Can we trust The End of Alzheimer’s?

ジョアンナ・ヘルマス　Joanna Hellmuth MD

カリフォルニア大学サンフランシスコ校神経内科記憶・エイジングセンター

memory.ucsf.edu/sites/memory.ucsf.edu/files/CanWeTrustTheEnd2020%280420%29.pdf

アルツハイマー病のような不治の病に直面したとき、患者や家族が医師の診察室の外に希望を求めることはよくあることである。診断は恐ろしいものであり、有益な効果があると主張する治療法を追求したいと考える人がいるのも理解できる。認知症への直接的な介入が盛んになるにつれ、これらの選択肢を支える証拠を批判的に評価する必要性が出てきた。

大規模な記憶センターの認知神経科医として、私の同僚と私はしばしばデール・ブレデセンの著書「アルツハイマー病の終焉」について尋ねられる。この本は、彼の名を冠したプロトコルをレビューしており、副題は「認知機能低下を予防し、逆転させる最初のプログラム」だ。ブレデセンプロトコルは、詳細なライフスタイルの変化と他のターゲットを絞った介入（例えば、炎症や毒素に対して）といくつかの栄養補助食品を組み合わせた計画を提供している。プロトコルは、実装するために高アウトポケットコストであっても、人気が高まっており、本はニューヨークタイムズ、ウォールストリートジャーナル、Amazon.comのものを含む多くのベストセラーリストに登場している。ブレデセンのプロトコルを推奨する医師は、ブレデセンの3つの研究結果を引用していることが多く、また、彼の所属している学術的に有名な医療センターも引用している。Bredesenプロトコルは、他のアプローチでは認知機能の低下を決定的に予防したり、逆転させたりすることが示されていないにもかかわらず、その有効性が強く主張されている。

研究デザインという点では、Bredesenが最初に執筆した3つの科学論文（2014,2016,2018）はすべて、彼の介入を採用した参加者の転帰を記述した臨床ケースシリーズである。ケースシリーズは本質的に記述的なタイプの研究であり、限られたエビデンスを提供するものであり、医学的治療の有効性を実証するために使用される場合には問題がある。ケースシリーズは仮説を検証するように設計されていないため、新しい治療法の効果を正確に評価することができない。その代わり、対照群と無作為化を用いた臨床試験は、新しい治療介入の有効性を決定するのに適している。この本の副題から推測される確実性にもかかわらず、ブレデセンのプロトコルが認知機能の低下を予防したり、逆にしたりすることができるという仮説を検証したり、証明したりした研究は公表されていない。彼の研究デザインは、記述されている特定の介入と組み合わされて、プラセボ効果の実質的な可能性を提示している。プラセボは、介入が新規で、複雑で、高価で、ステータスの高いブランド化されたものであり、参加者または提供者のいずれかから利益が期待されている場合に、患者の改善においてより大きな効果の大きさを持つ可能性がある。研究デザインに関するもう一つの考慮点は、ケースシリーズは、参加者が含まれている、または除外されている参加者からの選択バイアスに対して非常に脆弱であるということだ。

研究デザインに加えて、3つの論文内の深刻な問題が科学の質を制約している（表）。具体的には、これらの論文にはいずれも方法のセクションが含まれていないため、読者はプロトコルの関連する側面（例えば、どのプロトコルの要素に従ったのか、投与量と期間は何だったのか）を知らされておらず、これらの研究を再現することができない。さらに、これらの論文は参加者の包含基準と除外基準を伝えていないため、選択バイアスの可能性とその程度についてより大きな文脈を提供することになるだろう。特筆すべきは、Bredesenプロトコルで説明された介入を受けた100人の参加者の2018年の論文では、すべての参加者が改善したと報告されていることである。非反応者に関するデータも診断基準の使用に関する情報も提供されていない。これらの注意点をまとめると、結果の一般化可能性についての理解が制限される。読者の皆さんには、主観的認知障害または軽度の認知障害を有する参加者が本研究に含まれていることをお知らせしている;しかしながら、どちらの状態も神経変性過程とは無関係の原因を有している可能性がある。したがって、これらの研究は、論文が示唆しているように、アルツハイマー病の共通の神経病理学的プロセスを対象としているわけではない。その他、臨床研究に不可欠な要素である検査の実施方法や評価方法についての説明は、論文には記載されていない。認知機能の評価については、このような記載があるが、これは改善が認められるのかどうかという疑問を投げかけている。

神経心理学的検査のスコアの変化は、介入による真の変化を反映しているのか、パフォーマンスの偶然の変動によるものなのか、あるいはテストを繰り返すことによる練習効果によるものなのか。実際、主観的認知症状を持つ多くの人は、認知テストで練習効果を示すと予想されるだろう。2018年の論文では、いわゆるMental Symptoms Questionnaireが使用されており、明らかに284点の何らかの認知評価であるが、このツールはPubMedで引用されておらず、インデックス化されていないため、目的の変数を測定するためのツールの妥当性に疑問を投げかけている。

2018年の論文に掲載されている11の文献のうち7つは、Bredesen自身の研究によるものである。3つの論文には、研究の限界についての徹底した議論が含まれていない。3本の論文のうち2本のみが、これらの知見の予備的な性質を認め、プロトコルの対照研究を呼びかけている。clinicaltrials.govでは、積極的に募集しているBredesenプロトコルの研究が1件報告されている（Reversal of Cognitive Decline, NCT03883633）が、対照群、無作為化、プラセボ効果を説明するための研究メカニズムがない症例のみの観察研究と記載されている。

Bredesenのプロトコルを評価する3つの症例シリーズが、ハゲタカオープンアクセスジャーナルであると考えられるジャーナルに掲載されていることは、読者には知られていないかもしれない。略奪的オープンアクセスジャーナルとは、利益を得るためにオープンアクセスモデルを乗っ取る科学的に聞こえる出版物のことである。一般的な特徴は、著者が出版するための高額な料金と、記事の内容と品質の編集監督が低いか、存在しないことが多いことである。最初の2つの記事が出版されたジャーナル「Aging」は、学術図書館員のジェフリー・ボール氏がまとめた「Beall’s list of potential, possible, or probable predatory open access journals」に掲載されている。3つ目の論文が掲載されているThe Journal of Alzheimer’s Disease and Parkinsonismの出版社であるOMICS Internationalは、略奪的な出版社であることが確認されている。OMICSインターナショナルは、「そのジャーナルのlegiti macyについて著者を誤解させる」などの欺瞞的なビジネス慣行のために、米国連邦取引委員会から最近5000万ドルの罰金を科せられた。

これらを考慮すると、注目すべきは、Bredesenプロトコルが商業的に利用可能なものになっていることである;しかし、著者は科学的報告において利益相反を開示していない。2018年の論文には 2017年に書籍が出版された後に報告書が登場したが、利益相反に関する記述は含まれていない。書籍の販売から得られる可能性のある利益に加えて、ブレデセンはアポロヘルス社の最高科学責任者としてリストアップされており、ブレデセンのプロトコル評価、実験室テスト、訓練を受けたプラクティショナーへのアクセスを1399ドル（ReCODEとしてパッケージ化）で提供し、追加料金で認知ゲームやオンラインサポートを含む月額利用プランを提供している。さらに、アポロヘルスは、医師が認定プロトコルプロバイダーになるためのコースを提供する予定である。アポロヘルスのウェブサイトはまた、プロトコルのために “Dale Bredesenとのパートナーシップで “開発されたオーダーメイドの栄養補助食品は、毎月150ドル以上の米ドルで販売されているLifeSeasons.com/recodeにリンクしている。この記事を書いている時点では、同社のウェブサイトには、クレーム “アルツハイマー病のための最初のリアルホープ “と “科学を通じた希望 “が含まれている。

有益である可能性があり、主に患者に無料であるブレデセンプロトコルの要素がある。認知症クリニックでは、有酸素運動、地中海式食生活、社会的・認知的関与、脳血管リスク因子の管理など、科学的文献である程度支持されている脳の健康のための生活習慣の介入を、患者に費用なしで教育するのが標準的なケアである。健康保険では一般的に、甲状腺疾患、ビタミンB12欠乏症、睡眠時無呼吸などの可逆的な認知変化の原因に対する検査が行われている。ブレデセンのプロトコルのいくつかの要素のうち、脳の健康に効果があることが示されていないものは、栄養補助食品の集中的で費用のかかるレジメンである。最近の国際的なコンセンサス文書では、「サプリメントは認知症の発症を遅らせることは実証されていないし、アルツハイマー病や認知症の原因となる他の神経疾患を予防、治療、逆転させることもできない」と結論づけられている。

このような情報を提示されても、プロトコルの有効性を強く信じ続ける人たちがいる。信念の形成は確かに複雑なプロセスであり、心理学者や科学の哲学者によって研究されていた。私たちが持っているすべての信念が厳密な懐疑論の対象になるわけではなく、また、すべての信念が事実に基づいた情報によって形成されるわけでもない。懐疑主義は科学的整合性の中心的な特徴であり、潜在的な医学的介入を評価する際には不可欠である。別の場所では、このような介入に関する患者の質問に対処する方法や、患者の信念が事実に基づいて形成されていない場合や新しいデータに反応しない場合に患者とどのようにコミュニケーションをとるかについて提案している。医師はしばしば、患者が自分の信念や行動を変えるためには、あるテーマについて教育を受ければよいだけだと誤って思い込んでいる。

慎重に検討してみると、ブレデセンのプロトコルを支持する科学的研究には、複数の赤旗が現れている。現在までのところ、認知機能の低下を予防したり、逆転させたりするというブレデセンの主張を支持する証拠はない。不治の病に直面しているときには希望が重要であり、直感的な介入は説得力がある。しかし、支持されていない介入は、医学的にも倫理的にも金銭的にも良性ではなく、特に他の当事者が得をする可能性がある場合はなおさらである。

表　ブレデセンのプロトコールを評価した3つの科学論文における懸念事項のまとめ

警告と限界

ケースシリーズ、記述的研究デザイン

レポートにはメソッドセクションが含まれていない
研究には、認知問題の幅広い潜在的な原因を持つ参加者が含まれている。
認知検査の実施方法と評価に関する情報が限られている
2018年の論文には、文献で検証されていないテスト対策が含まれている
報告書の中で研究の制限についての議論が制限されているか、または議論されていない。
2018年の報告書に記載されていない財務上の利益相反について
ハゲタカオープンアクセスジャーナルまたは卑劣な出版社のいずれかに記事が表示される。

示唆するもの

観察データは仮説を検定するように設計されておらず、有効性の限定的な証拠を提供している（レベル4,グレードC）。選択バイアスやプラセボ効果の影響を強く受ける。

参加者とプロトコル変数（介入、投与量、期間など）の説明が不十分で、研究の複製ができない。
プロトコルは理論的にはアルツハイマー病を対象としている。しかし、一般的な神経病理学的プロセスへの影響を評価することはできない。
認知測定における参加者の改善が真の変化を反映しているのか、偶然による変化を反映しているのか、あるいは実践効果によるパフォーマンスの向上を反映しているのかについて疑問を呈している。
ツールが目的の変数を測定できるかどうかの不確実性
提案された科学的知見のバランスのとれた評価を読者に提示しないことで、偏見を招く恐れがある。読者には明らかにされていない研究結果について、著者が自己中心的な関心を持っている可能性がある。
ハゲタカジャーナルは、研究の厳密性について読者を誤解させる可能性のある低品質の科学報告書を発表することができる。