British Ivermectin Recommendation Development Panel – Response to EMA Statement on Ivermectin for Covid-19
2021年3月25日
はじめに
3月22日、欧州医薬品庁（EMA）は、エビデンスを検討した結果、「よくデザインされた」臨床試験以外では、COVID-19の予防と治療のためにイベルメクチンを使用しないことを推奨するという声明を発表した。EMAは、実験室での研究、臨床試験、観察研究、およびメタ分析から得られた証拠を主張しているが、ソース、詳細、および引用はない。以下では、これらの不備を補う。
英国イベルメクチン推奨開発（BIRD）パネルは、英国バースに拠点を置く独立系医療研究会社Evidence-Based Medicine Consultancy Ltd（E-BMC）のテス・ローリー博士によって2021年1月に設立された。 先日、所長のLawrie博士が専門のシステマティック・レビュアーのチームとともに、COVID-19に対するイベルメクチンのシステマティック・レビューとメタアナリシスを実施した。1月3日に予備報告が公開された[1]。21件のRCTを含む包括的な論文が査読付きジャーナルに投稿され、一方で2つのプレプリントサーバーで公開されている[2 ,3]。 さらに、2021年2月20日、Lawrie博士とそのチームが招集したBIRDパネル会議には、16カ国から65名の臨床医、研究者、患者代表が参加し、COVID-19に対するイベルメクチンのエビデンスを評価した。
臨床推奨のための標準的な「DECIDE」Evidence-to-Decisionフレームワーク[4]に従い、BIRDは、COVID-19に対するイベルメクチンの迅速な導入を推奨するのに十分なエビデンスがあると結論づけた[5, 6]。この推奨は、暗黙のうちにグローバルなものであり、英国やEUに限定されるものではない。実際、低コストで広く使用されているイベルメクチンは、超低所得国を含む世界中のCOVID-19に取り組むためのユニークな存在である。
EMAの声明に対して、BIRDは証拠を引用した詳細な回答を発表している。
COVID-19の予防または治療のためのイベルメクチンに対するEMAのアドバイス。
1. エビデンスのレビュー
EMAは、COVID-19の予防と治療のためのイベルメクチンの使用に関する最新のエビデンスを検討し、利用可能なデータは、十分にデザインされた臨床試験以外でのCOVID-19への使用をサポートしないと結論付けた。…臨床試験の結果は様々で、有益性がないとする研究もあれば、有益性の可能性を報告する研究もあった。EMAが検討したほとんどの研究は小規模なもので、異なる投与法や併用薬の使用など、さらなる制限があった。したがって、EMAは、現在入手可能なエビデンスでは、臨床試験以外でCOVID-19にイベルメクチンを使用することを支持するには十分ではないと結論付けた。
イベルメクチンの潜在的な治療上の有用性は、過去10年間に広範囲の抗ウイルス性、さらには抗腫瘍性が発見されたことにより拡大している[7, 8]。2020年4月以降、コービッド-19に対するイベルメクチンの観察試験および無作為化試験のエビデンスが蓄積されていた。Front Line COVID-19 Critical Care Alliance（FLCCC）によるレビュー[9, 10]では、COVID-19の予防と治療の両方を目的としたイベルメクチンに関する27件の無作為化対照試験（RCT）と16件の観察試験から得られた知見がまとめられている。その結果、イベルメクチンは「治療効果の強いシグナルを示す」と結論づけている。さらに、イベルメクチンは、COVID-19の非常に複雑な臨床経過において、予防からクリティカルケアまでのすべての段階で有効性を示した唯一の治療薬である。
その後、Lawrie博士と専門家チームにより、システマティックレビューとメタアナリシス[2, 3]が行われた。2741名の参加者を対象とした21のRCTが、厳格な基準に基づいてレビューの対象となり、その後の13試験のメタアナリシスでは、イベルメクチンは（イベルメクチンを投与しない場合と比較して）死亡リスクを平均リスク比0.32（95%信頼区間（CI）0.14～0.72,n=1892,I2=57%）で減少させることがわかり、”低～中程度の確実性 “が示された。確実性の低いエビデンスでは、イベルメクチンの予防投与により、COVID-19感染のリスクが平均86%[95%CI 79%～91%]減少した。有害事象はまれで、通常は他の補助薬に起因するものであった。
現実的には、イベルメクチンがCOVID-19による死亡リスクを、この薬を使用しない場合の約3分の1に低減することを意味している。長い目で見れば、COVID-19で死亡する9人の患者さんのうち、イベルメクチンを使うことで6人が助かることになる。同様に、イベルメクチンを予防薬として使用した場合、コービッド-19に感染するリスクは、同様の暴露を受けた他の健康な人々が直面するリスクの7分の1に減少する。感染者からCOVID-19に感染する可能性のある7人に対して、イベルメクチンを使用した場合は1人だけが感染する可能性がある。
我々の知る限り、Koryらのナラティブレビュー[9,10]とBryantらの厳密なメタアナリシス[2,3]に加えて、これまでに3つのシステマティックレビューが行われている。Hillら[11]（WHOからの依頼)Castañeda-Sabogalら[12]、Nardelliら[13]である。Nardelliの論文は簡潔であるが、我々の論文と一致している。したがって、現在までの5つのレビューのうち、Castañeda-Sabogalだけが否定的であり、AMSTAR 2の基準[15]に照らし合わせた方法論的評価では、Hill[11, 2, 3]と同様に非常に低いスコアとなっている。Hillらはそれにもかかわらず、死亡率が75%減少したと報告しているが、その一方で、”結果は規制当局による審査には不十分である “という矛盾した見解を示している。 これは、証拠から導かれる結論ではない。
BIRDの勧告の根拠となっているBryantらのレビュー[2, 3]が、最新のシステマティックレビューとメタアナリシスであることは重要だ。また、厳密なコクランのシステマティックレビューの手法を用いた最初のものであり、現在のところ唯一のものでもある[16]。これらのレビュー手順では，個々の試験におけるバイアスのリスクを考慮して知見を解釈し，データが存在する臨床アウトカムのそれぞれについて「エビデンスの確実性」を導き出している。ここでいう「確実性が低い」とは、技術的な意味であり、さらなる研究によって効果の定量的な推定値が変化する可能性が「高い」こと、またその確信度が変化する可能性が「非常に高い」ことを意味する。「中程度の確実性」とは、さらなる研究によって推定値が変化する可能性が「ある」こと、およびその確信度が変化する可能性が「ある」ことを意味する。それどころか、観察された効果は、エビデンスが得られている臨床上の「アウトカム」のほとんどにおいて強く、一貫している。
エビデンスベースは、Bryantら[2,3]が取り上げた試験だけではなく、無作為化対照試験（RCT）の報告に意図的に限定している。これらの試験は、規制当局によって最高品質のエビデンスとみなされているが、他にも質の高い観察試験（OCT）があり、より多くの患者を対象としており、RCTの結果を支持している。RCTとOCTの信頼性を比較すると（このような比較は、厳密なコクランの方法で検討されている[17])質の高いOCTはRCTと同様に信頼性の高い所見であることがわかる。これらを加えて検討しないのは論理的ではない。
最後に、「リアルワールド」での国全体のケーススタディでは、ペルーのケースが最も完全に説明されているが[18]、イベルメクチンの配布が大規模に実施されると同時に、コービッドに関連する死亡や感染が著しく減少することが示されている。現在、25カ国がCOVID-19に対してイベルメクチンを使用しており、そのうち15カ国は公式に承認されて国全体で使用している[19]。インドのいくつかの州では、イベルメクチンを公式政策として採用しており、約4億人の総人口にサービスを提供している。EU自体では、イベルメクチンはすでに3つの国（ブルガリア、チェコ、スロバキア）で採用されている。
要約：EMAの見解は、4/5のレビューの結果と矛盾しており、5つ目のレビューは方法論的に不十分である。また、EU加盟国3カ国を含む25カ国ですでに採用されている政策とも矛盾している。
2. 用法・用量と安全性
イベルメクチンは、他の適応症で認可されている用量では一般的に良好な忍容性を示するが、ウイルスに有効なイベルメクチンの肺内濃度を得るために必要とされるはるかに高い用量では、副作用が増加する可能性がある。したがって、承認された用量よりも高い用量でイベルメクチンを使用した場合の毒性は否定できない。
2つの異なる主張が示唆されている。
- (i) COVID-19に対する有効性を得るためには、抗寄生虫薬の適応よりも高い濃度が必要であること、
- (ii) そのような高濃度での安全性は確立されていないこと。
どちらの仮定も証拠によって証明されていない。
- Calyら[20]によって報告された初期の試験管内試験 EC50値から得られた十分な肺または血清濃度は、生体内試験では達成できない可能性があるというのは、文献上よく知られた論争である（例えば[21]）。しかし、糞線虫症に推奨される標準的な投与量である200μg/kgを超えることなく、あるいは2倍までの投与量で一貫した治療効果を示した臨床試験により、この議論はすでに否定されている[22]。スケジュール[5]は5回を超えることはなく、ほとんどのプロトコルでは2回または3回の投与が推奨されている。多くのプロトコルでは12mgの固定用量が標準化されているが、これは多くの成人にとって体重が軽い60kgの場合にのみ200μg/kgに相当する。
- イベルメクチンの安全性は、熱帯の寄生虫を駆除するための「Mass Drug Administration」（MDA）キャンペーンで世界中に配布されていることもあり、薬局方のほぼすべての医薬品よりも確立されている[23]。その累積投与回数は38億回を超えており[24]，これは世界人口の約半分に相当する。さらに，詳細な安全性試験[25]によれば，イベルメクチンは糞線虫症に対するFDAの最大適応量の10倍までの用量で忍容性が高く，十分すぎるほどの治療範囲が確保されている。
他にもいくつかの安全性試験がある。500件以上の研究を対象とした専門家によるレビュー報告では、イベルメクチンの使用に関連して報告された有害事象を評価し、有害事象はまれで、ほとんどが軽度から中等度であることを明らかにしている[26]。有害事象の多くは、死んだり死んだりした内部寄生虫の腐敗によって引き起こされる炎症や刺激を伴う寄生虫感染症の治療に関するものであり、これらはもちろんCOVID-19の治療とは全く無関係である。
イベルメクチンの連続投与の極端な例は、小児白血病の治療に使用されたもので、1mg/kgまたは60mg（糞線虫症の投与量の5倍、毎日繰り返す）の毎日の投与を6ヶ月間続けた。13歳の患者の唯一の不満は、イベルメクチンの匂いに関するものであった[27]（一部の国では、錠剤ではなく経口溶液として調剤されている）。
イベルメクチンの連続投与の安全性を検証した第1相臨床試験は、医薬品・ヘルスケア製品規制庁（MHRA、英国の規制当局）によって認可され、毎日75mcg/kgを28日間投与しても副作用は見られなかった[28]。
記録[29]によると、1992年以降、イベルメクチンの摂取による死亡例はわずか16件である。 30年もの間、様々な適応症で膨大な量を使用してきたこの薬剤は、副作用の報告が非常に少ないか、軽度または些細なもの（例：頭痛）である。
要約すると、(i) 高用量は明らかに必須ではない（ただし、用量を最適化する試験は歓迎されるべきである）。現在のCOVID-19プロトコルの投与量は、これまでに確立された安全範囲内である。同様に、さらなるファーマコビジランスは常に歓迎されるが、イベルメクチンは非常に安全な薬剤であり、重篤な有害事象の発生率は無視できる程度であり、一般的な副作用は些細なものだけである。
3. イベルメクチンを臨床試験に限定することの推奨
したがってEMAは、COVID-19の予防または治療のためのイベルメクチンの使用は、現在のところ対照臨床試験以外では推奨できないと結論づけた。
上述したように、この勧告は、すでに発表されているイベルメクチンに関する6つの肯定的なレビューのうち5つと整合性がなく、方法論的に不十分な1つのレビューとのみ整合性がある証拠のレビューに基づいている。これは、EU加盟国3カ国を含む25カ国の決定に反した勧告である。
臨床試験への制限は、イベルメクチンの効果が未知であることを前提としている。これは単に違う。すでに多くの重要な臨床試験が行われている。報告された効果は強力で、圧倒的に有益な方向性を示している。エビデンスの「確実性」が低い、あるいは「低〜中程度」（BIRD勧告の根拠となったレビュー[2,3]で報告されている）であっても、効果が弱いということではない。これは、さらに質の高いエビデンスが得られれば、ベネフィットの定量的な尺度やそれに対する自信が変わる可能性があるということである。積極的な利益が存在するという証拠はすでに明らかになっている。
ある治療法が有効であると判明した場合、生命を脅かす可能性のある病気に対して、プラセボ群を用いてさらに対照臨床試験を行うことは倫理的に許されない。また、臨床試験に関するヘルシンキ・プロトコルなどの国際法のプロトコルにも違反することになる[30]。さらなる臨床試験は、(i)用量最適化試験、(ii)様々な病期に一般的に使用される様々な補助薬（抗生物質、他の抗ウイルス剤、ビタミン・ミネラル、抗炎症剤、抗凝固剤）の効果を比較する試験、(iii)予防薬として使用した場合の伝染力の低下を定量化する接触試験に限定すべきである。
現在のイベルメクチンよりもエビデンスが少なく、安全性プロファイルが否定的な治療薬（remedesivirなど）にも緊急承認が与えられている。イベルメクチン自体は、WHOによって疥癬の適応症が承認され、その適応症で必須医薬品リスト（子供用リストを含む）に加えられたが、その根拠は、すでに入手可能なCOVID-19のシステマティック・レビューよりも明らかに弱いものであった[31]。
まとめ
規制当局は、COVID-19におけるイベルメクチンの有効性がすでに実証されており、その一般的な安全性プロファイルが極めてよく知られていることを認識する時期に来ている。パンデミックの状況下では、規制当局は、免許を持った医師の臨床的な判断により、この非常に安全な医薬品を日常的に使用することを承認すべきである。これ以上の遅延は、さらに不必要な人命の損失を招くだけである。