Can Dietary Fatty Acids Affect the COVID-19 Infection Outcome in Vulnerable Populations?
mbio.asm.org/content/11/4/e01723-20
要約
肥満、糖尿病、高血圧などの慢性炎症性疾患を有するコロナウイルス疾患2019（COVID-19）感染者の死亡率が高い。感染後の一部の患者におけるサイトカインの嵐がこの死亡率に寄与している。COVID-19感染時には、肺に加えて腸も標的となる。腸管膜は、微生物およびその産物が血液中に漏出するのを防ぐバリアとして機能する；
しかしながら、食事性脂肪は、腸内マイクロバイオームに影響を与え、腸管透過性を増加させる可能性がある。肥満者や糖尿病患者では、腸内のグラム陰性菌やその産物であるエンドトキシンが全身循環で増加している。
COVID-19感染が腸内に局在し、腸管膜の透過性が損なわれると、常在するグラム陰性菌が産生するプロ炎症性エンドトキシンが全身循環に漏出し、炎症反応が生じると推測される。本総説では、腸内の微生物由来の因子が引き金となって炎症を引き起こす条件について考察する。
観測
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）により、基礎となる慢性炎症性疾患を持つ人の死亡率が高いCoV病2019（COVID-19）パンデミックが発生している。脆弱な集団には、高齢者や肥満、糖尿病、高血圧の人が含まれる（1）。ウイルス感染は、重症化すると様々なサイトカインが過剰に産生されることを特徴とし、複数の炎症反応系が活性化されていることを示している(2)。
過剰なサイトカインの産生は、COVID-19患者の一部が予期せず悪化し、生存しない理由を説明するものと考えられている(3)。サイトカインストームの根底にあるメカニズムは、多くの仮説の対象となっている。私たちは、グラム陰性腸内細菌によって産生されるエンドトキシンが、損傷した腸から漏れ出し、サイトカインストームの発生に役割を果たしていることを示唆している。
腸管がCOVID-19感染の標的となる可能性が高いことが明らかになった。患者は感染中に下痢や嘔吐を経験することがあり(4)、糞便中にSARS-CoV-2ウイルスRNAが検出されている(5)。感染しやすい細胞へのウイルスの侵入に必要なウイルス受容体アンジオテンシン変換酵素2（ACE-2）は、肺だけでなく、食道や回腸・大腸の腸球でも検出されている（6）。
感染過程では、腸球が感染し、腸管膜の機能が損なわれていると考えられる。サイトカインストームに関連して、腸の機能の一つは、微生物およびその産物が血流に漏出するのを防ぐバリアとしての役割を果たすことである(7)。
腸内細菌は、病原体活性化分子パターン（PAMP）と呼ばれる構造的に多様な分子を産生し、Toll様受容体を介して免疫応答を刺激することができる(8)。
グラム陰性菌によって産生されるPAMPには、リポ多糖（LPS）またはエンドトキシンと呼ばれる糖脂質が含まれる。エンドトキシンは、細菌の外膜の一部であり、成長および細菌の細胞死/分解の間に排出される(9)。マウスやヒトの糞便から検出される(10, 11)。エンドトキシンは、インターロイキン6（IL-6）、IL-1、IL-8、腫瘍壊死因子α（TNF-α）、γインターフェロン（IFN-γ）の産生を刺激し、これはCOVID-19患者にも見られるサイトカインである（12、13）。
エンドトキシンの炎症活性は構造に依存しており、細菌種および菌株によって異なる(14)。例えば、バクテロイデス属に属する好発性の糞便細菌であるバクテロイデス・テタイオタミクロンのLPSは、大腸菌のLPSとは構造的に異なり、炎症反応を活性化しない(15)。プロテオバクテリウムである大腸菌が産生するLPSはヘキサアシル化されており、これがTLR4を介して媒介される強力な炎症活性の原因となっている(16)。
腸内細菌によって産生されたエンドトキシンは、血液系に漏出し、代謝性エンドトキシン血症と呼ばれる炎症反応の発現に寄与していると推定されている(17)。COVID-19に対する変動する炎症反応を理解し、腸内リポ多糖類産生グラム陰性菌が関与しているかどうかを理解するためには、腸内マイクロバイオームのさらなる研究が必要である。
食事が腸内マイクロバイオータを調節し、宿主の健康に影響を与えることはよく知られている。ヒトの糞便中の細菌群集の中で最も豊富なメンバーは、BacteroidetesとFirmicutesに属する(18)。高い食事飽和脂肪の条件下では、グラム陰性生物の第二の分類であるプロテオバクテリアは、一部の個人ではヒトの糞便中に検出されているが（19）、他の研究では検出されなかった（20）。
これは、脂肪の量や暴露された個人の脆弱性に関係している可能性がある。飽和、一価不飽和、および多価不飽和脂肪の混合物からなる高脂肪食を与えたヒト化gnotobioticマウスを用いた研究では、プロテオバクテリアの増加が報告されている(21)。
高脂肪食がマウスの糞便マイクロバイオームに与える影響を検討した研究のメタアナリシスでは、25のマウス研究のうち15の研究で、FirmicutesとBacteroidetesの比率の増加が高脂肪食の消費を予測することが示された(22)。識別された3つの主要なクラッドに変化があった。Firmicutes の Lachnospiraceae および Ruminococcaceae、Bacteroidetes の Muribaculaceae であった。
糞中プロテオバクテリアの増加は、マウスの高脂肪食の効果を調べた研究で報告されている（23-25）。この増加は、高い炎症活性を持つと予想されるヘキサアシル化LPS分子を産生する生物であるDesulfovibrio spp.の増加によって説明されている（24, 25）。
マウスの糞中のプロテオバクテリアは、FirmicutesやBacteroidetesに比べて検出される量は少ないが、我々は、プロテオバクテリアが産生する炎症性エンドトキシンが、COVID-19感染時の炎症反応に機能的に寄与しているのではないかと仮説を立てた。
腸内細菌叢、特にプロテオバクテリアに対する食餌性脂肪の観察された効果は、プロテオバクテリアが糞便（および大腸）の支配的な分類群ではないため、変動する可能性があり、糞便サンプルの分析に基づく結果では見落とされる可能性がある。
ヒトの小腸の微生物を調査した初期の研究結果では、プロテオバクテリアの相対的な豊富さは糞便よりも小腸の方が高い可能性があることが示されている(27)。例えば、胃、十二指腸、空腸、および便のサンプルが 8 人の多産被験者から採取されたが、プロテオバクテリアは便には検出されないであったが、小腸サンプルには存在していた(27)。
小腸微生物叢の他の研究では、胃食道逆流症のような食道胃十二指腸鏡検査（28）を受けた被験者の使用に依存していた（29）。十二指腸サンプルからプロテオバクテリアが検出されたが、これらの個体において病状がどのような役割を果たしたかは明らかではない。
しかし、細菌の豊富さは小腸よりも大腸の方が数桁高いことを認識することが重要である。これらの研究は、小腸の微生物群集を理解するための方法の開発の第一歩であることは明らかである。
小腸でのプロテオバクテリアの検出は、大腸のグラム陰性菌が産生するエンドトキシンからではなく、高い炎症活性を持つエンドトキシン分子が腸から移動し、COVID-19感染時の炎症反応に寄与するのは、小腸のこのセクションからである可能性を提起している。肥満者などの脆弱な集団では、食後エンドトキシン血症が除脂肪者よりも高いことが知られており（30）、クリームを摂取した後の食後炎症が水よりも除脂肪者の方が高いことが知られている（31）。
食後エンドトキシン血症の増加は、食事摂取後数時間以内に起こることから、エンドトキシンの吸収は胃から近位小腸への空腸後に起こることが示唆されている(32)。食後の内毒素血症と炎症の増加は、慢性的な脂肪の多量摂取によるものと考えられ、腸管膜透過性の特性の変化を誘導する(33)。
リーン対肥満の個人の小腸内の細菌群集を特定することは、多くのCOVID-19患者が経験するサイトカインストームで腸内細菌がどのように役割を果たすかもしれないかのより良い理解につながるかもしれない。食事および他の外因性因子の効果を研究するためにヒト化マウス腸内マイクロバイオータモデルを使用することは、腸内マイクロバイオータに対する異なる脂肪酸の特定の効果を理解するための理想的な方法であるかもしれない。
エンドトキシンが媒介する炎症反応を研究するためには、マウスよりもヒトのようにエンドトキシンに敏感な動物種でモデル条件を開発すれば（34）、腸管内の異なるグラム陰性菌が炎症性疾患で果たす役割を解明するのに役立つかもしれない。
糖尿病患者や肥満患者など、COVID-19感染のリスクがある集団の腸内細菌叢を調べる研究が増えている。例えば、治療を受けていない（TN）2型糖尿病患者（2型糖尿病）、糖尿病予備群、および正常な耐糖能を持つ被験者の糞便マイクロバイオームを比較したところ（35）、TN 2型糖尿病患者においてのみ、グラム陰性バクテロイデテス属の複数の属名が増加していることが明らかになった。
興味深いことに、TN 2型糖尿病以前の被験者では、より高いレベルの大腸菌が検出された。大腸菌は、菌株によっては、高度に炎症性のエンドトキシン分子を産生する(36)。これらの結果は、糖尿病患者の腸管内のグラム陰性群集が、最も抗炎症性エンドトキシン分子を産生する細菌株／種で濃縮されている可能性を示唆しており、さらなる研究が必要である。
肥満の個体では、糞便細菌群集に低い多様性があり、Firmicutes対Bacteroidetesの比率は除脂肪体重の個体よりも高い(18)が、増加したFirmicutes対Bacteroidetesの比率がヒトにおける肥満の再現性のあるマーカーであるかどうかについてはいくつかの疑問があるが(22)。
エンドトキシンの血中濃度は痩せている人よりも肥満の人の方が高いので(37)、ヒトの食事介入研究の結果は潜在的な関心事である。モノおよび多価不飽和脂肪酸の供給源である大豆油を主に使用した6ヶ月間の無作為化対照給餌試験では、Bacteroides spp.の増加が報告された（38）。
プロテオバクテリアへの影響については言及されていない。対照的に、健康な男性に高飽和脂肪食を7日間食べさせた小規模な研究では、一部の個人のサブセットでベータプロテオバクテリアの増加が報告されている(19)。マウスによる高脂肪食（混合脂肪酸）の摂取は、糞便マイクロバイオームを変化させ、FirmicutesとBacteroidetesの比率を上昇させる（39）が、飽和脂肪の多い食事はProteobacteriaの増加と関連している（23-25）。
マウスを用いた研究（40, 41）の結果は、エキストラバージンオリーブオイルとして供給される一価不飽和脂肪酸を豊富に含む食事を摂取すると、炎症を起こす活性を持つエンドトキシンの減少につながると期待される方法で糞便マイクロバイオームが変化することを示している。
デスルホビブリオネア科の菌数の減少が報告されており（40）、好気性菌、遊走性嫌気性菌とプロ炎症性エンドトキシンを産生する可能性のある菌の相対的な菌数の減少が指摘されている（41）。これらの研究は、食事性脂肪が炎症性の高いエンドトキシン分子を産生する可能性のある細菌の種類をどのように調節するかを理解するための研究の必要性を強調している。
腸内プロテオバクテリアの減少は、炎症性シグナルのレベルを低下させ、それによってCOVID-19感染の重症度を低下させる1つの方法であるかもしれない。腸内のプロテオバクテリアが豊富に存在する状況では、腸からのプロ炎症性エンドトキシンの漏出は、宿主がウイルス感染に応答して発症するTLR4介在性の炎症に付加的なものであると仮説づけられている。
SARSや他の条件で発症する急性肺損傷は、免疫応答の一部としてNADPHオキシダーゼに依存した活性酸素種の産生によって生成される宿主由来の酸化リン脂質によって媒介される(42)。酸化リン脂質は、TLR4の強力な刺激因子である(42)。
興味深いことに、インフルエンザによって誘発された肺の病理学は、TLR4アンタゴニストであるエリトランによって逆転する(43)。したがって、高レベルの循環エンドトキシンと宿主由来のTLR4アゴニスト（活性化剤）との組み合わせが、脆弱な集団におけるより激しいサイトカインストームの誘発に関与しているかどうかを理解することは興味深いことである。
結論として、COVID-19と一緒に暮らす準備として、慢性炎症性疾患を持つ個人は、最も重篤な症状の発症を減衰させるために、感染前に食生活を変えることを検討すべきであることを示唆している。
慢性疾患を緩和するための標準的な食事介入アプローチは総脂肪を減らすことであり、飽和脂肪酸と一価不飽和脂肪酸の比率を減らすことが有益であることはほとんどの人が同意しているが、これはまだ議論されている(44)。
ここでは、図1に示すように、飽和脂肪酸を多く含む食事から一価不飽和脂肪酸を含む食事に移行することで、最も炎症性エンドトキシン分子を産生するバクテリアの数が減少し、それによって、肥満の人などの脆弱な人のCOVID-19感染に対する炎症反応の重症度が低下すると推測している。
最後に、COVID-19は、ACE-2受容体を介して細胞へのアクセスを得るが、COVID-19感染前に腸膜が損傷している場合には、腸から全身循環へのウイルスの転座を考慮すべきである。COVID-19の病態を研究するために動物モデルを使用することは、なぜこの新しいウイルスがある個体では壊滅的な合併症を起こすが、他の個体ではそうでないのかをより完全に理解する機会を提供するであろう。
図1
図1
腸管透過性、腸内マイクロバイオームの変化、および脂肪酸の摂取は、エンドトキシン誘発性炎症のリスクを高める可能性がある。高リスク状態の患者におけるウイルス感染が炎症反応を悪化させるという仮説が立てられている。