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オンライン公開 2021年06月21日
要旨
初乳は、哺乳類が分娩後に最初に分泌する乳汁で、成熟乳とは組成が異なる。牛の初乳は古くからヒトに飲用されており、ヒトの栄養や健康への応用の可能性を探る研究が数多く行われている。初乳を構成する画分の広範な特性評価により、潜在的な生物活性分子の豊富さ、新生児の発達を形成する可能性、および新生児期を超えた応用の可能性が確認されている。初乳にはタンパク質、脂肪、糖鎖、ミネラル、ビタミンが豊富に含まれており、乳製品加工技術の進歩により、牛の初乳は新鮮で未加工の食品という比較的制限のある状態から、様々な用途に応用できるようになった。このような形で、牛の初乳は人間の健康を改善する大きな可能性を持っていることが、臨床研究によって検証されている。この総説では、牛の初乳に含まれるマクロおよび微量栄養素の組成と、牛の初乳に含まれるよく知られた生理活性物質とその健康への可能性について述べている。また、牛の初乳が様々な人々の健康的な食生活の構成要素となる可能性を高めるために、現在の知識のギャップを明らかにし、将来の方向性について考察している。
キーワード：牛の初乳、人間の健康、生物活性タンパク質、オリゴ糖、乳幼児
はじめに
初乳は、出産後数日間、乳腺から分泌される最も早い乳汁で、新生児に有益な必須栄養素、免疫因子、オリゴ糖を含むユニークな組成を持っている（1, 2）。牛の場合、牛の初乳は分娩直後に分泌され、すぐに成熟乳になり（3）、牛の初乳に含まれる有益な栄養素が高度に欠如している。初乳の成分や物性に影響を与える要因はいくつかあり、個体差、品種、パリティ、分娩前の栄養状態、牛の乾乳期の長さ、分娩後の時間などが挙げられる(4)。一般に初乳は成熟乳に比べ、脂肪、タンパク質、ペプチド、非タンパク質窒素、灰分、ビタミン・ミネラル、ホルモン、成長因子、サイトカイン、ヌクレオチドなどが多く、乳糖は少ない。これらの化合物の濃度は、乳糖含有量を除いて、授乳期の最初の3 日間で急速に減少する(5-7)。
乳児がヒトの初乳を摂取することは、乳児にとって重要な生物活性タンパク質の供給源として長い間認識されてきたが(8)、動物の初乳の摂取も新生児期を超えて多くの場所で行われている(9, 10)。これらの文化や地域では、初乳は健康食品として、または薬用として古くから摂取されており、動物の初乳は健康な子供の発育に重要な要素であり、健康な成人や病弱な成人の支えとなるという信念を中心とした文化習慣がある(9, 11, 12)。このような文化的または地域的な信念がこの習慣に関連している一方で、この食品にはよく特徴付けられた生物活性化合物と選択的プレバイオティクス成分が豊富に含まれていることから、科学的な観点からこの文化的知識をさらに裏付けるものと思われる。
歴史的には、液体の新鮮な初乳が主に消費されていたが、低温殺菌された初乳も独立した飲み物として市販されているが、生産量はまだ少ないようである(13)。ヨーロッパをはじめ、インドやスカンジナビアでは、初乳はチーズやその他の伝統的な食品の製造に使われている(14)。最近では、乾燥した初乳が集められ、栄養補助食品として加工され、健康に良いとされて広く消費されている(10)。米国やEUでは、免疫力や胃腸の健康を高めるなど、様々な健康効果を持つ初乳サプリメントが販売されている。コンセプトは魅力的だが、臨床的に研究された消費率に比べ、消費される初乳の量が限られていることから、一般的に錠剤やタブレットの形態である乾燥初乳のこの使用法には限界がある。
しかし、初乳は複雑な生物学的液体であり、子牛の免疫の成熟を促す天然の抗微生物因子である重要な成分を含んでいる(15)。さらに、初乳の摂取により消化管の発達と機能が形成され(5, 6, 16-18)、代謝系、内分泌系、新生子牛の栄養状態にも影響を与える(5, 6, 17)。初乳は、免疫サポート機能に加え、筋肉・骨格の修復や成長能を持ち、生理活性タンパク質を含むため、健康への恩恵が多い（19）。さらに、初乳を与えることにより、サイトカイン、免疫グロブリン、成長因子、抗菌性化合物、母体の免疫細胞が新生児に移行し、新生児の免疫をサポートすることを示す証拠もある(20-22)。牛の初乳は、栄養補助食品としてウイルスやバクテリアの感染症を治療するとさえ言われている(23)。コロストラムを支持する既存のエビデンスを総合すると、コロストラムが人間の健康維持に重要な役割を果たす可能性があることが示唆される。他の動物のコロストラムを対象とした研究も始まっているが(24-27)、このレビューでは、栄養学的な観点から牛のコロストラムに関する現在の知識、その生物活性成分、そして人間の健康と栄養に対する可能性について探る。
牛の初乳の組成
牛乳の成分は泌乳期間中に劇的に変化し、牛の初乳は成熟牛乳とは組成的にも栄養的にも異なる(28)。成熟乳とは対照的に、初乳はタンパク質と脂肪が非常に多く、乳糖はかなり少なめである(Table 1)。これは、免疫グロブリンの受動的な伝達が健康に重要である発育期の子牛のニーズを反映している(41)。
表1 牛の初乳と成熟乳の組成
| 初乳成分 | n a | 平均 | 最小 | 最大 | SE | 成乳 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 牛の初乳 | ||||||
| 脂肪mg/mL | 1,226（29） | 64.00 | 41.00 | 83.00 | 33.20 | 39.00（28） |
| 54（30） | 67.00 | 20.00 | 265.00 | 41.60 | ||
| タンパク質mg/mL | 1,226（29） | 140.00 | 116.00 | 166.00 | 36.70 | 36.00（28） |
| 55（30） | 149.20 | 71.00 | 226.00 | 33.20 | ||
| カゼインmg/mL | –（31） | 43.00 | – | – | – | 25.00（31） |
| ホエイmg/mL | –（31） | 120.00 | – | – | – | 5.10（31） |
| 乳糖mg/mL | 1,226（29） | 27.00 | 23.00 | 31.00 | 5.50 | 49.00（28） |
| 55（30） | 24.90 | 12.00 | 52.00 | 6.50 | ||
| 乾物mg/mL | 55（30） | 276.40 | 183.00 | 433.00 | 58.40 | 125.00（28） |
| 灰mg/mL | 55（30） | 0.50 | 0.20 | 0.70 | 0.10 | 7.00（28） |
| IgG mg / mL | 1,239（29） | 55.00 | 38.10 | 67.80 | 25.75 | 0.257（32） |
| IgA mg / mL | 55（30） | 1.66 | 0.50 | 4.40 | 0.50 | 0.04〜0.06 （12、30、33、34 ） _ _ _ _ _ |
| IgM mg / mL | 55（30） | 4.32 | 1.10 | 21.00 | 1.10 | 0.03〜0.06 （12、30、33、35）_ _ _ _ _ |
| オリゴ糖mg/mL | –（36） | – | 0.70 | 1.20 | – | 0.3–0.5（36） |
| ラクトフェリンmg/mL | 55（37） | 0.82 | 0.10 | 2.20 | 0.10 | 0.10〜0.30（37） |
| ラクトペルオキシダーゼmg/mL | –（38） | – | 11.00 | 45.00 | – | 13〜30（38） |
| Ca mg / kg | 55（30） | 4,716.10 | 1,898.00 | 1,775.10 | 8,593.50 | 1,220.00（39） |
| –（40） | 1,518.60 | – | – | – | ||
| P mg / kg | 55（30） | 4,452.10 | 1,706.29 | 1,792.40 | 8,593.5 | 1,520.00（39） |
| –（40） | 1586.00 | – | – | – | ||
| Mg mg / kg | 55（30） | 733.24 | 286.07 | 230.30 | 1,399.60 | 120.00（39） |
| –（40） | 219.70 | – | – | – | ||
| Na mg / kg | 55（30） | 1,058.93 | 526.02 | 329.70 | 2,967.80 | 580.00（39） |
| –（40） | 516.70 | – | – | – | ||
| K mg / kg | 55（30） | 2,845.89 | 1,159.89 | 983.20 | 5,511.40 | 1,520.00（39） |
| –（40） | 1,297.50 | – | – | – | ||
| 亜鉛mg/kg | 55（30） | 38.10 | 15.90 | 11.20 | 83.60 | 5.30（39） |
| –（40） | 151.00 | – | – | – | ||
| Fe mg / kg | 55（30） | 5.33 | 3.09 | 1.70 | 17.50 | 0.80（39） |
| 34.66 | – | – | – | |||
| Mn b mg / kg | 23（30） | 0.10 | 0.11 | 0.00 | 0.36 | 0.20（39） |
| –（40） | 2.62 | – | – | – | ||
| ビタミンAmg/kg | 55（30） | 4.90 | 1.82 | 1.40 | 19.30 | 460.00（39） |
| ビタミンEmg/kg脂肪 | 55（30） | 77.17 | 33.52 | 24.20 | 177.90 | 2.10（39） |
| ビタミンB12μg/mL | 5（30） | 0.60 | 0.35 | 0.20 | 1.10 | 4.50（39） |
a参考文献に記載された初乳のサンプル数。
b一部のサンプルは0.05未満と定量されたため、平均値には含まれない。
さらに、泌乳期間中に乳量が増加すると、それに伴い乳中のミネラル含量が減少する(Table 1)。したがって、初乳は比較的高タンパクで低炭水化物の溶液であり、成熟乳と同様に処理することで、脂肪含量を減らし、カロリー密度を形成し、望ましい栄養学的用途に使用することができる。さらに、乳タンパク質は、そのアミノ酸プロファイルと、特に乳清タンパク質の高いタンパク質消化率により、「完全タンパク質」源と考えられているが（42）、初乳には消化率の低い免疫グロブリンが多く含まれている（表1）。
現在、運動量の少ない健康な成人に対して推奨されるタンパク質摂取量は、1日1kgあたり0.8gであるが（43、44）、最適な摂取量は1日1kgあたり1.2〜1.6g（45〜47）であり、骨格筋タンパク質合成を促すために食事でバランスよく摂取すべきであるという証拠が増えてきている(48)。特に高齢者では、加齢に伴う骨格筋の減少を抑えるための最適なタンパク質摂取量が得られないことが多く、加齢に伴うタンパク質分解活性の低下によりさらに深刻化している(49)。したがって、コロストラムは、カロリー的に適切な食事に組み入れることができる、魅力的な消化の良い完全なタンパク質源となり得る。大栄養素に加え、牛の初乳にはビタミン、ミネラル、タンパク質由来の様々な生理活性物質が含まれており、大栄養素のプロファイルに付加的な効果をもたらすと考えられている。
初乳の組成に影響を与える主な要因
牛の初乳の組成と品質は、個体差、品種、パリティ、搾乳時期、疾病、産前栄養、季節、牛の乾乳期の長さ、産後の時間などの遺伝的・環境的要因によって大きく変動する(50-52)。
動物間の個体差
牛の初乳の品質は個体間、遺伝的背景によって異なる(31)。例えば、牛の初乳に含まれる免疫グロブリンG (IgG) 濃度や初搾乳量は個体間で差がある(53, 54)。ジャージー牛のIgG 濃度は66.5g/Lと最も高く、フリースアン・ホルスティン牛のIgG 濃度は41.2g/Lと研究対象品種の中で最も低い(55)。牛のパリティの場合、初産未経産牛は2 期目以上の泌乳牛に比べて初乳量が少なく、初乳中のIgG 濃度も低くなる。牛の初乳の質は2回目の分娩以降、パリティが上がるにつれて高くなり、一般的に高齢の牛が最も良質の初乳を産む(54)。
もう一つの個体要因は、牛の初乳の質に影響を与える病気である。例えば、乳腺炎は牛の乳腺の炎症であり、初乳の品質低下などの悪影響がある。乳腺に感染した牛の初乳のIgG 量と濃度は、感染していない牛よりも低いのである(56)。牛の年齢も初乳の質に影響を与える。いくつかの研究データでは、高齢の牛の方が若い牛よりも初乳の品質が良いという点では、ほぼ一致している(53, 54, 57)。高齢と初乳の質の良さの関連は、病原体への曝露の増加、免疫力の向上、ボディコンディションスコアによるものだと考えられている（31）。
環境因子
分娩後の牛の初乳搾乳のタイミングは、牛の初乳中のIgG 濃度に大きな影響を与える。初乳の搾乳が早ければ早いほど、早ければ早いほど、初乳の質は著しく向上する。Mooreら(58)は、分娩後 6、10、14 時間に採取した初乳は、分娩後 2 時間に採取した初乳よりもIgG 濃度が低いことを報告している。また別の研究では、北米の牛群では分娩直後の初乳の品質が最も高く、搾乳が遅れると低下することが示されている(53, 58)。牛の初乳の質は分娩時期にも影響される。夏季に分娩した牛は秋季に分娩した牛よりも初乳の品質が低い(53)。牛の初乳脂肪率は生後 24 時間と48 時間に分娩時期の影響を受ける。秋冬期に生まれた動物は、春夏期の分娩の動物よりも初乳脂肪率が高い。その原因の一つは、季節による代謝、飼料、水の消費量の違いにあると思われる（59, 60）。
乾期は牛にとって重要な期間であり、6 ～ 8 週間続く。この期間は乳汁分泌組織の更新、泌乳の準備、胎児の発育の完了に必要である(61-63)。初乳は乾乳期の最後の15-20 日で分泌され始め、その成分は分娩まで変化し続ける(62, 64)。Le Cozlerら(65)もIgG 濃度と乾乳期の長さの間に正の相関係数 (R2 = 0.22; P < 0.01)があることを報告している(65)．
脂肪
初乳は成熟乳よりも高い割合の脂肪を含み(66)、その脂肪の組成もまた独特である。O’Callaghanら(67)は初乳の組成と成熟乳への移行期に観察される変化を調べ、初乳は成熟乳と比較してパルミチン酸、パルミトレイン酸、ミリスチン酸が高いことを報告している(67)．これらの脂肪は子牛の発育に適しているが(68)、これらの脂肪のプロファイルと飽和脂肪の高濃度は、長期的な健康への悪影響と関連しているが、乳製品の脂肪が心疾患においてどの程度の役割を果たしているかについては、文献内で意見が分かれている(69)。これらの脂肪酸はシグナル伝達分子としての役割を果たし、食事性脂肪酸として肝臓での脂肪生成の調節に寄与しているという証拠がある(70)。さらに、牛乳に含まれる多くのビタミンは脂溶性であり（例えば、ビタミンA、D）、これらの脂肪を除去すると、初乳中のこれらのビタミンの濃度が低下することも分かっている。
乳の水性画分（つまり、タンパク質、炭水化物、ミネラル、一部のビタミンを含む画分）から脂肪を効率的に分離できる乳製品技術の進歩により、下流工程の前に初乳からこれらの脂肪を減少または除去することが可能となり、低脂肪または無脂肪の初乳製品を実現する可能性があることは消費者にとって関連性が高い。しかし、乳製品の脂肪と、乳製品の脂肪分に含まれる生理活性物質の除去との間のトレードオフは、必ずしも正 味の利益とはならないと推測する者もいる(69)。このような文献上の矛盾を解決するには、初乳に含まれる食物性脂肪と健康との関係を調査する、よく管理された臨床研究が必要であることは明らかであろう。
コロストラムに含まれるビタミン/ミネラル
牛の初乳には、人間の健康に重要な脂溶性ビタミンと水溶性ビタミンも多く含まれている(4)。特に、ビタミンAは、レチノール、レチナール、レチノイン酸、レチニルエステル、プロビタミンA カロテノイドなど様々な形で初乳に高濃度に含まれていることが報告されている(71-73)。ビタミンEは、トコフェロールとトコトリエノール(~平均 77.17 mg/kg)の形で、初乳の低密度リポタンパク質に含まれている(4, 30)。ビタミンKもフィロキノンとメナキノンという二つの形で成熟乳より初乳に多く含まれる(71)。ビタミンDは成熟乳よりも初乳に高濃度で含まれている(74)。ビタミンDは、免疫活動に重要な役割を持ち、小腸でのカルシウムやリンの取り込みを促進する(75)。コレカルシフェロール（ビタミンD3）とエルゴカルシフェロール（ビタミンD2）という二つの主要な形があり、その濃度は産後 5 日間に1.2から0.36 IU. g-1に減少する(76)。ビタミンCとビタミンB 群も初乳の水溶性画分に含まれ、成熟乳に比べて高濃度であり(77)、人の健康にとって重要な必須ビタミンの天然供給源となる。
牛の初乳と成熟乳は、いくつかのミネラル、特にカルシウムとリンの良好な供給源であることが知られている(75)。最近の研究では、初乳中のいくつかの重要なミネラルの平均濃度は、成熟した牛の乳中よりも有意に高いことが明らかになった。カルシウムは子牛の発育と健康な骨と歯の維持に必要である。リンは代謝率や骨格組織の発達、エネルギー利用、タンパク質合成、脂肪酸の輸送を含む生理的機能にも重要である(78)。マグネシウムは、亜鉛やセレンとともに、牛の初乳に比較的多く含まれている(75)。
生物活性タンパク質
免疫グロブリン(Igs)
免疫グロブリン(Igs)は、抗体として知られる複合タンパク質で、牛の初乳に含まれる全タンパク質のかなりの部分を占めている。牛の初乳に含まれる免疫グロブリンは、主にIgG (IgG1とIgG2), IgA, IgMの3種類のアイソタイプと呼ばれるものがある。IgGは牛の初乳に含まれる免疫グロブリンの中で最も多く、全体の85-90%を占めている。IgG1はウシ初乳中の全 IgG 含有量の80-90%を占め、次いでIgM、IgA、IgG2が続く(23, 79, 80)。これらの免疫グロブリンは子牛の生存と免疫系に必須であり、細菌、微生物、ウイルスなどの腸内病原体を中和する。ウシとヒトの健康をサポートする抗体製剤の原料としてウシ初乳を使用することは、数十年にわたり研究されてきた重要な研究課題である(81)。
成熟乳と初乳の重要な違いの一つは、初乳に含まれる高濃度のIgGであり、生後数日で50-100 mg/mLに達する(33、82、83)ことだ。牛の血清 IgG1とIgG2の濃度は分娩前に低下し、血液から初乳に移行する。実際、初乳に含まれるIgGのほぼ全量がウシ血清から初乳および乳汁に移行する(84, 85)。
高濃度のIgGは子牛の生存に必要であり、牛は胎盤を通してIgGを移行できないため、受動免疫の付与は牛の初乳から子牛への移行に強く依存する(86)。実際、子牛が出生直後に初乳を飲まないと、感染症にかかりやすく、罹患率や死亡率が高くなる(31, 87, 88)。
ラクトフェリン
ラクトフェリンは陽イオン性の鉄結合性糖タンパク質で、牛の初乳に約 0.80 mg/mL 含まれている(37)。抗菌、抗真菌、抗ウイルス、抗寄生虫、抗腫瘍、免疫調節（抗炎症）作用などの多機能を持ち（23、35、89、90）、すべての哺乳類の乳汁血清中の主要なタンパク質である（91）。牛初乳由来のラクトフェリンは、病気の原因となる原生動物、酵母、細菌、ウイルスの増殖を抑制する抗菌活性があり、ラクトフェリンは病原体の上皮細胞への付着を防ぎ、腸の透過性と安定性の維持に役立つと考えられている（83、92、93）。さらに、牛初乳由来のラクトフェリンが、骨芽細胞など骨形成に関与する細胞の増殖や、骨芽細胞からの一部の成長因子の放出を促進することを示す研究もある（94, 95）。
さらに、腸での鉄の取り込みや食細胞の活性化、免疫反応に関与することが知られている。ラクトフェリンの受容体は、腸管組織、単球、マクロファージ、好中球、リンパ球、血小板、および一部の細菌に発現している(96)。牛のラクトフェリンサプリメントは、これらの抗酸化作用、抗菌作用、抗ウイルス作用を介して、免疫システムをサポートし、免疫細胞の活動に潜在的に影響を与えると考えられている(97)。このタンパク質は初乳に最も多く含まれ、成熟した牛乳の4倍であることが確認されている(98)。
ラクトペルオキシダーゼラクトペルオキシダーゼはウシの初乳に含まれる主要な抗菌酵素で、チオシアン酸の酸化を触媒し、抗菌活性のある中間化合物を生成する塩基性糖タンパク質である(99)。ラクトパーオキシダーゼの濃度は、ウシ初乳で11〜45 mg/L、成熟ウシ乳で13〜30 mg/Lである(38)。ウシ初乳中の濃度は初期には低いが、分娩後 3-5 日で最大濃度となる。ラクトペルオキシダーゼ・カタラーゼ活性も成熟乳よりウシ初乳の方が高い(100, 101)。
ラクトペルオキシダーゼ活性は、タンパク質中の必須スルフヒドリル基を酸化することにより、細菌の代謝を阻害する毒性のある酸化生成物を生成する。この系は、緑膿菌、Salmonella typhimurium、Listeria monocytogenes、Streptococcus mutans、Staphylococcus aureusなどの一部のグラム陽性および陰性細菌に毒性を示す(102)。また、ラクトパーオキシダーゼ系は、ポリオウイルス、ワクシニアウイルス、HIVを不活性化する（93, 103, 104）。
オリゴ糖
牛の初乳は複雑で高度に選択的なオリゴ糖と糖鎖の豊富な供給源である。初乳中のオリゴ糖濃度は0.7-1.2 mg/mLで、これらの構造の大部分は酸性オリゴ糖であり、成熟ウシの乳では低い(36, 105)。ウシ初乳にはこれまでに40種類の異なるオリゴ糖組成が検出されている(106-108)。初乳のオリゴ糖組成は、牛の遺伝的変異により牛ごとに異なっている(109)。牛の初乳に含まれるオリゴ糖は、3′シアリルラクトース（3′SL）、6′シアリルラクトース（6′SL）、6′シアイラクトサミン（6′SLN）、ジシアリルラクトース（DSL）が主なものである。3’SLはウシ初乳中の全オリゴ糖の70％を占める(105, 107, 110, 111)。初乳中の3′SL、6′SL、6′SLNレベルは分娩後に最も高く、分娩後48時間までに減少し、中性オリゴ糖レベルは増加した(105)。オリゴ糖の含有量には品種による違いも確認されている。ジャージー牛の初乳中の3′SL, 6′SL, 6′SLN, DSL濃度はそれぞれ867, 136, 220, 283μg/mLであったのに対し、分娩後のホルスタインの初乳中の濃度はそれぞれ681, 243, 239, 201μg/mLだった(112). ウシ初乳には、遊離オリゴ糖（ウシミルクオリゴ糖、BMO）と複合共役型N-グリカンの両方がプレバイオティクス成分の大部分を占めている(113)。
BMOsとヒトミルクオリゴ糖（HMOs）の間には多くの区別があるが、GIマイクロバイオームを調節するために、ヒトの栄養と健康のためのBMOs源としてミルクと初乳を利用することに大きな関心が持たれている（114）。HMOsとは対照的に、BMOsは主にシアリル化（すなわち酸性）オリゴ糖であり、フコシル化の傾向は低く（106）、構造の多様性は低い（106）。最近の酵素的グリコシル化の進歩は、BMOの構造強化の機会を提供し、HMOに類似した構造を変化させている(115)。牛乳の処理におけるいくつかの複雑さが、これまでのところ、牛乳中に高濃度で見出されるラクトースからBMOを分離する能力を制限しているが（114）、解決策が現れ始めており（116）、ヒト栄養および健康に対するその有用性を複雑にしている。さらに、成人における精製BMOのパイロット実験では、GI微生物集団に対する一般化できる変化はまだ示されていないが（117）、BMOを用いた最近のin vitro実験ではより有望であることから（118、119）、乳児における将来の研究はより有望である可能性がある。
ウシの成熟乳や初乳に見られる複合型およびハイブリッド型N-グリカンもまた、HMO/BMOと同様の方法で選択的に利用できるプレバイオティック糖鎖の供給源となり得る（120）。さらに、これらのN-グリカンを乳タンパク質に結合させることで、その回収にさまざまな戦略をとることができる。ラクトースからタンパク質を分離し、N-グリカンをタンパク質結合体から分離する処理は、これらの糖鎖の精製に魅力的な方法を提供する可能性がある(121)。このように、N-グリコシル化タンパク質が極めて豊富なウシ初乳由来のN-グリカンは、プレバイオティクス基質となる生理活性糖鎖の有力な供給源となる可能性がある(122)。初乳に豊富に含まれるウシ乳タンパク質に由来する複合型N型糖鎖の広範な特性評価により、これらのN型糖鎖が成人の消化管マイクロバイオーム内の特定の細菌に対して高い選択性を示すことが明らかになっている。これらの糖鎖を利用できる細菌はさらに限定されており、より複雑でないオリゴ糖の大きな繰り返しポリマーは、特定のBifidobacterium種（例えば、Bifidobacterium longum subsp.infantis ）に限定されている。これらの種のいくつかの株は、ヒトにおいて腸の炎症の減少やGIバリア機能の改善と関連している(123, 124)。牛の初乳はまた、抗感染性糖鎖の潜在的供給源であり、最近の研究では、牛の初乳から得られたオリゴ糖が、侵入性の高いC. jejuniの株に対して抗感染活性を示す証拠が示されている(125)。
牛のコロストラムの臨床的応用
身体組成と運動能力
運動能力におけるコロストラムサプリメントの役割を調査した最初の研究は1997年に完了し、爆発的筋力の顕著な改善と血清中の免疫グロブリンの濃度上昇を示した(35)。激しい運動は、トレーニングの数時間後に免疫を抑制する可能性があることから、この知見は重要である(126)。ホエイプロテイン濃縮物と比較したその後のよく管理された研究では、除脂肪体重と重量挙げのパフォーマンス（127）、男性および女性アスリートの運動能力（128）、用量依存的効果を持つエリート自転車選手のスピード（129）、およびランナーの回復（130）に著しい改善があることが実証されている。Duffら(131)は、レジスタンストレーニング中の男女高齢者に牛の初乳を60g/d 補給すると、乳清タンパク質複合体補給と比較して、レッグプレス強度の向上と骨吸収の抑制に有益であることを示唆した。上半身の筋力、筋肉の厚さ、除脂肪体重、認知機能の改善は、ホエイプロテイン投与群と同様にコロストラム投与群でも認められた(131)。
このような進歩にもかかわらず、これらの顕著な改善の正確なメカニズムは完全には解明されていない。ヒトの研究では通常、同じようなタンパク質含有量の乳清タンパク質を使用しているので、観察された違いは、単にタンパク質の消化率やアミノ酸の補充に反応したものとは考えにくい。ウシ初乳の免疫成分はヒトに受動免疫を与えない可能性が高いことから、生物活性化合物および/またはその代謝物が免疫系に直接作用する可能性がある(35, 126, 132-135). 適応免疫に関連する白血球の機能を改善するために牛の初乳を摂取する可能性については、現在弱い支持しか得られていない(126)。20 g/dayのコロストラムを2 週間摂取すると唾液中のIgAが33% 増加し(134)、12 g/dayを12 週間摂取したランナーではIgAが79% 増加したと報告されているが(132)、この結果は他の研究でも繰り返されていない(35, 135-140)。さらに、コロストラムの補給は運動によって誘発される腸管透過性を減少させ、これは腸管上皮細胞のin vitro培養モデルで再現された(141)。安全性のプロファイルと、よく管理された研究による一般的に肯定的な過去の研究を考慮すると、基礎となるメカニズムを理解し、体組成と運動能力に関して増え続けるコロストラムサプリメントの研究間の個人差や未解明の不一致を説明するために、さらなる研究が必要であると思われる。
NSAIDsによる消化管炎症と透過性
非ステロイド性抗炎症薬 (NSAIDs)は、最も一般的に処方される薬で、急性痛、慢性炎症、変性関節疾患の対症療法に用いられる(142, 143). NSAIDsは、消化性潰瘍や小腸・大腸の損傷など、胃や腸の損傷を引き起こす可能性がある。NSAIDsの使用による合併症には、タンパク質や血液の損失を伴う腸の透過性の増加、また狭窄の形成が含まれる（142, 144）。NSAIDsを服用する被験者の約2％が、出血、穿孔、炎症などの消化管への副作用を経験している。NSAIDsによる胃の損傷を軽減するために、酸抑制剤とプロスタグランジンアナログが使用されているが、これらは小腸の損傷を防ぐのに十分な効果がない。したがって、これらの副作用を軽減するための新たな手段が必要である。初乳は、α-IGF-1、β-IGF-1、トランスフォーミング成長因子（TGF）、上皮成長因子（EGF）などの成長因子を含んでいるため、代替となる可能性があるとする研究がいくつかある。これらの成長因子は、GI管の修復過程を刺激する能力があり（145）、運動に伴うGI透過性の低下を支持する証拠と相補的である（141）。
NSAID誘発性腸疾患からの保護に関するウシ初乳の臨床試験では、NSAIDsを服用しているか、腸管透過性に影響を与える可能性のある状態（例えば、セリアック病や腸の手術歴）にある7人の男性ボランティアは、インドメタシンの補給とウシ初乳の腸管透過性を変える可能性について評価された。このクロスオーバー試験では、最初にベースラインの透過性評価を行った後、これらのボランティアに1日3回、125mLの牛のコロストラムまたは乳清プラセボを7日間経口投与した。試験期間終了後、腸管透過性を再評価し、クロスオーバーの間に2週間の「ウォッシュアウト」期間を設けた。インドメタシンと乳清プラセボを併用した被験者では透過性が約3倍上昇したが、インドメタシンと牛初乳を併用した被験者では透過性の有意な上昇は見られなかった(146)。これらの知見を裏付けるように、これらの効果の根底にあるメカニズムの分子的特徴が文書化されている。Mirら（147）は、ウシラクトフェリンがNSAIDsのキャリアとしてこれらの分子と結合することで機能することを実証したが、NSAIDsの標的タンパク質よりもはるかに低い親和性で、NSAIDsの効果はウシ初乳のようなラクトフェリンを含むタンパク質源の共同投与によって影響を受けないかもしれないことを示唆している（147）。これらの化合物が牛の初乳と一緒に投与された場合、望ましい効能を維持することを証明するためにさらなる研究が必要だが、NSAIDsの潜在的な副作用を管理するために牛の初乳を使用する可能性を裏付ける一貫した証拠が増えてきている。
特定の臨床集団における牛の初乳の使用法
牛の初乳は、GIの健康と完全性を改善する可能性があるため、ヒトへの補給の試みが行われている。慢性または急性の感染症に関連したGIの状態に関連したいくつかの疾患が、これらの疾患や感染症に関連した症状を改善する牛のコロストラムの可能性について研究されてきた。これらの知見の背景にあるメカニズムは、母集団や疾患の病因が異なるため特定することは困難だが、GI 症状の改善や炎症の軽減に関連する一貫したテーマが存在する。
潰瘍性大腸炎
潰瘍性大腸炎は、耐久性のある炎症と大腸の潰瘍を伴う炎症性腸疾患であり(148)、小規模の概念実証試験で牛の初乳浣腸治療のターゲットになりうるものとして調査された。著者らは、初乳に含まれる高濃度の抗菌ペプチド、免疫グロブリン、成長因子を考慮し、この方法を合理化した(149)。このパイロット試験では、活動性の軽度から中等度の大腸炎患者 14 名を比較した。8 名の患者に100 mL (10% 溶液)の牛の初乳を、6 名の患者にアルブミンプラセボを1 日 2回、4 週間摂取させた。患者の健康状態、腹痛、直腸出血、体温、食欲不振/吐き気、排便回数、便の硬さ、腹部圧痛、腸外症状の有無を含む症状スコアの改善は、牛の初乳投与群の8人中7人で報告された(149)。この研究は小規模であるが、所見は症状スコアの有意な減少を示しており、より大きなサンプルサイズで同様の集団を対象としたフォローアップ研究が必要であろう。
壊死性腸炎
壊死性腸炎（NEC）は早産に伴う最も一般的な病的状態の一つで、早産児の主な死亡原因の一つである(150)。いくつかの研究で、ヒトまたはウシ由来の初乳が早産児のNECの予後と発育に与える影響について検討されている。86人の低出生体重児を対象としたある臨床試験では、出生時 1,000gから1,500gまでの乳児には1 日 4回、2g、1.2gの牛の初乳を補給し、出生時 1,000g 以下の乳児には1 日 4回の牛の初乳を補給している。牛の初乳を投与してもプラセボと比較してNEC、敗血症の発生、死亡率に有意差は認められなかった(151)。Sadeghiradらは、早産児のウシとヒトの初乳の使用を検討したメタアナリシスで、文献による累積所見から、ヒトとウシの初乳は重度のNEC、死亡率、培養証明された敗血症、飼料不耐 性、体長の発生に影響を及ぼさないと結論付けた(152)．NEC 患者に効果が見られないのは、市販の牛初乳サプリメントを使用し、患者数が少ないなどの制限があるためである(146, 147)。これらの知見から、早産児にウシやヒトの初乳を使用し続けることは、これらの結果を改善するために合理的であることは困難である。しかし、早産児には他の効果も認められているため、これらの結果をもとにヒト初乳の使用を控えるべきではない(153)。
旅行者下痢症
腸管毒素原性大腸菌（ETEC）の急性感染は、世界中の熱帯・半熱帯地域への旅行に関連する、いわゆる旅行者下痢症の最も一般的な原因となっている（154）。牛の初乳は、受動免疫によって新生児子牛を環境病原体から守る上で重要な役割を果たし、ETECは新生児子牛の下痢の主要な原因物質の一つであることから（155）、研究者は、同じ効果が、旅行者下痢のリスクのあるヒトで実証できるかどうかに興味を持っている。
ETECの14株を標的とした免疫グロブリンが豊富な高免疫牛初乳を使用し、タブレット状の牛初乳（400mgの牛初乳タンパク質）を摂取することの有効性と用量反応性は、二重盲検プラセボ対照のETECチャレンジ試験において、ボランティアの下痢の発症を防ぐ上で用量依存的に有意な改善を実証している。重炭酸バッファーと一緒に400mgの高免疫牛初乳タンパク質を1日3回投与すると、プラセボと比較して90.9％の保護が得られた(156)。重炭酸バッファーがETECチャレンジ実験でのハイパーイミューン初乳タンパク質の保護効果増強に寄与しているが、その差は統計的に有意ではなかった。緩衝剤なしで1日3回200mgを摂取すると、プラセボ群に比べ、下痢症状から58.3％の保護効果があったと推定される(156)。
ETECに加えて、ウイルスは、新生児子牛の下痢と旅行者下痢の両方にかなりの割合で寄与している(154, 155)。二重盲検プラセボ対照試験において、Mitraら（157）は、ヒトロタウイルスを標的とした超免疫牛初乳100mLを3日間毎日3回摂取すると、6-24ヶ月齢の男性乳児の下痢の期間と総便量の両方に、わずかではあるが有意な減少をもたらすことを報告している（157）。同様に、別の研究では、高免疫牛初乳の精製免疫グロブリンが急性ロタウイルス感染症に同様の効果を与えたと報告されており、これらの知見を支持している(158)。
いずれの研究も、対象となる病原体に対して免疫化されていない牛の初乳の影響を調べていないが、赤痢菌（Shigella dysenteriae）による赤痢に感染した小児を対象に、免疫力の高い牛の初乳と牛の初乳の違いを調べた臨床試験では、抗生物質の同時投与に比べ、患者の改善は確認されなかった。しかし、他の生物医学モデル（例えば、グノトビオティックブタ）における前臨床研究では、クロストリジョイデスディフィシル（C. difficile）による下痢の予防に高免疫ウシ初乳が有望であることが示されている。S. dysenteriaeは上皮細胞に侵入し（159）、高免疫牛初乳の免疫グロブリンを回避する可能性があり、一方ETECとC. difficileは分泌毒素を利用して上皮障害を誘発する（160、161）ことから、これらの知見は病原性の感染メカニズムが高免疫牛初乳の疾患進行への影響力を形成することを示唆していると思われる。
今後の方向性
新生児に対する初乳の生物学的役割 (8, 162)、ここで概説したような生物活性成分の証明、そして機能性食品または食品成分としての開発の可能性を考えると、初乳の開発には大きな関心が寄せられる。食品の生理活性や潜在的な健康効果を向上させるための成分として、初乳の開発に大きな関心が集まっている。タンパク質含有量が高く、乳糖濃度が低いこの良好なタンパク質/炭水化物比は、栄養学的にも魅力的であり、初乳の成分や構成画分の将来の開発の可能性は有望である。しかし、初乳から生理活性画分を分離するための加工上の課題を克服することは、この液体がヒトに作用するメカニズムの研究および実用的な製品開発の両方において、依然として課題となっている。今後の臨床試験では、消化器系疾患患者など、どのような人々がコロストラムの摂取によって最も恩恵を受けるのか、また、栄養と生物活性のバランスが最も優れているのは全乳なのか分画なのかについて、現在のギャップを埋める必要がある。
利益相反
BMHはEvolve Biosystems, Inc.の従業員である。SKは、初乳とラクトフェリンの生産に注力しているUluova Süt Ticaret A.Ş (Uluova Milk Trading Co.)から資金提供を受けている。MEとABはUluova Dairyの従業員である。残りの著者は、本研究が潜在的な利益相反と解釈されうるいかなる商業的または金銭的関係もない状態で行われたことを宣言する。