www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7313552/
要旨
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2型（SARS-COV-2）は瞬く間に世界的な大パンデミックとなり、これまでに580万人に感染し、35万人以上の命を奪っている。当初、特定の薬剤が治療の選択肢として注目されていたが、その後の研究では大きな成果は得られなかったが、この生命を脅かす可能性のあるウイルスの患者が経験するサイトカインストームを軽減する必要性が示された。
残念なことに、この切迫した事態において治療法はないが、医療界のメンバーは、ビタミンやサプリメントの潜在的な役割を、治療の選択肢として、あるいは他の治療法に加えて評価し始めている。
このナラティブレビューの目的は、コロナウイルス病2019（COVID-19）の治療のために、ビタミンとサプリメントを単独で、または他の治療法と組み合わせて、現在および進行中の臨床試験を評価することである。
キーワード：コロナウイルス、COVID-19、SARS-COV-2、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス、サプリメント、2019-nCOV、2019年新型コロナウイルス、ビタミン
序論
コロナウイルス感染症19（COVID-19）の原因である重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-COV-2）1は、2019年12月31日に世界保健機関（WHO）に初めて報告され2、2020年3月11日に世界的なパンデミックが宣言された3現在までに、約580万人の確定症例と35万人以上の死亡者が世界的に確認されている4。
疾病管理予防センター（Centers for Disease Control and Prevention）、7 アメリカ感染症学会（Infectious Diseases Society of America）、8 クリティカルケア医学学会（Society for Critical Care Medicine）、9 または WHO10 が臨床試験以外で推奨している特定の治療法はない。米国国立衛生研究所（NIH）11 のガイドラインは最近更新され、臨床試験の予備的証拠に基づいて特定の患者にレムデシビルを推奨するようになった。
ガイドラインに基づく推奨がないにもかかわらず、COVID-19に有効と考えられるいくつかの治療法が世界中で使用されている。12 最も注目されている薬物療法は、レムデシビルとクロロキン/ヒドロキシクロロキンである。
レムデシビルは当初、温情的な措置として入手可能であった。しかし、圧倒的な数のリクエストがあり、臨床試験に専念する必要があったため、大多数の患者はこのルートは中止された。その後、レムデシビルの入手は、これらの臨床試験と拡大アクセスプログラムに限定された13 。
しかしながら、試験実施場所や参加資格の基準により、すべての患者が平等に登録する機会を得られたわけではなかった14,15 。現在、血中酸素濃度が低い、または酸素療法や機械的換気を必要とする重篤な疾患を有する入院中の成人および小児の疾患が疑われる、または確定された疾患に使用できるようになっている16 。
クロロキン及びその代謝物であるヒドロキシクロロキンは、他の適応症でも広く処方されている。しかし、SARS-COV-2に対する有効性が報告されると、米国では瞬く間に品薄となっている19-21。これらの薬剤はFDAのEUAでCOVID-19治療薬として入手できるが、一部の病院では病状の悪い患者にしか使用できない22。
もう一つの有望な治療法は、ロピナビル400mgとリトナビル100mgを12時間ごとに経口投与する14日間の組み合わせ、リバビリン400mgを12時間ごとに経口投与する14日間の組み合わせ、およびインターフェロンβ-1b 800万国際単位を12時間ごとに3回投与する3日間の組み合わせである。
香港の6施設で実施されたこの多施設共同、プロスペクティブ、オープンラベル、無作為化第2相試験では、3種類の抗ウイルス療法がロピナビルとリトナビル単独よりも安全で優れていることが示された25。
25. 平等なアクセスと注目すべき実験的治療法の有害事象に対する懸念から、我々はCOVID-19の治療のために、より良い入手性と副作用のプロファイルを持つ可能性のある代替薬を調査することを目的とした。
ビタミンおよび必須栄養素は、それらの全体的な忍容性および免疫機能における必要な役割でよく知られている。したがって、それらは我々の調査のための自然な選択であった。このナラティブレビューは、COVID-19の治療のための高用量ビタミンおよびサプリメントの単独または他の治療法との併用、または他の治療法との併用について、現在および進行中の臨床試験を要約したものである。
このレビューの焦点ではないが、ビタミンおよびサプリメントはCOVID-19の予防において付加的な利益を有する可能性があり、この仮説を調査するために多くの臨床試験が計画されている。安全で効果的であることが示されれば、ビタミンとサプリメントはCOVID-19のパンデミックに対する切望された答えを提供するかもしれない。
議論
ビタミンおよびハーブサプリメントの完全な可能性は解明されていないが、現時点では決定的な治療法が存在しないため、これらの薬剤を潜在的な治療選択肢および／または現在の治療選択肢への追加療法として評価するために、様々な研究が進行中である。
剤形にもよるが、ビタミンやハーブのサプリメントは比較的手頃な価格で入手可能である。この新しいウイルスのために、患者や医療提供者が薬、ビタミン剤、サプリメントを後から使用するために備蓄し、有効性が証明されておらず、安全性プロファイルが不明なまま通常よりも高い用量で使用しているため、特定の市場での入手可能性は限られているかもしれない。
米国ではレムデシビルの使用が拡大しているが、COVID-19との戦いにおけるレムデシビルの役割は、患者や医療提供者が期待していたほどの緩和には至っていない。リムデシビル投与 5 日間と 10 日間では臨床成績に差は認められないであったが、中国湖北省で実施された研究では、レムデシビル投与群で重度の COVID-19 を有する成人の臨床的改善を示すことができないであった。85,86
興味深いことに、早期に治療を受けた患者では臨床的改善の時間が観察されたが、より大規模な研究で確認する必要がある。さらに、治療群間でデータをプールしたところ、14日目までに早期治療を受けた患者の62%が、治療が遅れた患者に比べて退院していたが、統計解析は行われなかった。
さらに、これらの中等度から重度のCOVID-19患者における顕著な除外基準には、スクリーニング時の機械換気、機械換気を5日以上受けている患者、または体外膜酸素療法を受けている患者、アラニンアミノトランスフェラーゼまたはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼが正常値の上限（ULN）の5倍以上、クレアチニンクリアランス（CrCL）が50mL/min未満であることが含まれてった14,15。
これらの進行中の臨床試験におけるビタミン剤の投与量は通常よりも多いが、推奨される食事摂取量と比較して高用量でのビタミン剤の使用は安全であり、使用の上限が定められている。また、ビタミン剤や漢方サプリメントの使用は、使用のための十分な調査が行われていない実証されていない治療薬によるセルフメディケーションに比べて、より良性の副作用がある可能性が高いと考えられる。
リン酸クロロキンおよびその誘導体ヒドロキシクロロキンの例では、妻と夫が、この薬が非常に有望な治療オプションである可能性が高いと記者会見で聞いた後、2020年3月に米国でリン酸クロロキンを摂取した。夫婦は、ウイルスに感染することを恐れていたため、水族館での使用目的ということでヒドロキシクロロキンを購入することで簡単に入手できるようになってった。
一方、イランでは2020年初頭に、COVIDの治療法/予防法としてソーシャルメディア上で宣伝されていた清涼飲料水を飲んだ後に数百人が死亡している88.88 汚染された密造アルコールのより大きな問題が明らかになったため、これらの死亡のうち何人がソーシャルメディアの誤報に直接結びつくかは明らかではない。
急性期医療の現場で最も研究されているサプリメントはビタミンCであり、敗血症、急性気管支炎、心血管疾患、術後感染症、造影誘発性腎症の予防など、複数の疾患の治療薬として使用されてきた。2019年に発表されたメタアナリシスでは、集中治療室（ICU）の在室期間と機械換気の持続時間に対するビタミンCの効果を評価する18の試験をレビューした。
最もよく研究された母集団は心臓手術を受けた患者で、次いで敗血症、肺挫傷、熱傷患者となった。1766人の患者を対象とした12の試験のうち、ビタミンCの静脈内投与によりICU滞在期間が7.8%短縮された（95%信頼区間[CI]：4.2-11.2；p=0.00003）。
1日1～3gのビタミンCの経口投与は、6つの研究で評価され、ICU滞在期間の8.6%の短縮に関連していた（p=0.003）。24時間以上の人工呼吸を必要とする患者を評価した3件の研究のうち、ビタミンCは人工呼吸時間を18.2%短縮した（95%CI:7.7-27；p=0.001）。
これらの著者らはまた、機械換気を受けている重症患者を対象にメタ回帰分析を行い、471人の患者からなる5つの研究において、10時間以上の機械換気を必要とする患者では、ビタミンC（1-6g/日）が平均25%（p<0.0001）の換気時間の短縮に最も有益であったことを明らかにした90。
米国の7つの医療用ICUで実施された無作為化二重盲検プラセボ対照多施設共同試験であるCITRIS-ALI（CITRIS-ALI）は、敗血症および重症急性呼吸不全患者における167人の患者へのビタミンC輸液の効果と臓器不全における役割、炎症および血管損傷のバイオマーカーを評価したものである。
この試験では、臓器機能障害スコアの改善や炎症や血管障害のマーカーの変化は認められなかったが、ビタミンCは28日間の全死因死亡率を有意に減少させ、28日目までのICU無病日数と60日目までの無入院日数を有意に増加させることが示された。
91 これらの所見はまた、COVID-19と関連している敗血症や急性呼吸窮迫症候群（ARDS）患者のケアにおいてビタミンCが役割を果たしているかどうかを判断するために、さらなる研究が必要であることを示唆している。
ビタミンDは、COVID-19の免疫調節作用に対する役割について、現在評価が行われている。ギニアビサウで行われた試験では、365人の患者を対象に結核の補助治療としてビタミンDを検討した。
介入は、導入時に100,000IUのコレカルシフェロールまたはプラセボを投与し、治療開始5ヵ月後と8ヵ月後に再度投与した。この研究では、結核治療の一環としてビタミンDを投与された患者において、臨床的転帰や死亡率の改善は認められなかったが、これは投与量が十分でなかったり、一貫して投与されていなかったりすることが原因であると考えられる。
急性呼吸器感染症、COPDの増悪、肺炎の予防と軽減におけるビタミンD補給の役割を評価するその他の研究は、ViDiCO（Vitamin D3 Supplementation in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease）試験で分析された。この試験では、ロンドンのクリニックで240人の患者を対象に、ビタミンD3の補充が中等度または重度のCOPD増悪と上気道感染症の発生率を減少させるかどうかを調査した。
患者は2ヶ月間に6回、ビタミンDを3mg経口投与され、1年間に渡って投与された。ベースラインの血清25-ヒドロキシビタミンD濃度が50nmol/L未満（p=0-021）の患者では、ビタミンD3は中等度または重度のCOPD増悪に対する保護効果を示したが、ベースラインの濃度が50nmol/Lを超える患者では保護効果は認められなかった。ベースラインの血清25-ヒドロキシビタミンD濃度は最初の上気道感染までの時間に影響を与えなかった。
92 システマティックレビューおよびメタアナリシスでは、急性呼吸器感染症の発生率に関して、ビタミンDの補給に関する24のランダム化対照試験が評価された。保護効果は、ボーラスの追加投与を行わずに毎日または毎週ビタミンDを補給した被験者で観察され、ベースラインの25-ヒドロキシビタミンD濃度が25nmol/L未満の被験者ではより強く観察された。
血清中の25(OH)D濃度は急性呼吸器感染症のリスクや重症度と逆相関しており、25(OH)D濃度が10nmol/L減少するごとに急性呼吸器感染症のオッズは1.02増加した（0.97-1.07）93。しかし、COVID-19を含む後天性感染症の治療におけるビタミンDの役割は、特にビタミンDのベースラインレベルが低い被験者を対象とした更なる調査が必要である。
世界中で提案されているビタミンやサプリメントの研究を評価する際には、標準的な治療法など、現在入手可能な情報には顕著な限界がある。ただし多くの研究では標準治療として治療を受けているグループの報告がされているが、COVID-19に対する広く認められた治療法がないため、それらも実際に何を意味するのか定義がない。
さらに、他の臨床試験と同様に、これらの進行中の試験の多くでは、主要な集団が除外されている。これには、妊娠中や授乳中の女性、慢性疾患（例：腎臓病）や短命（例：癌）の患者が含まれる。
この生命を脅かすウイルスと闘う上で最も期待されているのは、COVID-19に関連するサイトカインストームを減少させることであると考えられている。これらの進行中の臨床試験の結果が早急に必要とされている。
現時点では、臨床試験の文脈でCOVID-19の具体的な治療としてビタミンとサプリメントを推奨している。この推奨は、本稿執筆時点で、潜在的に有効なCOVID-19治療のための主要な組織のガイドラインに沿ったものである。
この原稿に記載されているCOVID-19のために調査中のビタミンやサプリメントは、一般的に重篤な副作用や薬物相互作用はないが、いかなる治療法もリスクが完全にないわけではない。
さらに、一般的に手頃な価格である一方で、実証されていない治療法を広く推奨したり、実施したりすることは、費用対効果が高くない可能性が高い。つまり、敗血症またはARDSなどのCOVID-19に関連する状態での使用を支持する既存のエビデンスを有するビタミンおよびサプリメントは、潜在的な利益がリスクを上回ると判断された場合に考慮され得る。
結論
COVID-19については、仮説的治療法のデータが急速に生成されているため、これまでの臨床研究では、ウイルスを根絶するための有効な治療法は提供されていない。
COVID-19の重症度と結果を軽減する可能性のある治療法を調査することは重要であるが、可能性のある治療法のために必要とされる証拠を提供するために、ビタミンやサプリメントの評価を継続すべきである。
現在進行中の臨床試験および募集中の臨床試験の結果が得られ次第、システマティックレビューが実施される予定である。