2型糖尿病とアルツハイマー病における脳内インスリン抵抗性:概念と難問

強調オフ

1.5型 糖毒性糖尿病

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Brain insulin resistance in type 2 diabetes and Alzheimer disease: concepts and conundrums

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6098968/

ゾーイ・アルバニタキス,2 シャノン・L・マコーレー・ランバック,3 アーロン・M・ケーニッヒ,1 ホアウ・ヤン・ワン,4 レックスフォード・S・アヒマ,5 スザンヌ・クラフト,6 サム・ガンディ,7 クリストフ・ビュートナー,8 ルーク・E・ストッケル,9 デビッド・M・ホルツマン,3 デビッド・M・ネイサン10

要旨

アルツハイマー病と関連する認知症(ADRD)と2型糖尿病(2型T2DM)の危険因子、併存疾患、病態生理学的メカニズムは、現代の喫緊の課題となっている。それぞれの病態の生物学的メカニズムについては多くのことが知られているが、2型T2DMとADRDが加齢に伴う同時多発的な現象であるのか、あるいは悪循環の病態生理的サイクルでリンクした相乗的な疾患であるのかについては、まだ明らかになっていない。インスリン抵抗性は2型T2DMの中核的な特徴であり、ADRDの重要な特徴として浮上してきている。ここでは、脳内のインスリンシグナル伝達に関する主要な観察結果と実験データをレビューし、ニューロンとグリアにおけるインスリンの作用に焦点を当てる。さらに、「脳内インスリン抵抗性」という概念を定義し、2型T2DM、肥満、インスリン抵抗性における認知機能障害や神経病理学的異常に関する、まだ一貫性はないが増加している文献をレビューする。最後に、ADRDにおける脳内インスリン抵抗性の証拠をレビューする。これらの病態の重複メカニズムの理解を深めることで、2型T2DMとADRDの認知機能障害に対する予防的、疾患修飾的、対症療法の合理的な開発を加速させたいと考えている。

2型糖尿病(2型T2DMアルツハイマー病(アルツハイマー病アルツハイマー病関連認知症(軽度認知障害(MCI血管性認知障害、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症など)1,2は、先進国で最も一般的で、コストが高く、障害のある疾患の一つである。最近まで、ADDと関連する認知症(ADRD)と2型T2DMは、脳卒中との関連を除けば、互いに明確な関係があるとは考えられなかった。

しかし、疫学的および分子的証拠の成長している体は今、リスク、併存疾患および病態生理学的メカニズムのかなりの重複がこれらの条件を越えて存在することを示唆している3-19。インスリン抵抗性の現象は、この重複の我々の理解に不可欠である。インスリン抵抗性は長い間、2型T2DMの中心的な特徴として認識されてきたが、ここ数年の研究により、2型T2DMを併発していなくてもADRD患者の脳内でもインスリン抵抗性が生じることが明らかになってきた。本総説では、体内と脳におけるインスリンの作用を説明し、2型T2DMとADRDで起こりうる脳内インスリン抵抗性の定義を提示し、これら2つの病態の関連性を支持する重要な臨床データと前臨床データ、およびこれらの病態が独立していることを示唆する不一致なデータを強調している。最後に、我々は、脳内のインスリン抵抗性を媒介する外因性(つまり全身性)および内因性のプロセスについての理解を深めることを目的とした質問を提案する。この知見が、2型T2DMやADRD患者の脳の健康改善(認知機能の改善を含む)につながることを期待している。

インスリン作用

ヒトのインスリンは、膵臓のβ細胞によって産生される 51 アミノ酸ペプチドホルモンである。その合成と血中への放出は、循環血中グルコース20,21 のレベルの増加によって刺激されるが、他の物質のレベルの変化 ・アミノ酸、アセチルコリン、胆汁毒素およびインクレチン ホルモンを含む ーもその放出を刺激する。インスリンは全身の組織で作用する。インスリンの最もよく知られた役割は、(特に骨格筋による)ブドウ糖の取り込みを促進し、肝臓によるブドウ糖の産生と放出を抑制することで、血漿中のブドウ糖を生理的な範囲内に維持することである。また、インスリンは、脂肪酸やアミノ酸の取り込み、エネルギー貯蔵、細胞の成長を促進する同化ホルモンとしても機能する。逆に、インスリンはグルコネオジェネシス、解糖、脂肪分解、タンパク質分解などの異化過程を阻害する。糖尿病は、不十分なインスリン産生またはインスリン活性の結果として生じる血糖値の上昇によって特徴づけられる。1型糖尿病は典型的にはβ細胞の自己免疫性破壊によって引き起こされるのに対し、2型T2DMはβ細胞が全身のインスリン抵抗性を克服するのに十分なインスリンを産生できず、通常は肥満、運動不足、加齢と関連している。糖尿病の最も一般的な形態である2型T2DMは、本レビューの焦点となる。

インスリンシグナルと多様な細胞作用

インスリンは、ほとんどの細胞に存在する受容体と結合することで、その細胞作用を誘発する。インスリンがインスリン受容体の細胞外αサブユニットと結合すると、細胞内βサブユニットの二量体化が誘導され、それが内在性チロシンキナーゼを活性化し、受容体の自己リン酸化を引き起こす。インスリン様成長因子1(IGF1)もまた、インスリン受容体に結合して活性化し、インスリンとIGF受容体の両方が同じ栄養作用の多くを開始することができる22,23。

定型的なインスリンシグナル伝達経路24(図1)では、インスリン受容体の自己リン酸化βサブユニットは、インスリン受容体基質(IRS)ファミリーやSHC変換ファミリーに属する分子アダプタータンパク質をリクルートする。これらのIRSファミリータンパク質のうち、IRS1およびIRS2は、最も特徴的であり、最も広く分布しており、インスリンの古典的な代謝作用に最も関連している。IRS1およびIRS2は重複するシグナル伝達活性を有するが、IRS1は骨格筋、脂肪組織および大脳皮質において特に重要であるのに対し、IRS2は肝臓および視床下部において重要である。インスリン受容体のチロシンキナーゼ活性は、IRS1またはIRS2のチロシン残基をリン酸化し、これがインスリン作用のこれらのキーストーンを活性化し、AKT経路を介したシグナル伝達を刺激する。インスリン受容体によるSHCタンパク質のリクルートは、RAS-RAF-MAPK(マイトジェン活性化プロテインキナーゼ)経路の活性化にもつながる。

図1 正準インスリンシグナル伝達経路

インスリンは、インスリン受容体(IR)の細胞外αサブユニットと結合し、βサブユニットの二量体化と自己リン酸化を引き起こし、そのキナーゼ活性を活性化する。インスリン受容体は、インスリン受容体基質1(IRS1)とIRS2上の選択されたチロシン残基(pY)をリン酸化し、シグナリングパートナーの結合部位を露出させる。IRS1およびIRS2は、ホスホイノシチド3-キナーゼ(PI3K)複合体をリクルートして活性化し、この複合体は、インスリンシグナル伝達カスケードの主要なノードであるAKTをリン酸化して活性化し、プロテインキナーゼCζ(PKCζ)およびPKCλと同様に活性化する。活性化されたAKTは多くの下流効果を有している。全身的なグルコースコントロールに最も関連しているのは、AKTが160 kDaのAKT基質(AS160;TBC1D4としても知られている)をリン酸化することで、グルコーストランスポーター4型(GLUT4)の細胞膜への移動を制御し、筋肉、脂肪、一部のニューロンへのグルコースの取り込みを行う。AKTが介在するmTORとmTORの下流ターゲットの活性化は、タンパク質や脂質合成、細胞代謝、成長、生存、オートファジーの多くの側面を制御するのに役立つ。AKTによるグリコーゲン合成酵素キナーゼ3β(GSK3β)のリン酸化は、この重要なキナーゼの構成活性を阻害する。GSK3βは、グリコーゲン合成酵素、β-カテニン、微小管関連タンパク質(タウを含む中間フィラメント、cAMP応答性エレメント結合タンパク質(CREB)など、多くのタンパク質を基質としている。これらの多様なタンパク質を介して、インスリンやGSK3βシグナルは、細胞増殖、遊走、グルコース調節、アポトーシス、神経可塑性の調節に重要な役割を果たしている。AKTキナーゼ活性はまた、インヒビター核因子κBキナーゼ(IKKCREBおよびE3ユビキチンタンパク質リガーゼMdm2(MDM2)などのタンパク質を直接活性化して転写、サイトカイン産生および細胞生存を調節し、アポトーシスの調節因子(Bcl2-associated agonist of cell death(Bアルツハイマー病)およびカスパーゼ9(CASP9))およびフォークヘッドボックスタンパク質(FOX)転写因子を含む選択されたタンパク質を直接阻害する。IRS1、IRS2およびAKTとは独立して、IRキナーゼ活性は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)経路の活性化を開始し、これは、CREB、Mycプロトオンコジーンタンパク質(MYC)およびリボソームタンパク質S6キナーゼ2(RSK2;S6Kα3としても知られている)の転写を調節するために特に重要であり、細胞増殖、分化、自然免疫および適応免疫機能、および神経可塑性に影響を与える。重要なことに、AKT、GSK3β、mTORおよびMAPK自体は、部位特異的なセリンリン酸化を介してIRS1およびIRS2の活性を阻害し、IRS1およびIRS2のフィードバック自動制御を提供する。4EBP、真核生物翻訳開始因子4E結合タンパク質;APP、アミロイド前駆体タンパク質;EIF4G、真核生物翻訳開始因子4γ;FOS、癌原遺伝子c-Fos;GRB2、成長因子受容体結合タンパク質2;JUN、転写因子AP-1。MEK、MAPK/ERKキナーゼ(MAPKKとしても知られる);MNK、MAPキナーゼシグナル伝達キナーゼ(MKNKとしても知られる);NFAT、活性化T細胞の核因子;p70S6Kβ、p70リボソームS6キナーゼβ(S6Kβ2としても知られる);p90S6K,90kDaリボソームタンパク質S6キナーゼ1(S6Kα1としても知られる);パーキンソン病K1,3-ホモホソームタンパク質S6キナーゼ1(S6Kα1)。パーキンソン病K1,3-ホスホイノシタイド依存性プロテインキナーゼ1;PGC1、PPARγ共活性化因子1;PIP2、ホスファチジルイノシトール4,5-ビスフォスフェート;PIP3、ホスファチジルイノシトール(3,4,5)-三リン酸;PPAR、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体。RICTOR、mTORのラパマイシン不感性コンパニオン;SHC、SHC変換タンパク質;SKAR、S6K1 Aly/REF様標的(POLDIP3としても知られている);SOS、Song of sevelles homologue;SREBP、ステロール調節エレメント結合タンパク質;TSC1、hamartin;TSC2、tuberin。


インスリン-IRS-AKT経路は、主要なグルコーストランスポーターであるGLUT4(SLC2A4としても知られている)の細胞内小胞から筋肉や脂肪細胞の形質膜への転座を媒介するため、2型T2DMにおいて特別な関心事である25 、これらの細胞へのグルコースの拡散を促進し、それによって血糖値を低下させる。一方、肝臓26では、グルコースはGLUT2によって肝細胞に入り、肝細胞から放出されるが、これはインスリンによって制御されていない。しかし、インスリンは肝臓のグリコーゲン合成酵素を刺激してグルコースをグリコーゲンとして貯蔵し、グリコーゲンホスホリラーゼを阻害することで、グリコーゲン分解とグルコースの放出を抑制する。これらの作用は、全身のグルコースホメオスタシスの主要な決定要因となっている。

インスリン-IRS-AKT経路は、筋肉、脂肪組織、肝臓組織におけるグルコース調節作用に加えて、すべての細胞タイプにおける下流プロセスのホストを媒介する。この経路は、セリン/スレオニンプロテインキナーゼmTOR、グリコーゲン合成酵素キナーゼ3(GSK3cAMP応答性エレメント結合タンパク質(CREBフィラミンA、一酸化窒素合成酵素を含む多くの細胞内タンパク質のリン酸化を調節し、DNA複製や細胞周期活性、タンパク質合成、細胞生存、代謝、血管新生、カリウム取り込み、脂質修飾、オートファジーを含む多くのプロセスに関与している。

MAPK経路は、インスリンによって活性化されるもう一つの重要なシグナル伝達経路である。この経路は、CREBおよび原癌遺伝子c-Myc(MYC)およびc-Fos(FOS)などの様々な転写因子および要素を制御し、他の成長因子、受容体遺伝子およびマトリックス修飾タンパク質を含む多くの重要なタンパク質の転写、翻訳および翻訳後修飾を制御するのに役立つ。インスリン-IRS-AKT カスケードと MAPK カスケードの活性化は必ずしも協調して起こるわけではなく、特に病態生理学的条件の下では、一方の経路が活性化され、他方の経路が活性化されない場合がある27。さらに、これらのシグナル伝達機構はすべての細胞タイプで潜在的に発生するが、インスリンの効果は異なる細胞や組織で大きく異なる。

インスリンと脳

インスリン受容体は、発現レベルの実質的な変動が領域間に存在するものの、脳内のすべての細胞型で発現している。脳内では、インスリン受容体の密度は、嗅球、視床下部、海馬、大脳皮質、線条体と小脳28-31で最も高いこれらの受容体が広範囲に分布していることは、インスリンシグナルが脳内で重要かつ多様な役割を担っていることを示唆している(図2)。

図2 脳の主要な細胞型におけるインスリンの作用

ニューロン、アストロサイト、ミクログリア、血管系におけるインスリンシグナル伝達の主な特徴 AMPA、α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソオキサゾールプロピオン酸;BBB、血液脳関門;GLUT、グルコーストランスポーター型タンパク質;IR、インスリン受容体;IRS、インスリン受容体基質;LTD、長期抑圧;LTP、長期増強;NMDA、N-メチル-D-アスパラギン酸;NO、一酸化窒素。


脳内インスリンの供給源

脳脊髄液(脳脊髄液)のインスリンレベルは、血漿32,33よりもはるかに低いが、これらのレベルは、脳内のほとんどのインスリンは、循環膵臓インスリンに由来することを示す、相関している。インスリンは、主に血液脳関門(BBB)34-38の毛細血管内皮細胞を介して選択的、可飽和輸送を介して脳に入る。輸送は、肥満、炎症、血糖値、糖尿病と循環トリグリセリド39のレベルを含む多くの要因によって影響を受けます。ヒトでは、全身インスリン抵抗性の存在下でインスリンレベルの脳脊髄液:血清比が減少することが報告されている40,40だけでなく、年齢の増加とアルツハイマー病41,42のような疾患状態でも報告されている41,42。1つの可能性のある説明は、BBBを越えたインスリンの輸送の減少である。

いくつかの議論の余地のある研究では、インスリンは脳内でも新規に合成されていることが示唆されている。インスリン mRNA の発現はラットとマウスの選択された脳領域で報告されている、とインスリン ペプチドの生産は、ラットからの初代培養ニューロンで記述されているが、グリアではない43-48。しかし、これらのアッセイの特異性は疑問視されており、他の研究では、脳内の有意な量のインスリン mRNA またはタンパク質の存在を実証することができないであった49-52。ヒトでは、脳のインスリン合成の初期の証拠は、様々な大脳領域での C-ペプチド(局所的なインスリン合成の副産物)の観察が含まれている53,54。インスリンmRNA転写物は、ヒトの死後の脳組織、特に海馬と視床下部で検出されているが、アルツハイマー病55を持っていた個人からの死後の脳組織で減少したレベルで存在している。インスリンmRNAはまた、成人ヒトおよびマウスの脳でPCRによって検出された56、およびクロマチン免疫沈降アッセイは、マウスの活性なIns2転写を示した。特に海馬、線条体、視床でIns2 mRNAレベルが高く、海馬を含む複数の脳領域で細胞内インスリンとC-ペプチド蛋白質の免疫標識が観察された。さらに、インスリンを含まない培地で培養したマウス海馬初代ニューロンにおいて、de novoのインスリンおよびC-ペプチド産生が認められた。

インスリン合成が脳内に存在することを確認することは、その局在や制御因子の特徴を明らかにすることと同様に、極めて重要である。インスリン合成の局所選択性は、合成と放出が局所回路の機能に関与していることを示唆しているが、現時点では推測の域を出ない。

ニューロンにおけるインスリンの効果

インスリンはニューロンにおいて多くの役割を担っており、これらの役割は、その2つの主要なエフェクター経路であるインスリン-IRS-AKTおよびMAPK経路を介したシグナル伝達によって媒介される57,58。インスリン受容体はシナプス内に非常に濃縮されており59、シナプス前軸索末端60とシナプス後密度コンパートメント61,62の両方に局在しており、神経シナプス機能に重要な影響を与えている63-66。簡単に言えば、インスリンは神経突起の成長を促進し、カテコールアミンの放出と取り込みを調節し、リガンドゲートイオンチャネルのトラフィッキングを調節し、GABAの発現と局在を調節する。

インスリンは、N-メチル-d-アスパラギン酸(NMDA)とα-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソオキサゾールプロピオン酸(AMPA)受容体を介して、NMDA受容体シグナリングとAKT67を介して活性依存性のシナプス可塑性(すなわち、長期増強(LTP)と長期抑圧(LTD))を調節している。さらに、インスリンは興奮性シナプスの発達と維持に重要な役割を果たしており68、AKT-mTORとRas関連C3ボツリヌス毒素基質1(RAC1)-細胞分裂制御タンパク質42ホモログ(CDC42)経路の活性化を介して、樹状突起の形成と興奮性シナプスの発達を促進することが示されている69。さらに、AKTとGSK3はLTPとLTDのバランスを調節するために重要であると考えられる70。最後に、インスリンはアポトーシスを抑制することで、神経細胞の生存を促進する71。

 

ブドウ糖は脳の主要なエネルギー源であるにもかかわらず、神経細胞におけるブドウ糖の取り込み、輸送、利用はインスリンの影響を受けるのみであり、インスリンには依存していない72,73。インスリンに依存しないグルコーストランスポーターGLUT3は、ニューロンにおける主要なグルコーストランスポーターであり、体内の他の細胞タイプにはほとんど存在しない。軸索、樹状突起、ニューロンソーマにおけるGLUT3の密度と分布は、局所的な大脳エネルギー需要と相関している74。インスリンはGLUT3を介したグルコース輸送には必要ではなく、代わりにNMDA受容体を介した脱分極がグルコースの消費を刺激し、それがGLUT373,75を介したグルコースの取り込みと利用を促す。

ニューロンではほとんどのグルコースの取り込みはGLUT3、76を介して行われるが、インスリン制御されたGLUT4もまた、認知行動に関連する脳領域でGLUT3と共発現している-少なくともげっ歯類では-。これらの領域には、前脳基底部、海馬、扁桃体、および、より少ない程度では大脳皮質と小脳が含まれる77。インスリンによる活性化は、AKT依存性のメカニズムを介してGLUT4のニューロン細胞膜への転座を誘導し78,79、学習時などの代謝需要が高い時期のニューロンへのグルコースフラックスを改善すると考えられている80。興味深いことに、GLUT4は代謝制御の重要な領域である視床下部にも発現している81。マウスの中枢神経系からGLUT4を欠失させると、グルコースの感知と耐性に障害が生じる82が、これは視床下部でのGLUT4の欠失に一部起因すると考えられる。

グリア細胞におけるインスリンの効果

アストロサイトは、灰白質の主要な恒常性細胞であり、ヒトの脳の全グリアの20〜40%を構成している83,84。アストロサイトはGLUT1を介してグルコースを取り込み、アストロサイト-ニューロン乳酸シャトル85,86として知られているプロセスで低血糖状態の間、代替燃料源としてグルコースを解糖処理し、ニューロンに乳酸を輸送することができる。グルコース輸送体を介したニューロンのグルコース取り込みと比較して、ニューロンの燃料源としてのこのシャトルの相対的な寄与はまだ議論されていないが、ニューロンは乳酸を利用して酸化的リン酸化を燃料とし、高エネルギー需要期にATPを生成することができることは明らかである87。高インスリン血症は末梢の乳酸レベルを上昇させると報告されており、その結果、BBBを介した乳酸の正味のフラックスに影響を与え、脳内のエネルギー代謝に影響を与える可能性がある88;したがって、乳酸に対するインスリンレベルの影響は、脳機能に影響を与える可能性がある。アストロサイトは高親和性でインスリンと結合し89、IRS1、IRS2、および下流のシグナル伝達分子であるAKTとMAPKを発現している。機能的アッセイでは、インスリンまたはIGF190-92により、これらの標準的な経路が活性化されることが示されている。興味深いことに、グリアのインスリン受容体は慢性的に高レベルのインスリンに反応してダウンレギュレートされるのに対し、神経細胞のインスリン受容体はダウンレギュレートされない93。この知見は、2型T2DMの脳機能への影響を理解するためだけでなく、インスリン抵抗性が様々な細胞タイプにどのように異なる影響を与えるかを理解するためにも意味があると考えられる。最後に、アストロサイトは脳内の炎症反応に関与しており、インスリンは複雑な濃度依存的な方法で炎症性刺激に反応してアストロサイトの炎症性サイトカイン分泌を調節する91。

AKT シグナルは、オリゴデンドロサイトの増殖、生存、分化、骨髄化を媒介するために重要である。オリゴデンドロサイトにおける IGF1 による AKT シグナルの活性化は十分に確立されており94 、分化と軸索形成を促進することが知られている95。インスリンと IGF1 の間のクロスシグナリングを考えると、インスリンシグナル伝達もこれらのプロセスに寄与している可能性がある。

試験管内試験(in vitro)でのヒトミクログリア培養の研究では、ミクログリアはインスリン受容体と IRS1 を発現しており、インスリンは複雑な方法でミクログリアの炎症性反応を調節していることがわかっている91。培養中の濃度に応じて、インスリンは特定の炎症性サイトカインの分泌を増強し、他の炎症性サイトカインの産生を抑制することができる。さらに、インスリンは、HIV-1 に感染した胎児組織から培養したヒト一次ミクログリアや、ネコ免疫不全ウイルス96 に感染したネコの一次ミクログリアにおいても、選択的な抗炎症作用および抗ウイルス作用を示している。

脳におけるインスリンの正味の効果:全身の代謝、認知、気分

インスリンは細胞内で様々な作用を引き起こすことがあり、その作用の複雑さは、特に脳内では、異なる脳領域、細胞タイプ、およびそれらのネットワーク接続の特殊化された機能により明らかである。

中枢神経系におけるインスリンシグナル伝達は、肝臓や脂肪組織などの末梢組織の代謝経路を制御しており、これらの作用は視床下部におけるインスリンの作用によって媒介されていると考えられている。ラットでは、IRS2 は視床下部だけでなく、摂食、栄養分配、エネルギーバランスを調節する他の脳領域でも高発現している97。1970 年代以降、げっ歯類および霊長類以外の動物におけるインスリンの脳室内投与または直接視床下部投与を検討した研究では、インスリンが用量依存的に食物摂取量を減少させることが示されている98-105 が、これらの効果の頑健性についてはまだ論争の的となっている106。脳内インスリンの代謝効果も重要であり、肝性グルコース産生の抑制107-109、脂肪組織における脂肪分解110,111、分岐鎖アミノ酸の肝内異化112、肝性トリグリセリド分泌110などが挙げられるが、これらはすべて血漿中インスリンレベルとは無関係に起こる。代謝調節は迷走神経および/または交感神経の伝達線維の調節を介して行われ、迷走神経の切除または交感神経の切除は、それぞれ肝臓のグルコース産生または脂肪組織の脂肪分解の抑制を無効にする107,110。これらの研究から、2型T2DMと脳機能障害との関連は視床下部のインスリン作用の障害が代謝制御の障害をもたらし、全身のインスリン抵抗性により2型T2DMになりやすくなることに起因する可能性があることが示されている113。

ここ数年、経鼻的インスリン投与を利用した研究では、認知や神経生理学に大きな影響があることが報告されている。急性および慢性の経鼻インスリン投与は、肥満または2型T2DMを有する健康な成人の記憶およびその他の認知機能を改善した114-123、神経画像研究では、経鼻インスリンが認知脳領域の活性化および海馬カンパル領域とデフォルトモードネットワーク間の安静時連結性を変化させることが明らかになった124-126。イベント関連電位127、直流脳電位128、脳磁図129,130の測定を含む電気生理学的研究でも、健康な人と肥満の人における急性経鼻インスリン投与に対する反応の変化が検出された。一方、先駆的な研究では、正常な認知力を有する高齢者や アルツハイマー病 を有する高齢者を対象とした確立された高インスリン血症-高グルコース血症クランプ法は、生理食塩水と比較してインスリンを用いた記憶課題のパフォーマンスの変化を引き出すことができなかった131。

急性ブドウ糖投与は認知機能を高める132,133が、慢性高血糖は脳機能に悪影響を及ぼす可能性がある134。しかし、これらの効果がグルコースの作用によるものなのか、あるいは循環グルコースレベルの上昇に反応してインスリンや他のホルモンの放出が増加したことによるものなのかは不明である。インスリンレベルの変化はまた、認知機能および情動機能に重要な脳領域におけるインスリン-IRS1-AKTシグナルに応答してGLUT4転座を介した神経細胞のグルコース取り込みおよび代謝に影響を与える可能性がある。このプロセスは、ラットの海馬依存性学習タスク中に発生することが観察されているように、高エネルギー需要の条件下でグルコース取り込みを増加させる可能性がある135,136。

大脳辺縁皮質および皮質下領域にインスリン受容体が高密度に存在することを考えると、インスリンが気分、報酬、モチベーション、および精神機能の他の側面にも影響を与えるという事実は、予想されるべきことである。実際、インスリンは重度の精神疾患に対する初期の薬物治療の一つであり137、糖尿病と気分の相互関係については広範な文献が存在する138。しかし、報酬に基づく動機付けおよび感情機能におけるインスリンおよびインスリンシグナルの神経生物学的役割は、限られた体系的な調査しか受けていない。健康な若年男性において、高インスリン血症-高尿酸血症クランプは空腹感を減少させ、覚醒度を増加させたが、気分には急性的な影響はなかった139。一方、慢性的な(8週間)経鼻インスリン投与は、肥満の若年男性におけるネガティブな感情と記憶の複数の側面を改善した115。

脳内インスリン抵抗性

定義

2型T2DMにおけるインスリン抵抗性は、「インスリンの作用に対する体組織の感受性の低下」と定義されている140 。同様に、脳のインスリン抵抗性は、脳細胞がインスリンに反応しないこととして定義できる141 。140

機序的には、この反応の欠如は、

  • インスリン受容体のダウンレギュレーション
  • インスリン受容体がインスリンに結合できないこと
  • インスリンシグナル伝達カスケードの誤った活性化

に起因する可能性がある。細胞レベルでは、この機能障害は、

  • 神経可塑性の障害
  • ニューロンにおける受容体調節や神経伝達物質の放出
  • あるいはGLUT4を発現するニューロンにおけるニューロンのグルコース取り込み
  • あるいはインスリンに対する恒常性反応や炎症性反応など

インスリン代謝に直接的に関与するプロセスの障害として現れているかもしれない。機能的には、脳のインスリン抵抗性は、代謝を調節する能力の低下(脳または末梢部のいずれかまたは認知および気分の低下)として現れる可能性がある。

以下のセクションでは,3つの設定で脳インスリン抵抗性の概念を検討する。全身性インスリン抵抗性が脳インスリン抵抗性と脳機能障害を引き起こす可能性のある2型T2DM関連認知作用、全身性インスリン抵抗性が神経変性疾患の病態を促進すると考えられる2型T2DM関連神経変性性痴呆、そして2型T2DMや全身性インスリン抵抗性とは無関係に神経変性疾患痴呆に関連した脳インスリン抵抗性である。このように、全身性インスリン抵抗性と脳性インスリン抵抗性、認知とADRDがどのように関連しているかについては、まだ明確にはわかっていない。

全身性インスリン抵抗性と脳性インスリン抵抗性

複数のデータから、2型T2DMと脳機能障害、特に認知機能障害とADRDとの関連性が示唆されている(BOX1)。認知機能障害は,1920年代にMilesとRootが記憶力、処理速度、算術能力の障害を記述したときに、糖尿病患者では早くも認識されていた142。1980年代に行われた初期の正式な研究では、Perlmuterら143が2型T2DMの非インスリン依存者と年齢をマッチさせた非糖尿病対照者の認知機能を比較し、記憶障害を含むより重度の障害がヘモグロビンA1c値の上昇と関連していることを報告している。その後の研究では、これらの所見を支持し、2型T2DM患者の複雑な注意力、情報処理、実行機能に中程度の障害があることが報告されている18,144-154。ほとんどの研究は中高年や高齢者を対象に行われており、認知機能障害の程度が高いほど、糖尿病の持続期間が長くなり、血糖コントロールが低下し、糖尿病合併症の存在だけでなく、高血圧やうつ病などの一般的な併存疾患と関連していることがわかった。2型T2DMに関連した認知障害や認知症が、脳血管、加齢、神経変性に関連した影響のみに関連しているかどうかは不明である。2型T2DM患者の若年成人および青年における新たなデータは、この急成長している集団における認知機能および脳構造の変化を示しており、疾患の初期過程であっても、累積的な血管および加齢に関連した神経変性だけでなく、病因の一端を担っているという考えを支持するものである155-158。

ボックス1

2型T2DMとADRDの臨床的なつながり

これまでの研究により,2型糖尿病患者の臨床的特徴が明らかになり、アルツハイマー病や関連疾患との関連性(あるいは関連性の欠如)が明らかになっていた。主な知見は以下の通りである。

  • 軽度の認知障害、特に以下の場合
    • 注意
    • 情報処理
    • 執行機能
    • メモリ
  • 気分障害、特にうつ病
  • 大血管アテローム性動脈硬化性疾患と小血管虚血性疾患
  • 脳萎縮
  • 頭頂部、側頭葉、前頭前野の代謝低下
  • インスリンを介した代謝活性化および脳波活性化の障害
  • 進行性神経変性性認知症のリスクが高まる
  • アミロイドβおよびタウの異常値を示す分子神経画像診断および脳脊髄液バイオマーカー所見が陰性(ほとんど)。
  • アミロイドβプラークやタウもつれの陰性神経病理学的所見

神経画像研究では、健康な人と比較して、長年の2型T2DM患者の脳の構造と機能に違いがあることが明らかになっている159,160。大血管アテローム性動脈硬化症や脳卒中、小血管虚血性疾患は、一般集団よりも2型T2DM患者の方が一般的である。また、脳萎縮(特に認知関連領域)は、インスリン抵抗性と2型T2DMを有する高齢者では、これらの条件のいずれもない人よりも高い頻度で見られる正常な認知機能を有するインスリン抵抗性(2型T2DMまたは2型T2DM以前)を有する中高年者のFDG-PETスキャンによる代謝イメージングでは、認知に重要な頭頂部、側頭部、前頭部の皮質の地域的な代謝低下が実証されており、ADRDsに頻繁に関与している161-163。

2型T2DMに関連した認知障害や脳神経画像所見が脳インスリン抵抗性の結果なのか、それとも全身性インスリン抵抗性と併発する他の要因によるものなのかは、まだ研究で明らかにされていない。2型T2DMにおける全身性インスリン抵抗性の一般的な併存疾患-高血糖、高度な糖化最終産物、酸化的に損傷したタンパク質や脂質、炎症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症や微小血管疾患、腎不全、高血圧など-はすべて、インスリンシグナルとは独立したさまざまなメカニズムを介して脳機能に複雑な影響を与えている。さらに、全身性のインスリン抵抗性または高循環レベルのインスリンが、内皮のインスリン受容体をダウンレギュレーションすることでBBBの機能に影響を与え、その結果、インスリンに対するBBBの透過性が低下することを示唆する証拠が得られている。この透過性の変化は、脳のインスリンレベルの低下や、インスリンを介した神経およびグリアの活動の低下につながる可能性があるため、潜在的に非常に重要である40。一方、2型T2DMはBBBの損傷を引き起こし、その結果、様々な物質に対する透過性が増加する可能性がある164-166。

2型T2DMの実験動物モデルは、全身性のインスリン抵抗性と脳のインスリン抵抗性が関連しているという概念を支持してきた。例えば、2型T2DMの遺伝モデル(db/dbマウスを含む薬理学的に誘発された2型T2DMモデル(ストレプトゾトシン処理マウスなど高脂肪食を与えられたげっ歯類では、記憶障害、シナプス異常(構造的、分子的、神経生理学的その他の脳の異常とともに、全身性インスリン抵抗性、高血糖、脳インスリン抵抗性の強い生化学的証拠が得られている167-170。2型T2DMなどの全身性インスリン抵抗性症候群で脳インスリン抵抗性が起こるかどうかを直接調べたヒトの実験研究はほとんどない。FDG-PETと高インスリン血症-高糖血症クランプを用いた研究では、インスリンによって誘発された脳内グルコース代謝活動の大域的および局所的な変化(増加または減少)が、インスリン感受性者とインスリン抵抗性者で大きくなっており、全身性インスリン抵抗性の人の脳内インスリン抵抗性を示唆している可能性があることが示された171。他の研究では、肥満における脳インスリン抵抗性の存在が示唆されている130,172。しかし、これらの研究では、2型T2DMで仮説されている脳インスリン抵抗性が、それ自体が本当に脳インスリン抵抗性であるのか、あるいはインスリン抵抗性によるBBB輸送障害のために、脳へのインスリンの不十分な送達を表しているのかは明らかにされていない。

認知機能障害があり、機能的MRIで大脳半球間接続性が低下した2型T2DM患者では、インスリンの経鼻投与により接続性が正常化され、局所脳灌流が改善され、認知パフォーマンスが改善された118,125。この知見は、BBB輸送障害と正常な脳インスリン感受性の文脈でのインスリンの送達に成功するか、あるいはより大量のインスリンを投与して脳インスリン抵抗性を克服することで改善が達成されることを示唆している。

全身性インスリン抵抗性とADRD

大部分が疫学的な証拠の大規模なボディは、2型T2DM、肥満およびインスリン抵抗性の他の糖尿病前の状態が、アルツハイマー病3-19,173および関連する障害の危険因子であることを示唆している11,174-193。インスリン抵抗性は、疾患特異的な病変の促進や神経細胞の脆弱性の増加、一般的な神経変性など、多くのメカニズムを介して神経変性疾患に寄与することが提案されている194。多くの2型T2DM動物モデル研究では、2型T2DMがアミロイドβプラーク、タウリン酸化と神経原線維病変195、αシヌクレイン病変196などのADRD病変の発生と蓄積を促進するという概念が支持されている。

神経画像研究では、2型T2DMは白質病変を含む神経変性性痴呆と一致する脳の変化パターンと関連していることが示されている197。ボリュームメトリックMRI研究は、2型T2DMの存在、肥満、および/または末梢性インスリン抵抗性と海馬体積の減少との間に有意な相関関係を報告している198-208、アルツハイマー病の特異的な特徴ではないが、一般的な特徴である。FDG-PETを採用した研究では、アルツハイマー病様の地域的な代謝低下が報告されている ・例えば、頭頂部、前頭葉、帯状体後葉領域で161,162,209-211。また、O15-PET212や機能的MRI213-220でも、脳血流と酸素化の地域的なアルツハイマー病様の違いが検出されている。

対照的に、2型T2DMとヒトの神経変性疾患との関連性は、ほとんどが否定的である。我々の知る限りでは、全身性インスリン抵抗性と脳アミロイドβ陽性との関連性を示した研究は1件のみである221。他の研究では、縦断的な耐糖能測定値とアミロイドβPETや死後アルツハイマー病病理学的結果との間にそのような関連性は認められていない222、認知症のない高齢者と2型T2DMの有無でPETアミロイドβ負荷に有意差は認められていない163、認知機能が正常な糖尿病高齢者と非糖尿病高齢者の幅広いサンプルでアミロイドβPETに差は認められていないなどの報告がある。MCI または アルツハイマー病208、臨床的に アルツハイマー病 認知症と診断された糖尿病のある人とない人の間に量的差はなく223、臨床的に アルツハイマー病 認知症と診断された糖尿病患者のアミロイドβ陽性 PET スキャンの頻度は驚くほど低かった224。

PETアミロイドβ負荷と関連した全身性インスリン抵抗性を報告した同じグループはまた、インスリン抵抗性とリン酸化タウ181(phospho-tau181):アミロイドβ42比およびいくつかの(すべてではないが)アミロイドβ種221を含むアルツハイマー病病理学の脳脊髄液測定値との間の適度で可変的な関連を発見した。

しかし、他の研究者は、2型T2DM患者において総タウおよびリン酸化ホスホ-タウレベルの上昇を認めているが、2型T2DMとアミロイドPET所見またはアミロイド-β208の脳脊髄液レベルとの間には関連性がないことを明らかにしている。Starksらは、全身性インスリン抵抗性と脳脊髄液アミロイド-β、総タウまたはホスホ-タウレベルとの間に直接的な関連は認められなかったが、アポリポ蛋白E(APOE)ε4225陽性者ではタウ(アミロイド-βではない)の測定値との間に正の関連が認められた。

2型T2DMと剖検時の脳内アルツハイマー病病理の程度との関係はほぼ一様に陰性である185,190,226-231。2型T2DM患者におけるAPOE遺伝子型を検討した研究では、アルツハイマー病病理の程度は、APOE ε4対立遺伝子を有する2型T2DM患者の方がそうでない患者よりも高いことが報告されている190,232が、2型T2DM自体に関するAPOE ε4対立遺伝子の重要性は明らかではなかった。別の研究では,1日平均血糖値はアミロイドβプラーク、対のらせん状フィラメントタウのタングル、レビー小体、血管病変とは関連していないが、海馬硬化症と関連していることが明らかになった233。我々の知る限りでは、2型T2DMと他の神経変性疾患の病態との関連を検討した神経病理学的研究は行われていないが、死後の神経病理学的研究では、2型T2DMと死後の脳血管疾患の評価との関連が確立されている。2型T2DMを持っていた人の脳は、糖尿病から解放された人の脳よりも、白質の虚血性稀薄化、大血管アテローム性動脈硬化症、ラクナ梗塞、血栓塞栓性脳卒中、出血性脳卒中、動脈瘤性くも膜下梗塞を伴う動脈硬化症を持っている185,190,229-231,234-237。

前述の研究のほとんどが横断的であり、臨床的なアルツハイマー病症状の発症後に行われたように、彼らは主にアルツハイマー病の病気の進行の時間経過を考慮するために失敗する。アルツハイマー病患者の脳内アミロイドβ沈着は、臨床症状が現れる10~20年前から始まっている238。したがって、高血糖、高インスリン血症、インスリン抵抗性などの2型T2DMの側面は、前臨床段階でのアルツハイマー病病理学的関連産生、クリアランス、蓄積の速度に影響を与えるかもしれない239,240が、症状のあるアルツハイマー病患者に焦点を当てた研究では、これらの側面は見逃されてしまうだろう。アミロイドβとタウの両方の新しい神経画像化技術の出現により、ADRDの経過を変化させる可能性のある2型T2DMの特徴の調査を容易にするために、無症状の患者に焦点を当てた追加の縦断的研究を行うべきである。

共通の遺伝的危険因子もまた、2型T2DMとADRDsの間の関連に一役買っているかもしれないが、一般的な(つまり散発的な)2型T2DMとアルツハイマー病Dはどちらもリスクへの遺伝的寄与が弱い。2件の報告ではAPOE ε4が2型T2DMの独立した危険因子として記述されているが、これらの研究はサンプルサイズが小さく、2型T2DMまたは心血管系合併症に対するAPOEの効果に焦点を当てている241,242。他の研究では、APOE遺伝子型が2型T2DMと血管疾患の関係にどのように影響するかのみを調査し、APOE ε4が大血管疾患および小血管疾患のリスクを増加させることが示された。2型T2DMとアルツハイマー病もまた、小さなリスク効果をもたらす遺伝子の多型と関連している243-247。2型T2DMとアルツハイマー病の遺伝子リストには、いくつかの共通の経路(例えば、代謝、免疫、細胞内輸送)が見られるが、SORCS1という1つの遺伝子だけが両疾患に関連している248-250。しかし、アルツハイマー病と2型T2DMへのSORCS1によって与えられる感受性の根底にある基本的な分子および細胞の病原性のメカニズムは、まだ十分に理解されていない。

2型T2DMとは無関係にADRDにおける脳内インスリン抵抗性

高齢化は全身性インスリン抵抗性と関連しているが、この抵抗性が脳でどの程度生じるのか、また加齢やADRDsにおける脳と全身性インスリン抵抗性の関係は確立されていない。認知症のない高齢者(68~93歳)の大脳皮質では、アルツハイマー病D54のない若年・中年成人(21~62歳)と比較して、インスリン濃度とインスリン受容体結合の低下が報告されている。また、アルツハイマー病のある高齢者(67~91歳)では、若年・中年成人と比較してインスリン受容体結合が低下していたが、不思議なことに、高齢アルツハイマー病群の個体では対照群と比較してインスリン受容体結合が高くなっていた。

対照的に、ヒトにおけるインスリン受容体の発現と結合のその後の研究では、主に アルツハイマー病 患者と年齢を比較し、アルツハイマー病 患者におけるインスリン受容体 mRNA とタンパク質の発現の減少とインスリン受容体結合の減少を示唆している55,255 それは病理学的重症度と相関している。しかし、他の人はアルツハイマー病75,256に関連するインスリン受容体タンパク質のレベルが変化していないことを報告している。

 

多くの文献には、アルツハイマー病患者の死後脳組織におけるインスリンシグナル伝達経路の異常の証拠が記載されている。Hoyerは最初にアルツハイマー病で観察されるグルコースの低代謝のための1つの説明として25年以上前にアルツハイマー病における脳のインスリン抵抗性の概念を提案した257,258。2005年、de la Monteらは、インスリン、インスリン受容体、IGF1およびIGF2のmRNAおよびタンパク質発現レベルの低下、総IRS1 mRNA発現の低下、下流のインスリンシグナル伝達活性のタンパク質指標の低下(p85関連IRS1、リン酸化AKT(pAKT)およびリン酸化GSK3βを含むタウmRNAの低下、死後アルツハイマー病脳におけるアミロイド前駆体タンパク質mRNAの増加を報告した55。さらに、これらの効果と、Braak期、アストログリアおよびミクログリアマーカー、コリンアセチルトランスフェラーゼ発現255を含むアルツハイマー病の重要な神経病理学的特徴の数多くとの間に関連性があることも発見された。一緒に、これらの知見は、2型T2DMで検出されたことに似て、アルツハイマー病で障害されたインスリンとIGF1シグナリングを示すものとして解釈された。同様の所見は、その後、レビー小体型疾患259に記載された。

これらの初期の研究のいくつかの所見は議論の余地が残っているが、アルツハイマー病のヒト死後研究は一貫して、インスリンシグナル分子の発現および/または活性化状態の主要な異常を記述している75,256,260-269。アルツハイマー病の有無にかかわらず、糖尿病性高齢者のヒト死後海馬組織を対象とした特に包括的な研究では、Talbotらは、インスリン受容体-IRS1-AKT-mTORおよびGSK3経路の多くの主要な構成要素および調節因子の異常な活性化状態を報告した。研究は、実験的にアルツハイマー病75のインスリン抵抗性を実証した新しいex vivoインスリンシグナリング刺激パラダイムを使用した;正常な死後脳組織から海馬組織のインスリンの生理的用量での刺激は、インスリン受容体サブユニットβ、IRS1、AKTおよびGSK3αとGSK3βのリン酸化の増加によって測定されるようにインスリンシグナリングをロバストに活性化したのに対し、アルツハイマー病脳からの組織(年齢、性別、および死後の間隔をマッチさせた)は、経路全体で劇的に減少したインスリン刺激活性化を持ってた。アルツハイマー病またはMCIを持っていた個人から死後の脳の2つの独立したサンプルでは、実質的な異常は、IRS1とその多くのセリンキナーゼ75,266の基底リン酸化状態に記載されていた。これらの異常は、アミロイドβおよびタウ病変の測定値と正の相関を示し、グローバル認知および記憶スコアと負の相関を示した。興味深いことに、アミロイドβおよびタウ病変をコントロールした後も、この関連性は維持されており、インスリン抵抗性が認知障害とは無関係に寄与していることを示唆している(BOX 2)。

ボックス2 ADRDにおける脳内インスリン抵抗性

  • 認知症のない高齢者の皮質インスリン濃度と受容体結合の低下と年齢の上昇は関連している
  • アルツハイマー病の人の脳組織は、以下のようなインスリンシグナルの主要な異常を示している。
    • インスリン、インスリン受容体およびインスリン受容体基質1(IRS1)のmRNAおよび/またはタンパク質発現レベルの低下
    • ex vivo刺激によるインスリン経路分子(例えば、IRS1およびAKT)の活性化の減少
    • 複数のインスリン-IRS1-AKT経路分子の基底リン酸化レベルの上昇
    • リン酸化されたIRS1および他の経路分子とアルツハイマー病病理との間に正の相関が見られる
  • 経鼻的インスリン投与により、アルツハイマー病または軽度認知障害を有するヒトの認知機能を改善し、アルツハイマー病モデルマウスにおけるインスリンシグナル伝達、アミロイドβおよび認知行動の測定を改善する。
  • 脳のインスリン抵抗性は他の神経変性疾患の特徴かもしれない
    • パーキンソン病では黒質部でインスリン受容体の発現低下とAKTシグナル伝達異常
    • リン酸化されたIRS1の異常発現はタウオパチーで観察されるが、シヌクレインパチーやTDP-43プロテインパチーでは観察されない。

脳内インスリン抵抗性は、他の神経変性疾患の特徴でもあると考えられる。パーキンソン病では、インスリン受容体のmRNAとタンパク質の発現が黒質基底核や大脳基底核で低下し、AKTやpAKT270-272の発現レベルも低下していることが報告されている。インスリンシグナル伝達経路阻害の結節マーカーとしてセリンリン酸化されたIRS1(pS-IRS1)に着目した1つの研究は、アルツハイマー病におけるpS-IRS1発現の高度な異常を示す以前の所見を再現しているが、タウオパチーにおけるpS-IRS1の増加も示した(Pick disease. 皮下葉変性と進行性上核麻痺)ではなく、シヌクレイン病(パーキンソン病、レビー小体と多系統萎縮を伴う認知症)やTAR DNA結合タンパク質43(TDP-43)プロテイーノパチー(TDP-43と前頭側頭葉変性症、および筋萎縮性側索硬化症)267。

これらの多くの知見に促されて、研究者たちは、アルツハイマー病患者の脳内インスリン濃度を増加させることは、予防的、疾患修飾または症状改善の治療効果があるかもしれないと提案していた。前述のように、経鼻的インスリン投与は、健康な人やインスリン抵抗性のある人の記憶機能を向上させる114-123,273。この知見は、アルツハイマー病またはMCI患者においても観察されたが、APOEε4対立遺伝子を持たない患者においてのみ観察された119,122。4ヵ月間持続し,100人以上のアルツハイマー病およびMCI患者を含むその後のパイロット試験では、毎日経鼻インスリンを投与された患者は、中等度に改善された認知能力および機能的能力を有し、FDG-PET代謝が改善されたことが明らかになった120。改善は治療中止後も少なくとも2ヶ月間持続し、疾患修飾効果の存在を示唆している。

インスリン自体の治療とは別に、2型T2DMで一般的に使用されているインスリン増強薬は、ADRD274の脳内インスリン抵抗性に対する潜在的な治療法として関心を集めている。例えば、2型T2DMで最も一般的に処方される薬剤であるメトホルミンは、MCIやアルツハイマー病による初期の認知症を持つ糖尿病ではない患者を対象とした試験が開始されており,275,276の効果がいくつか見られている。さらに、2型T2DMのインスリン増感剤として開発されたチアゾリジン系の核内ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体-γ(PPARγ)アゴニストは、神経変性疾患の動物モデルにおいて多くの有益な神経効果を示している277。しかし、PPARγアゴニストであるロシグリタゾンの大規模臨床試験では、アルツハイマー病278の主要エンドポイントでの有益性が示されなかった。グルカゴン様ペプチド1(GLP-1)を標的とした薬剤は、前臨床試験および初期臨床試験でアルツハイマー病Rに有望な結果を示しているインスリン増感剤のもう一つのカテゴリーである279。しかし、これらのアプローチが脳細胞に対するインスリン増感作用を介して、あるいは他の複雑な作用機序のシグナル伝達を介してADRDを改善するかどうかは不明である。

結論と行動への呼びかけ

我々は、通常の成人期および加齢期、ならびに2型T2DMおよびADRD患者における脳内インスリンシグナル伝達に関する大規模かつ急速に成長している文献をレビューしてきた。細胞性インスリン抵抗性は、脳であろうと体の他の組織であろうと、インスリンに対する分子シグナル反応の障害として定義される。生物レベルでは、インスリン抵抗性は、生理学を調節するインスリンの能力の低下によって定義することができる。機能的には、脳のインスリン抵抗性は、栄養分与の障害された中枢調節、認知機能障害および気分障害、および脳特有の神経病理および神経変性として現れることができる。2型T2DMおよび/または糖尿病予備軍における全身性インスリン抵抗性と脳性インスリン抵抗性の間には関係があるように思われるが、全身性インスリン抵抗性とADRDとの関係と同様に、まだ十分に定義されていない。2型T2DMとアルツハイマー病Dはともに脳のインスリン抵抗性と脳機能障害と関連しているが、2型T2DMは少なくとも病理学的に定義されているように、ADDとは意味のある意味では関連していないかもしれない現在のところ、私たちには多くの基本的な疑問が残されており、その答えはこの本質的な難問を解決するのに役立つであろう(BOX3)。

ボックス3 2型T2DMとADRDの機序的関係についての質問

  • インスリンは脳で作られるのか、作られないのか?もしそうだとしたら、どこで、どのくらいの量を、どのような手段で?
  • 2型糖尿病(2型T2DM)は血液脳関門に影響を与えるのか?2型糖尿病(2型T2DM)やアルツハイマー病および関連疾患(ADRD)では、脳や脳脊髄液中のインスリン濃度は増減するのか?
  • インスリンやインスリン抵抗性はグリア細胞機能にどのような影響を与えるのか?
  • 2型T2DMにおける脳のインスリン抵抗性や認知障害につながるメカニズムは?高血糖、高インスリン血症、低インスリン血症、脂質異常症、高血圧、腎不全、微小血管疾患、アディポカインやインクレチンの作用、酸化ストレス、高度な糖化最終生成物、炎症、その他の関連する原因や結果は、2型T2DMの一翼を担っているのか?
  • 2型T2DMはどのようにしてアルツハイマー病や他の神経変性性痴呆のリスクを増加させるのか?2型T2DMはこれらの疾患の分子神経病理学を促進するのか?神経系や神経可塑性回復因子を弱めて、プラーク、タングル、その他の病理学的障害の影響が拡大し、病理学の単位あたりの臨床発現が大きくなるようにしているのか?2型T2DMとADRDの病態間の相互作用を捉えるために、前臨床集団を対象とした研究のデザインをどのように改善するか?
  • アルツハイマー病で観察される脳内インスリン抵抗性は神経変性過程にとってどの程度重要か?それは結果なのか、原因なのか、それともアミロイドβやタウの病態との悪循環の一部なのか?
  • アルツハイマー病は全身の代謝制御に関して脳のインスリン作用を障害しているのであろうか?
  • 脳インスリンによって制御されている代謝経路(例えば、脂肪組織における脂肪分解、肝内グルコース産生、分岐鎖アミノ酸代謝など)は、アルツハイマー病ではどのようなものが障害されるのであろうか?
  • アルツハイマー病における脳(視床下部を含む)における神経変性の陰湿で長期にわたる蓄積は、身体のエネルギー代謝の中枢制御を変化させ、さらには全身性インスリン抵抗性と2型T2DMを促進するのではないであろうか?

世界的に、2型T2DMとアルツハイマー病のパンデミックは拡大しており、人間の苦しみと経済的負担の両面で莫大なコストを抱えている。これらの疾患に対する理解を深めるためには、慎重に設計されたメカニズムの研究と改善された理解に基づいた予防的、疾患修飾的、対症療法の経験的かつ合理的な開発を加速させるための緊急の行動が必要である。これらの疾患は、それぞれの生物学的な知見が十分に得られているが、病態生理学的な相互作用についての認識が高まっている。2型T2DMとアルツハイマー病がインスリン抵抗性と代謝機能障害に根ざした類似の因子に起因するパラレルな現象なのか、それとも悪循環の中で何らかの形で結びついた相乗的な疾患なのかを研究しなければならない。体と脳におけるインスリン抵抗性の共通点と相違点の学際的な知識を増やすことは、2型T2DMとアルツハイマー病の両方の理解と管理のための配当をもたらすだろう。

キーポイント

  • インスリンが体内で作用を発揮する分子シグナル伝達経路は、シナプス神経伝達、神経細胞やグリアの代謝、脳内の神経炎症反応においてもその役割を媒介している。
  • 健康な人の脳におけるインスリンの作用には、身体代謝の中枢的な調節、記憶や他の認知・感情機能の強化や調節が含まれている。
  • インスリン抵抗性は2型糖尿病(2型T2DM)の中核的特徴であり、糖尿病を定義する高血糖だけでなく、それに伴う高脂血症、炎症、酸化ストレス、アテローム性動脈硬化症にも寄与している。
  • 2型T2DMは脳血管疾患や脳卒中だけでなく、晩年の神経変性性認知症、特にアルツハイマー病のリスクを大幅に増加させる。
  • 脳のインスリン抵抗性は、脳細胞が通常のようにインスリンに反応することができず、その結果、シナプス、代謝、免疫応答機能に障害が生じると定義することができる。
  • 2型T2DMは脳のインスリン抵抗性と関連しており、脳のインスリン抵抗性がアルツハイマー病の特徴であることが示唆されているが、この2つの状態が機械的に関連しているのか、それとも加齢に伴う無関係な現象なのかは不明である。
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