 ✓
乳癌 ✓
卵巣癌 ✓
成人ALL ✓
小細胞肺癌 ✓
多発性骨髄腫 ✓
骨肉腫 ✓
大腸癌、胆嚢癌 ✓
膵臓癌、胃癌 ✓
食道癌、肝臓癌 ✓
前立腺癌、膀胱癌、腎臓癌 ✓
甲状腺癌 ✓
子宮内膜癌および子宮頸癌 ✓
非小細胞肺癌 ✓
脳癌、副腎癌、メラノーマ ✓
原発不明腺癌 ✓
頭頸部癌 ✓

表7：化学療法への応答による腫瘍の層別化

癌 主要転移部位
膀胱 局所リンパ節、骨、肺、肝臓
乳癌 骨、脳、肝臓、肺
大腸癌 局所リンパ節、肝臓、肺、腹腔
腎臓 副腎、骨、脳、肝臓、肺
白血病 リンパ節、脾臓、主要血管、中枢神経系
肝臓 肺、門脈、門脈リンパ節
肺癌 副腎、骨、脳、肝臓、他の肺
メラノーマ 皮膚の他の領域、皮下組織、骨、脳、肝臓、肺
頭頸部 頸部リンパ節、唾液腺、肺
卵巣 腹腔、大網、卵管
膵臓 肝臓、腹腔、肺、骨、胃、腸
前立腺 骨、肺、肝臓、副腎
胃 肝臓、肺、腹腔
甲状腺 局所リンパ節、肺、骨、脊椎
子宮および子宮頸部 膣、腹腔、骨盤リンパ節

表8：いくつかの一般的な癌と転移部位 (1420)

癌 5年生存率（%）（局所疾患）
前立腺 100
精巣 99
甲状腺（乳頭状/濾胞状） 100
メラノーマ 92
子宮 95
子宮頸部 92
乳癌 92
膀胱 85
腎臓 70
大腸 80
卵巣 68
肺（非小細胞） 52
頭頸部 60-70
胃癌 35

表9：外科的に「治癒可能」な癌：外科的切除による局所疾患の5年生存率 (11) 局所疾患 – 臓器の起源に完全に限局した浸潤性癌。

【画像：図12 化学療法およびリパーパスドラッグの役割（「化学療法の治癒可能性」に応じて）】

化学療法 リパーパスドラッグ
腫瘍細胞集団 活性分裂細胞のみ（～細胞の10%） 全ての悪性細胞
腫瘍選択性 +++++ +++++
腫瘍幹細胞 増強する 抑制/殺傷
適応免疫への影響 抑制性 増強する
腫瘍微小環境への影響 悪影響 改善/増強
骨髄毒性 あり なし
重篤な全身副作用 あり なし
腫瘍細胞耐性発症 あり なし
コスト ++++++ +

表10：従来の化学療法と代謝治療およびリパーパスドラッグの対照的な効果

【画像：図13 腫瘍量と腫瘍増殖動態】

化学療法関連有害事象への統合的アプローチ

口腔粘膜炎/口腔乾燥症/味覚異常

口腔粘膜炎は、全身の癌治療のための化学療法（30〜76%）および/または放射線療法（50%以上）の結果として、口腔粘膜の紅斑および/または潰瘍を特徴とする炎症性粘膜破壊である。(1425) 口腔粘膜炎の最も一般的な特徴には、浮腫、紅斑、潰瘍、出血、疼痛、嚥下困難、飲食困難、会話困難、味覚変化があり、様々な重症度で現れる。重症例（グレード3、4）では患者の生活の質を損なう可能性がある。

近年、粘膜炎において様々な植物の天然物質が研究されており、それらの抗酸化および抗炎症特性などの異なる介入を通じて口腔粘膜炎症状を改善することができる。(1425) これらの天然治療には以下が含まれる：(1425, 1426)

  • ハチミツ塗布 (1427, 1428)
  • アロエベラの局所塗布 (1429-1431)
  • カモミールの局所塗布 (1432, 1433)
  • ターメリックうがい薬 (1434, 1435)
  • セージ茶 (1436, 1437)
  • インディゴウッドルート (1426)
  • オオアザミ (1438)
  • セージ茶-タイム-ペパーミント溶液 (1439)
  • プロポリス、アロエベラ、カレンデュラ、カモミール溶液 (1440)
  • キャロブ、セージ、タヒニミックス

化学療法誘発性悪心嘔吐

  • ショウガ根エキス、茶など (1441-1446)
  • カモミール (1445, 1446)
  • カンナビノイド (1251, 1447, 1448)
  • レモンエキス/ジュース

化学療法/癌性疲労

  • 高麗人参 (1449-1452)
  • アシュワガンダ (878, 879, 1453)
  • ヤドリギ (914, 920, 923)
  • ニゲラ・サティバ
  • ウィートグラス

化学療法/癌性不安/ストレス

  • アシュワガンダ (405, 410, 1454)
  • カモミール
  • ヤドリギ (914, 920, 1455, 1456)
  • ラベンダー (1457)
  • ペパーミント

付録1：リパーパスドラッグ/栄養補助食品の階層化のためのエビデンスの階層

臨床介入を正当化するために最高レベルの科学的証拠が使用されることは極めて重要である。観察が科学的に有効であれば、それは何度も再現可能である。伝統的に、RCTのメタ分析は最高レベルの証拠と考えられている。しかし、RCTには多くの限界があり、実際の医療を反映しないことや、一般的に単一の介入（例：薬剤A対プラセボ）しかテストできないことが含まれる。さらに、RCTの実施は非常に高額であり、したがってほとんどがビッグファーマによって資金提供されており、彼らは固有の利益相反を持っている。それにもかかわらず、新たなデータは、適切に実施された前向き縦断研究の結果がRCTの結果と量的に類似していることを示唆している。(450) 本モノグラフでは、前向き観察研究とそのメタ分析を証拠の階層においてRCTと同等と見なす。

in vitroおよびin vivo実験研究は、リパーパスドラッグまたは栄養補助食品が抗癌性を持つことを証明するための不可欠な出発点であるが、このデータは、対象疾患を持つヒトにおける化合物の安全性および有効性を実証する臨床データによって補完されることが不可欠である。さらに、in vitroおよびin vivo研究は、異なる介入間の相乗効果および腫瘍微小環境へのこれらの介入の効果を評価する上で重要である。しかし、このデータは患者への効果を外挿するには不十分である。有望な実験データにもかかわらずレトリルが癌患者の転帰を改善できなかったことは、この問題の一例である。さらに、症例研究は有用な情報（特に安全性データ）を提供できるが、一般的には観察された結果の代替説明を提供できる交絡変数が多すぎる。これらの理由から、よく報告された症例シリーズ、後ろ向き観察研究、前向き縦断研究、疫学研究、またはRCTが、特定の介入を支持するための好ましいレベルの証拠である。

証拠の階層

  1. 観察研究および/またはRCTのメタ分析。
  2. 前向きRCTおよび/または観察研究。
  3. その薬剤が癌リスクを減少させおよび/または癌患者の生存を改善することを実証する疫学データ。
  4. 症例シリーズ（3例以上）。
  5. 個別症例報告（少なくとも2例）。
  6. 腫瘍微小環境への好ましい効果を実証するin vivoモデル。
  7. 癌化学療法剤の存在下で相乗的/相加的な癌細胞殺傷を実証するin vivo/in vitroモデル。
  8. 腫瘍細胞および/またはCSCの殺傷を実証するin vivoモデル。
  9. 癌細胞の殺傷を実証するin vitroモデル（細胞培養）。

付録2：抗癌活性の限定的証拠を持つ他の潜在的な薬剤

これらのリストされた薬剤/栄養補助食品/植物性製剤*は、in vitroおよび/またはin vivo、および一部の症例では抗癌活性を実証する限定的なヒトデータを持つ。このリストはReDOデータベースから適応された。(5)

「医薬品」が臨床使用に推奨されるためには、化合物が癌細胞を殺す（アポトーシス）ことを実証するin vitroデータ、この殺傷が化学療法薬の存在下で増強されること、その薬剤がCSCを殺す/阻害すること、その化合物が動物モデル（in vivo）で癌細胞を殺すこと、およびこれらのモデルでその薬剤が腫瘍微小環境を好ましく変化させることを必要とする。さらに、ヒトで推奨されるためには、その薬剤が「安全かつ効果的」であるという十分な科学的証拠が必要である。これは「ゴールドスタンダード」RCTを必要とせず、症例報告、症例シリーズ、観察研究からの十分かつ再現可能なデータで十分である。これは進化するプロセスであり、十分な証拠が蓄積された時点で、その薬剤は推奨薬剤のリストに含めることができる。

「逸話」は証拠の全体性において重要であるが、逸話は客観的科学的証拠を表さず、第7章および第8章にはリストされていないことに留意すべきである。開業医が特定の介入で「何百人もの患者を治癒した」と主張する場合、そのデータを査読付き医学雑誌に発表することは比較的簡単であるべきである。

  • アセトアミノフェン
  • アロプリノール
  • アルファリポ酸
  • アリウム・サティバム（ニンニク）
  • アミノフィリン
  • アミオダロン
  • アンノナ・ムリカタ（サワーソップ、グラビオラ、グアナバナ）
  • アプロチニン
  • アトバコン
  • 心房性ナトリウム利尿ペプチド
  • アジスロマイシン
  • ボセンタン
  • ブロモクリプチン
  • カフェイン
  • カルベジロール
  • クロロキン
  • クラリスロマイシン
  • クロピドグレル
  • シプロヘプタジン
  • ダパグリフロジン
  • デフェロキサミン
  • ジゴキシン
  • エナラプリル
  • エノキサパリン
  • エソメプラゾール
  • ファモチジン
  • フェノフィブラート
  • フィナステリド
  • 没食子酸（茶などの植物）
  • ガンシクロビル
  • ヒドロキシクロロキン
  • イミプラミン
  • イルベサルタン
  • ケトコナゾール
  • レボフロキサシン
  • 甘草根
  • ロラタジン
  • ロサルタン
  • メクリジン
  • メトクロプラミド
  • ミコナゾール
  • ニカルジピン
  • ニフェジピン
  • ニトログリセリン
  • オメプラゾール
  • ペントキシフィリン
  • フェニトイン
  • プロプラノロール
  • プロポリス（ミツバチエキス）
  • ピリドキシン（ビタミンB6）
  • スピロノラクトン
  • スルファサラジン
  • バルプロ酸

*イタリックで示された栄養補助食品/植物性製剤。

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