cAMPとcGMP PDE阻害剤 認知症・アルツハイマー病 メモ

強調オフ

36の発症因子PDE阻害アミロイドオフラベル、再利用薬リスク因子(認知症・他)

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cAMP・cGMPとは

cAMP(サイクリックAMP)とcGMP(サイクリックGMP)は、細胞内の情報伝達に重要な役割を持つ、サイクリックヌクレオチドの一種である。

cAMPは、アデニル酸から合成され、キナーゼやリガーゼなどの酵素によって産生される。cAMPは、細胞内のシグナル伝達に重要な役割を果たす。例えば、cAMPは細胞内のプロテインキナーゼA(PKA)と相互作用して、細胞内のタンパク質の機能を調節することができる。また、cAMPはカルシウムイオンの細胞内濃度を調節し、神経伝達や筋肉収縮に関与する。

cGMPは、グアノシン酸から合成され、酵素であるグアニル酸シクラーゼによって産生される。cGMPは、一般に、細胞の収縮や膨張、細胞増殖や分化、神経伝達など、様々な細胞内プロセスに関与している。例えば、cGMPは、細胞内のタンパク質キナーゼG(PKG)と相互作用して、細胞内のタンパク質の機能を調節することができる。また、cGMPは、心臓の収縮力や血管の拡張、免疫系の反応、神経系の発達や機能、視覚や嗅覚など、多岐にわたる生理的プロセスに影響を与える。

したがって、cAMPとcGMPは、細胞内シグナル伝達に重要な役割を果たし、多くの生理的プロセスに関与している。また、これらのサイクリックヌクレオチドは、医療や薬剤の開発においても重要なターゲットとなっている。[R]

cAMP・cGMPの中枢神経系での役割

cAMP(サイクリックAMP)とcGMP(サイクリックGMP)は、中枢神経系(CNS)で多くの役割を果たしている。

cAMPは、CNSにおいて、神経伝達やシナプス可塑性の調節に関与している。具体的には、cAMPは、神経細胞内のプロテインキナーゼA(PKA)によって、シナプス前細胞やシナプス後細胞の多数のタンパク質を修飾する。これにより、シナプスの可塑性や神経伝達物質の放出が調節され、学習や記憶などの脳の機能に影響を与える。

一方、cGMPは、CNSにおいて、神経保護やシナプス可塑性の調節に関与している。具体的には、cGMPは、神経細胞内のプロテインキナーゼG(PKG)によって、シナプス前細胞やシナプス後細胞の多数のタンパク質を修飾する。これにより、神経細胞の生存や成長、シナプス可塑性や学習、ストレス対処やうつ病の症状緩和などに影響を与える。

 

また、cAMPとcGMPは、脳血管の拡張や血液脳関門の調節にも関与している。特に、cGMPは、ニトロ酸剤やリン酸ジエステルアーゼ阻害薬などの血管拡張薬として使用され、脳卒中や頭痛の治療にも使用されることがある。

したがって、cAMPとcGMPは、CNSにおいて、神経伝達やシナプス可塑性、神経保護や血管調節など、多数の役割を果たしている。そして、これらのサイクリックヌクレオチドは、脳疾患の治療や予防にも有望なターゲットとなっている。

脳内での役割
  • ニューロンの活動の制御
  • 代謝プロセスの制御
  • 化学的および電気的シグナル伝達カスケードを容易にする。
  • イオンチャネルおよびいくつかのプロテインキナーゼの活性化もする。
  • cAMPとcAMPの増加により脳の神経回路のシグナル伝達が改善を示す可能性がある。

cAMPとcGMPの相違点

cAMP(サイクリックAMP)とcGMP(サイクリックGMP)は、共にサイクリックヌクレオチドと呼ばれる分子で、多くの細胞プロセスに関与している。しかし、cAMPとcGMPにはいくつかの相違点がある。

  • 化学構造:cAMPとcGMPは、どちらもアデニンとグアニンから構成されているが、それぞれの構造は異なる。cAMPは、アデニンにリン酸基がエステル結合で結合され、2’位の水酸基がキラル中心となっている。一方、cGMPは、グアニンにリン酸基がエステル結合で結合され、3’位の水酸基がキラル中心となっている。
  • 形成:cAMPとcGMPは、それぞれの合成酵素であるアデニル酸シクラーゼとグアニル酸シクラーゼによって生成される。アデニル酸シクラーゼは、ATPをcAMPに変換する反応を触媒し、グアニル酸シクラーゼは、GTPをcGMPに変換する反応を触媒する。
  • 機能:cAMPとcGMPは、細胞内で多くの役割を果たしているが、その機能は異なる。cAMPは、一般にPKA(プロテインキナーゼA)の活性化を引き起こし、細胞内シグナル伝達や代謝、細胞増殖、脳機能などに関与する。一方、cGMPは、一般にPKG(プロテインキナーゼG)の活性化を引き起こし、血管拡張、シナプス可塑性、神経保護、視覚などに関与する。
  • 分解:cAMPとcGMPは、それぞれの分解酵素であるcAMP分解酵素とcGMP分解酵素によって分解される。cAMP分解酵素は、cAMPをAMPに変換する反応を触媒し、cGMP分解酵素は、cGMPをGMPに変換する反応を触媒する。

 

  • cAMPはATPから合成され、cGMPはGTPから合成される。
  • cAMP合成は、アデニリルシクラーゼによって触媒される。
  • cGMPの合成はグアニリルシクラーゼによって触媒される。
  • cAMPは多くの組織で高い濃度を示し、cGMPはほとんどの組織において低い濃度を示す。
  • cAMPは交感神経に作用し、cGMPは副交感神経に作用する。[R]

 

www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/13543784.2017.1364360

PDE1~11の特性の概要

www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/13543784.2017.1364360

cAMP

cAMPは細胞膜を通過できないグルカゴンやアドレナリンなどのホルモン伝達の際に、細胞内シグナルでセカンドメッセンジャーとして使用される[R]

前頭前野への影響

最近の研究では、cAMPが過分極活性化環状ヌクレオチド依存性チャネル(HCN)と呼ばれるイオンチャネルの調節を介して、前頭前野の高次の思考に影響をおよぼすことが示唆されている。

cAMPがHCNを刺激すると、チャネルを開き、脳細胞の通信が閉じるため、前頭前野の機能が妨害される。[R]

cGMP

環状グアノシン一リン酸(Cyclic guanosine monophosphate、cGMP)は、グアノシン三リン酸(GTP)から誘導される環状ヌクレオチド。cAMPと同様にセカンドメッセンジャーとして利用される。ペプチドホルモンが細胞膜に結合するとプロテインキナーゼを活性化させる作用がよく知られている。[R]

役割
  • イオンチャネルの伝導性
  • グリコーゲン分解
  • 細胞のアポトーシスなどの調整
  • 平滑筋の弛緩と血流の増加
  • 目に入る光の情報伝達

cAMP、cGMPの概日リズム

cAMP(サイクリックAMP)とcGMP(サイクリックGMP)は、概日リズム(体内時計)の調節に重要な役割を果たしている。これらのサイクリックヌクレオチドは、時計遺伝子の発現に応じて活性化され、概日リズムの内部時計によって制御される。

cAMP

cAMPは、細胞内の時計遺伝子の発現を調節することができる。具体的には、cAMPはシナプス間隙からの神経伝達物質やホルモンなどの刺激によって、脳内の体内時計の中枢である視交叉上核(SCN)に作用し、時計遺伝子の発現を調節することが報告されている。

具体的には、cAMPは、光の刺激に対する応答として、朝に活性化されることが報告されている。光刺激によって、視神経が体内時計の中枢である視交叉上核(SCN)に情報を送信することで、SCNはcAMPや他のサイクリックヌクレオチドを調節して、体内時計を同期させることができる。また、食事や運動、気温などの外部刺激も、cAMPや他のサイクリックヌクレオチドの発現に影響を与えることが知られている。

cGMP

cGMP(サイクリックGMP)は、概日リズム(体内時計)の調節に重要な役割を果たしている。cGMPは、視細胞で光に応答して生成され、視交叉上核(SCN)においても発現が調節される。具体的には、cGMPは、光刺激によって分解されるため、夜に活性化されることが知られている。

光刺激に対する応答として、視神経がSCNに情報を送信し、SCNは神経伝達物質やサイクリックヌクレオチド(cGMPなど)を放出して、体内時計を調節する。このとき、SCNにおけるcGMPの発現が夜間に上昇することが知られており、その後、cGMPは一定の時期に減少する。

cGMPは、体内時計以外にも、血管拡張やシナプス可塑性、神経保護、視覚などにも関与している。したがって、cGMPは、多くの生理的プロセスにおいて重要な役割を果たしている。しかし、cGMPが概日リズムにどのように関与しているかはまだよくわかっていない部分がある。今後の研究により、cGMPが体内時計の調節にどのように関与しているかが明らかになることが期待される。

cGMPはSCNに応答

cGMPは光によるSCN(視交叉上核)の応答と関連して変化することを示唆する。[R]

cGMPはcAMPの逆位相

cGMPはcAMPと夜間に逆位相を示し、哺乳類の概日リズムの位相シフトを誘発する。[R]

老化によるcGMPの上昇とcAMPの低下
老化はcAMPおよびcGMPの概日リズム変動へ逆転の効果を示す。

老化によるcGMPの上昇によってライディッヒ細胞のcAMPシグナル伝達が低下する。[R]

アルツハイマー病患者のcAMP

cAMPとタウの相関

アルツハイマー病患者の脊髄液中のcAMP濃度はタウ蛋白と有意に相関する。[R]

アルツハイマー病患者の低cGMP

アルツハイマー病患者の脊髄液中のcGMPレベルは(cAMPではない)対照群と比較して有意に低下している。うつ病に罹患しているアルツハイマー病患者ではうつ病ではないアルツハイマー病患者よりもさらにcGMPレベルが低下(p=0.07)しており、認知障害の程度が高いことが示されている。[R][R] また、cAMPの減少は、アミロイドβプロテインの蓄積を促進することも示唆されている。

一方、アルツハイマー病の治療法として、cAMPの量を増加させる方法が研究されている。例えば、脳内でcAMPを増加させることで、神経細胞の成長やシナプス形成を促進することが期待される。また、cAMPを増加させることで、アミロイドβプロテインの蓄積を減少させることも期待される。

ホスホジエステラーゼ/PDE

PDE阻害によるcAMP・cGMPの活性

PDEはcAMPおよびcGMPのホスホジエステル結合を加水分解するため、PDEを阻害することでcAMPおよび/またはcGMPを増加させることができる。

アルツハイマー病治療標的

cAMP、cGMPを増加させるPDE阻害剤はアルツハイマー病の治療薬として研究がなされている。PDEは、細胞内分布、調節機構、酵素的および動態的特性など、いくつかの基準に基づいて11のファミリー(PDE1-11)に分類されている。

現在PDE3阻害剤シロスタゾールと、PDE9阻害剤が、アルツハイマー病患者において臨床研究が行われている。

ちなみに、カフェインは世界で初めて確認されたPDE阻害剤。

PDE1  (cAMP/cGMP)

小脳 記憶形成 中枢神経系、心臓、腎臓、肺、平滑筋に分布

PDE1B

アルツハイマー病 治療標的候補

プルキンエ細胞 cAMP / cGMP

PDE1阻害剤
ビンポセチン(高用量)

ビンポセチンはPDE5、PDE7B阻害する。

コンダクタンスカルシウム活性化カリウムチャネルも直接阻害

PDE阻害とは関係のない経路でNF-κB依存性の炎症阻害作用をもつ。[R]

PDE2  (cAMP/cGMP)

副腎、心臓、肺、肝臓、血小板、内皮細胞に分布

PDE2A

アルツハイマー病 治療標的候補

皮質、線条体、海馬 cAMP / cGMP

ADマウスのPDE2阻害による記憶障害の改善[R]

PDE2阻害薬

海馬LTPの亢進

ジオスメチン[R]

PDE3  (cAMP/cGMP)

心臓、平滑筋、肺、肝臓、血小板、脂肪細胞、免疫細胞に分布

cGMP阻害ホスホジエステラーゼとも呼ばれる。

神経機能には重要な役割を果たさない?

インスリンは赤血球中のPDE3を活性化し、細胞内のcAMPの増加を制限する。[R]

PDE3B

プロオピオメラノコルチン、神経ペプチドYニューロン

PDE3阻害剤

大脳低灌流記憶の改善 Watanabe et al.

シロスタゾール

シロスタゾール、PDE3B

PDE4  (cAMP)

アルツハイマー病 治療標的候補

(A,B.C,D) 認知障害の治療標的 cAMP

脳、セルトリ細胞、腎臓、肝臓、心臓、平滑筋、肺、内皮細胞、免疫細胞に分布

PDE4が特異的に脳の大部分の神経炎症細胞で発現する(Boswell-Smith et al.2006)

アルツハイマー病患者の海馬ではPDE4D1およびPDE4D2が増加。[R]

PDE4阻害剤

阻害薬、炎症保護の可能性、海馬LTP増強

悪心、嘔吐などの副作用により、創薬の期待は薄れていっている。

ロリプラム(抗うつ薬)

マウスの空間記憶機能を増強 cAMPに特異的

睡眠不足はマウスのPDE4遺伝子発現をアップレギュレートする。[R]

ロリプラムは、タウオパチーマウスにおいて、前頭皮質および海馬における凝集タウのクリアランスを促進し認知機能を改善させることが示されている。[R]

Denbufylline /デンブフィリン

PDE4阻害薬

デンブフィリンの投与を受けたアルツハイマー病患者ではプラセボ群よりも高いMMSEスコアを記録したが統計的に有意ではなかった。[R]

軽度から中等度に認知症患者へデンブフィリン100mgを1日二回投与 プラセボ群と比べすべての臨床課題に対して改善を示した。[R]

メセンブレノン(カンナ)

アルカロイド

レンギョウ(Forsythia)

中国漢方薬

[R]

その他

ロフルミラスト 重症のCOPD患者に用いられる。

PDE4 inhibition in young healthy adults improves memory: a translational approach

アプレミラスト 乾癬治療薬

クリサボロール アトピー性皮膚炎治療

PDE5  (cGMP)

アルツハイマー病 治療標的候補

肺、血小板、平滑筋、心臓、内皮細胞、小脳 皮質、海馬、(CA1、CA3)線条体に分布

血管の直径を拡大させる。cGMP

アルツハイマー病患者、高齢者ではPDE5は極めて低い。[R]

PDE5阻害剤
シルデナフィル

PDE6も強力に阻害する。

[R][R]

ダダラフィル
PDE5への選択性はシルデナフィルよりも高く持続性が高い。PDE11も強力に阻害

シルデナフィル、タダラフィルともアミロイド負荷を変化させなかったが、血液脳関門を通過し、マウス海馬のタウリン酸化を減少させた。[R]

バルデナフィル

PDE6も強力に阻害する。

10mgおよび20mgの推奨用量は、健常者の情報処理、反応時間応答、認知または脳波測定に顕著な影響をもたらさなかった。[R]

イカリイン
ケルセチン

PDE3、4阻害 PDE3により選択的に阻害[R]

アントシアニン

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15769121

PDE6 (cGMP)

網膜、松果体、肺、光受容体に分布

神経機能には重要な役割を果たさないと考えられている。

PDE7  (cAMP)

骨格筋、心臓、腎臓、脳、膵臓、Tリンパ球に分布

アルツハイマー病 治療標的候補

炎症 免疫および前炎症細胞において広く発現

cAMPに高度に特異的

PDE7阻害剤は、アルツハイマー病マウスモデルの前頭皮質及び海馬タウの過剰リン酸化の減少が観察され、有意に記憶障害を改善させた。[R]

PDE7B

海馬、皮質、線条体

PDE7阻害薬

歯状回、線条体のcAMP濃度を上昇。抗炎症効果の可能性

ADマウスへのPDE7阻害薬の投与[R]

(1)行動障害の有意な低下

(2)脳Aβ沈着の減少

(3)アストロサイト媒介性アミロイドβ分解の増強

(4)タウリン酸化が減少

キナゾリン/Quinazoline

[R][R][R]

PDE8 (cAMP)

アルツハイマー病 治療標的候補

cAMPに特異的

精巣、眼、肝臓、骨格筋、心臓、腎臓、卵巣、脳、Tリンパ球、甲状腺に分布

T細胞活性、テストステロン産生、副腎皮質過形成、甲状腺機能へ影響

PDE8A

偏在している。

PDE8B

脳と甲状腺に限定

PDE8B3は脳に最も豊富な形態で存在する。

アルツハイマー病患者(Braak stage III-IV)ではPDE8Bが増加[R]

PDE8阻害薬

学習記憶を改善させる可能性

PDE9  (cGMP)

cGMPに最も特異的で高い親和性

脳、腎臓、脾臓、前立腺、結腸および腸を含む様々な組織に偏在

cGMP特異的酵素であるPDE9は、アルツハイマー病患者の脳で高度に発現することが判明している。

PDE9阻害剤

齧歯類へのPDE9阻害剤投与はシナプス可塑性および認知機能を増強する。[R]

ファイザー社が開発中 BAY 73-6691 認知機能には影響を及ぼさないとの報告[R]

PDE10  (cAMP/cGMP)

アルツハイマー病 治療標的候補

PDE10A

脳線条体で高度に発現

精巣、小脳、視床、海馬、線条体に分布

パーキンソン病

統合失調症 [R][R]

スコポラミン誘発性記憶障害マウスの記憶障害を軽減。[R][R]

PDE10阻害剤

線条体GABA細胞の活性

パパベリン/Papaverine (アヘンアルカロイド)

en.wikipedia.org/wiki/Papaverine

PDE11 (cAMP/cGMP)

PDE11A

アルツハイマー病 治療標的候補

腹側海馬に多い

骨格筋、前立腺、精巣、唾液腺、下垂体に分布

PDE11は社会的記憶の統合において特別な役割を果たしている可能性がある。[R]

PDE11の選択的阻害剤は見つかっていない。

PDE阻害剤(植物由来)

カフェイン

非選択的PDE阻害によりcAMP濃度を上昇させる。

ギンコビローバ

PDE4、5、cGMPの阻害

テオフィリン

慢性閉塞性肺疾患の治療に用いられる。

紅茶、ココアなどにも含まれる。コーヒーの代謝産物

遠志(テヌイフォリア)
フォルスコリン(Forskolin)
アーユルベーダで用いられるインドの薬草 cAMP濃度を高める。
レスベラトロール 
PDE1,3,4の活性を抑制。Maurice et al., 2014
ルテオリン

ピーナッツの殻から抽出したサプリメント

PDE1-5の阻害 PDE2とPDE4の二重阻害 PDE5へは弱い [R]

ミリセチン/Myricetin

PDE1-5阻害[R]

ナリンゲニン

PDE1,4、5阻害活性

サポニン

PDE1阻害剤 [R][R]

リグナン

 

クマリン

[R][R]

ネフェリン/neferine (蓮/Nelumbo nucifera)

アルカロイド Nelumbo nucifera Gaertn(蓮)に含まれる。

PDE活性阻害によるcAMP濃度の増加  PDE1,2,3,4,7,8,10阻害[R]

エッセンシャルオイル

Haplopappus rigidus

Satureja parviflora

Senecio eriophyton

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14692728

その他

多くのアルカロイド

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10654914

ショウブ/Acorus calamus
ビスコリン(ヤドリギ)

PDEの阻害による細胞cAMPの上昇[R]

PDE阻害ハーブのスクリーニング

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20005737

LLLT

LLLTによるcAMPレベルの調節[R]

LLLT 低レベルレーザー治療

LEDで海馬を治そう(認知症・アルツハイマー)

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