神経可塑性のモジュレーターとしての植物 BDNFに注目

強調オフ

BDNF

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Botanicals as Modulators of Neuroplasticity: Focus on BDNF

要旨

脳由来の神経栄養因子(BDNF)が様々な中枢神経系(中枢神経系)疾患に関与していることは、この神経栄養因子が興味深い治療標的となる可能性を示唆している。そのため、BDNFを調節することができる天然由来の新規化合物の探索がますます盛んになってきている。

本レビューでは、BDNFに対する植物の効果に関する文献を検討した。考慮された植物は、

  • Bacopa monnieri(L.)
  • Pennell、Coffea arabica L.
  • Croccus sativus L.
  • Eleutherococcus senticosus Maxim.
  • Camellia sinensis(L.)Kuntze(緑茶)Ginkgo biloba L.
  • Hypericum perforatum L.
  • Olea europaea L.(オリーブオイル)
  • Panax ginseng C.A. Meyer、Rhodiola rosea L.
  • Salvia miltiorrhiza Bunge
  • Vitis vinifera L.、
  • Withania somnifera (L.) Dunal
  • Perilla frutescens (L.) Britton

であった。

抽出物の有効性に責任を負う活性原理の効果についてもレビューし、議論している。発表された論文数の多さ(14種の植物について100本以上の論文)は、BDNFモジュレーターとしての天然物の使用に対する関心の高まりを裏付けている。

報告された研究は、植物が高い副作用を伴わずに中枢神経系疾患におけるBDNFの有用なモジュレーターと考えられる可能性があるという仮説を強化するものである。予防薬として、あるいは薬理学的治療のアジュバントとしての有用性を確認するためには、さらなる臨床研究が必要である。

1. はじめに

可塑性の最も完全な形態の一つは、1949年にDonald Hebbによって記述されたもので、彼は認知と記憶の間のニューロンの適応の説明を提案した;この理論は後に「一緒に発火するニューロンは一緒に配線する」という有名な文によって要約された[1]。簡単に言えば、神経可塑性とは、神経系が身体や環境の変化に反応し、適応するための神経細胞の接続性や回路の多様性のことである。

神経細胞の活動の調節に関与する遺伝子の中でも、神経栄養因子(NTF)特にシグナル伝達タンパク質のニューロトロフィンファミリーは、脳の発達に重要な役割を果たしており [2, 3]、成人期には軸索および樹状突起の成長とリモデリング、膜受容体の輸送、神経伝達物質の放出、シナプスの形成と機能を調節している [4]。

脳由来神経栄養因子(BDNF)は、神経成長因子(NGF)と同様に中枢神経系の神経栄養因子として最もよく知られており、脳の生理機能の発達と維持に関与している。BDNF システムの特徴は、他の場所で広範囲にレビューされている [5, 6]。簡単に説明すると、げっ歯類では、BDNF遺伝子は、それぞれが個々のプロモーター領域に連結された9つの5′の翻訳されていないエクソンと、BDNFプレタンパク質のアミノ酸配列をコードする3′のコード化エクソン(IX)から構成されている[7]。同様に、ヒトBdnf遺伝子もまた、単一のコーディングエクソンにスプライスされた複数の5′エクソンを介して転写される[8]。ニューロトロフィンの転写は、いくつかの細胞内シグナル伝達経路や異なる転写因子によって細かく制御されている[8-11]。

さらに、BDNFの機能は翻訳や翻訳後の変化にも大きく依存している。実際、BDNFは最初に前駆体(proBDNF、32 kDa)として合成され、成熟したニューロトロフィン(mBDNF、14 kDa)に切断されるか、または細胞膜に運ばれ、未処理のまま放出される。放出されると、BDNFタンパク質の2つの形態は、すべてのニューロトロフィンと同様に、複数かつ反対の生物学的機能を持つ異なる受容体と結合する。プロBDNFは高親和性のp75NTRと結合し、アポトーシス、神経細胞の引っ込み、シナプスの弱化を引き起こし、長期的な抑うつを促進するのに対し、mBDNFはTrkB受容体と結合し、細胞生存、神経細胞の伸長、シナプスの強化、長期増強(LTP)を促進する [4, 12, 13]。

BDNF を含む NTF 発現の変化は、神経変性疾患(アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症)や精神疾患(うつ病、統合失調症)を含む様々な中枢神経系疾患の発症に関与している [14-16]。NTFは治療標的と考えられているが、その安全性と有効性を保証するための方法論的な問題がいくつかあり、その使用はこれまでのところ制限されている[14, 15]。特に、BDNFを治療薬として使用した臨床試験の結果は、おそらく受容体での栄養分子の適切な濃度を得ることができなかったことに起因しており、心強いものではなかった。2 つの主な問題は、BDNF を血液脳関門(BBB)を越えて送達することができないことと、BDNF の生理化学的特性に起因するバイオアベイラビリティの低さに関連していると考えられている [17]。

この理由から、BDNF の内因性含量を増加させるための代替手段が考えられる。したがって、いくつかの薬剤は間接的にBDNFレベルを増加させているが、非反応患者の多さと重篤な副作用の存在を考慮すると、中枢神経系疾患の根底にあるメカニズムを阻害することができる新しい戦略の探索は、多くの被験者に大きな利益をもたらすであろう。植物は、生薬、植物性食品、機能性食品など、様々な種類の製品として世界中で広く消費されている。現在では、ほとんどの場合、臨床的な有効性に関する明確な証拠がないにもかかわらず、健康増進や様々な疾患の治療・予防に利用されている。新たな研究は、植物を中枢神経系の機能障害の間に有意に変化するマーカーのモジュレーターとして分類するための実質的な証拠を提供している。

いくつかの天然物は、それらが販売されている国の法律に従って、抗うつ薬または抗不安薬として分類されている[18, 19]。気分障害や認知機能障害を積極的に調節する様々な植物の能力は、それらのほとんどがヒトに効率的に吸収されることを理解していることにかかっている。最近では、ストレスに対する気分障害や認知障害に対する回復力の促進に関連する複数の標的と相互作用することができる植物の生物学的に活性な代謝物が発見されている。植物との介入は、どちらかのイオンチャネルの伝送を誘導したり、膜構造[20]の変化を介して、GABAシステムへの効果を含むさまざまなメカニズムによって不安障害に利益をもたらす可能性がある。イチョウ葉L.を含む植物の一貫した数は、臨床的にバコパmonnieri(L.)ペンネルは、てんかん[21]でメモリエンハンサーと保護剤としての適応を提供しているのに対し、脳内の微小血管機能を改善することにより、認知機能障害を改善する。

本レビューの目的は、BDNFのモジュレーターとしての植物の役割に関する関連文献をまとめることである(図1)。電子文献検索は 2016 年 12 月に Epub 論文も考慮し、Web of Science と PubMed データベースを用いて行った。検索対象は英語としたが、出版年の制限は適用しなかった。研究論文は、以下の検索語句を用いて、タイトルとアブストラクトを検索した。BDNF と一致する植物のラテン語名、一般名、または現地語名を検索した。文献では、以下の植物についての研究が見つかった。

Bacopa monnieri(L.)Pennell、Coffea arabica L.、Crocus sativus L.、Eleutherococcus senticosus Maxim.、Camellia sinensis(L.)Kuntze(緑茶)イチョウ葉L.、Hypericum perforatum L.、Olea europaea L.、Crocus sativus L.、Eleutherococcus senticosus Maxim. Olea europaea L.(オリーブオイル)Panax ginseng C.A. Meyer、Rhodiola rosea L.、Salvia miltiorrhiza Bunge、Vitis vinifera L.、Withania somnifera (L.) Dunal、Perilla frutescens (L.) Britton。

図1 BDNFのmRNAおよびタンパク質レベルに作用する植物の効果。図は、植物が転写レベルと翻訳レベルで作用することを示している。

 


本レビューでは、採用した行動試験(表 1)の記述に加えて、使用した植物の部分、活性原理の標準化、試験管理のためのプロトコルを強調している。また、BDNF を調節できる植物に含まれる純粋な化合物であるサリドロシド、カフェイン、エピガロカテキン-3-O-ガレート、ジンセノサイド Rg1,Rb1 の効果についても検討するが、BDNF の有効な調節物質として広く研究されている純粋な化合物であるクルクミンやレスベラトロールの効果については、本レビューでは考慮しない。選択された植物および/またはその活性化合物の効果に加えて、それらの関連の生物学的効果を記述した論文も考慮される。

 

表 1 報告された研究で使用された行動テストの簡単な説明

テスト プロトコル パラメーター 意味 参考文献
うつ病。
 無快感症 ショ糖の消費/摂​​取 動物は水または1%ショ糖を飲むことを選択できる。 消費されたショ糖の量と水/ショ糖の好み 無快感症の表現型は、ショ糖の摂取量/好みの減少を特徴としている。  ]

絶望 強制水泳試験(FST) 動物は水で満たされた容器に入れられる。 フローティング、水泳時間までの待ち時間 絶望行動は、浮くまでの待ち時間が短く、水泳時間が短いことに関連している。  –  ]
テールサスペンションテスト(TST) 動物は尻尾で吊るされている。 不動時間 絶望は不動時間の増加と相関している。  ]

不安 オープンフィールド(OF)テスト 動物は空のアリーナを自由に探索できる。 探索時間と飼育回数 不安行動は、探索と飼育の減少と相関している。  ]
シャトルボックス脱出テスト 動物は、装置の他の部屋で走ることによって感電を避けることができる。 エスケープの数 不安は、脱出の失敗の数の増加によって特徴付けられる。  ]
高架式十字迷路 動物は、2本の開いた腕と2本の閉じた腕で迷路を自由に探索できる。 両手を広げて過ごした時間 両手を広げて過ごす時間は、不安と逆相関している。  ]
ノベルティ誘発性低ネオファジア(NIH)テスト 48時間の餌の剥奪の後、動物は中央に餌が入っているケージに入れられる。 摂食までの潜時 待ち時間の増加は、不安な表現型に関連している。  ]
学習性無力感 動物は、電気ショックをトーンと関連付けることを学ぶ。 凍結時間 凍結の時間は不安と直接相関している。  ]

認知 新規物体認識(NOR)テスト 動物は、小説(n)と身近な(F)オブジェクトを区別する必要がある。 2つのオブジェクトとNORインデックス(n − F)/(n + F)+100を探索する時間 それを正しく実行するために、動物は新しいオブジェクトを探索するためにより多くの時間を費やす必要がある。認知の改善はNOR指数の上昇に反映され、悪化はNOR指数の低下に反映される。  ]
Y迷路 動物は迷路(Y字型)に入れられ、新しい腕(試行段階で閉じられている)を認識しなければならない。 新しい腕を探索する時間 新しい腕を探索する時間の増加は、正しい認知能力の指標である。  ]
恐怖条件付け 動物は、手がかり(文脈またはトーン)を電気ショックに関連付けることを学ぶ。 ショックなしでキューが提示される凍結時間 凍結時間は記憶と直接相関している。  ]
モリス水迷路(MWM) 動物は、この水泳ベースのモデルを使用して、隠されたプラットフォームに逃げることを学ぶ。 ターゲット象限(プラットフォームがある場所)で費やされた時間。 保存された空間メモリは、正しい象限での時間の増加に対応する。  ]
自発的交代試験 動物は4本の腕の迷路の中央に配置され、自由に探索できる。 異なる武器の侵入における交代のパーセンテージ。 自発的交代は記憶課題として使用される。  ]
ラジアルアームウォーターメイズ(RAWM) 動物は、部屋の壁に固定された視覚的な手がかりに助けられて、迷路の6本の腕の1つの端にある水没したプラットフォームを見つける必要がある。 エラーの数 エラーの減少は、より良い認知能力に関連している。  ]

2. バコパ・ペンネル

Bacopa monnieri(L.)ペンネルは、伝統的にてんかんや喘息のためにアーユルヴェーダ医学で使用されるScrophulariaceaeのメンバーである。植物全体に存在する最も特徴的な化合物は、バコシド(ほとんどがバコシドA)として知られているダンマラン型トリテルペノイドサポニンであり、生物学的活性の主な原因と考えられている[22]。

2.1. 体外試験

2 つの研究では、試験管内試験 でバコパ・モニエリ抽出物(BME)の保護効果が調査された。PC12細胞において、ハイドロアルコール抽出物の前処理は、スコポラミン[23]またはニトロプルシドナトリウム[24]によって誘導された細胞損傷に関連するBDNF mRNAレベルの低下を完全に防止した。

2.2. 生体内試験試験

Bacopa monnieriの効果は、異なる動物モデルを用いた8つの研究で、前臨床レベルで調査された。

予測不可能な慢性軽度ストレス(unprictedable chronic mild stress:CMS)は、うつ病の確立された動物モデルであり、化合物が抗うつ剤に似た効果を発揮する能力を評価するために使用された。BMEを経口投与(80または120 mg/kg)すると、慢性ストレスを受けたラットの行動障害および3′UTR-long BDNF遺伝子発現の低下が抑制された[25] [26]。同様の効果は、三環系抗うつ薬イミプラミンを投与した後にも観察された[25-27]。

Bacopa monnieriの認知促進特性は、スコポラミンを用いた「コリン作動性健忘症」のげっ歯類モデルと、アルツハイマー病などの神経変性疾患に典型的な認知・情緒機能障害のモデルである嗅球摘出術(OBX)で調査された[28]。

興味深いことに、アルコール性BME(飲料水50mg/kg)による慢性治療(62日間)は記憶障害を改善し、OBXによる海馬BDNF mRNAレベルの低下を完全に正常化した[29]。

さらに、ハイドロアルコールBME(10, 20, 40 mg/kg)を1週間経口(os)投与したところ、用量依存的にスコポラミンによる記憶障害が改善され、ラット海馬のBDNF mRNAレベルの低下が正常化した[30]。同様の効果は、スコポラミン注射の前後に CDRI-08(バコシド A で標準化された BME)(3 mg/kg、i.p.、7 日間)で処理された産後日(PND)30 [31]の若いマウスで発見された。両方のプロトコルは、スコポラミン投与によって引き起こされるマウスの大脳におけるproBDNFタンパク質レベルの低下を減衰させた。さらに、CDRI-08はBDNF遺伝子およびタンパク質発現の増加を誘導した[31]。

最近の研究では、CDRI-08(80 mg/kg、i.p.p.、2 週間)の投与により、若齢ラット(PND 32)の海馬における proBDNF の mRNA とタンパク質レベルが有意に増加した。興味深いことに、この効果は、非メチル化CpG島1のアップレギュレーションと平行して、物体認識記憶を改善した[32]。同じ治療法を用いて、CDRI-08は恐怖条件付けパラダイムでの記憶獲得を促進し、PND30ラットの海馬でBDNFエクソンIV転写物の発現を増加させた [33]。

このことから、臨床試験が必要であるとしても、前臨床試験の結果は、Bacopa monnieri抽出物の投与がBDNFの効果を調節することを示しており、抗うつ剤および認知促進剤としての能力を裏付ける可能性があると考えられる。

3. Coffea arabica L.

コーヒー植物は、高地に生育する木質多年草で、ルビ科に属している。豆類には特にカフェインが多く含まれているが、その他の成分としてトコフェロールやクロロゲン酸などのカフェ酸誘導体などがかなりの量で含まれている。

カフェインのBDNFに対する効果については、文献ではカフェインの効果が報告されているが、果実から抽出したコフェアラビカの効果については、臨床研究では1件のみであった。

3.1. 体外試験

カフェインのBDNFに対する試験管内試験効果については、3つの研究が行われた。特に、カフェインはマウス海馬スライスにおける BDNF タンパク質レベルのアップレギュレーション(100 μM、5 分間)[34]、海馬ニューロンにおける BDNF 放出の増加[35]、皮質ニューロンにおける KCl(10 mM)存在下での BDNF アイソフォーム I および IV 発現の効率的な刺激[36]を行った。

3.2. 生体内試験試験

カフェインが生体内の BDNF に及ぼす影響を調べた研究は 15 件ある。ゼブラフィッシュ胚をカフェイン(100μM)で処理すると、受精後48時間と72時間後にBDNFのmRNAレベルが特異的に増加した[37]。

成人期にナイーブラットにカフェインを投与すると、mBDNFのタンパク質レベルを増加させることで、初期に摂取したカフェインの負の効果が打ち消された[38]。一方、交尾の 2 週間前、妊娠中、胚発生日 18-20 日目(E18 または E20)までにカフェイン(飲料水 1.0 g/L)を投与すると、E18 までは大脳皮質全体の BDNF タンパク質レベルが低下したが、E20 では増加が認められた [39]。

思春期(PND28からPND53まで)に水を飲んでカフェインを摂取すると、海馬ではproBDNFとmBDNFの両方が1.0mg/mLで減少したが、大脳皮質では0.3と1.0mg/mLで増加が認められた[40]。興味深いことに,0.1または0.3mg/mLのカフェインは認識記憶を改善したが、最高用量のカフェインは非連想記憶を損なうことがわかった[40]。

成人期から老年期にかけて、1mg/mLのカフェイン溶液を含む飲料水を30日間連続して自由に飲用することで、若年成人(3ヶ月)と中年ラット(12ヶ月)の海馬における年齢に関連した記憶障害が減少し、proBDNFが増加した;また、高齢ラットにおける成熟型の年齢に関連した増加も抑制された[41]。

したがって、生後6ヶ月のマウスにカフェイン溶液(飲料水1mg/mL)を長期投与(12ヶ月)すると、高齢動物の海馬におけるmBDNFの増加が打ち消され、加齢に伴う記憶力の低下が防止された[42]。さらに、カフェイン処理(10 mg/kg, i.p.)を4日間連続して行うと、同じ脳領域のmBDNFのタンパク質レベルが上昇し、成体マウスの物体認識タスクのパフォーマンスが改善された[43]。

また、AlCl3によって誘導されたADモデルマウスの海馬では、カフェイン(1.5 mg/日、経口投与)の投与により、BDNF遺伝子の発現低下が部分的に抑制されたが、前処理では完全に正常化された [44]。その結果、カフェイン慢性投与(0.75 mg/日または1.5 mg/日、8週間)は、別のADモデルであるAPP/PS1(アミロイドβ前駆体蛋白質/プレセネリン-1)二重トランスジェニックマウスの海馬におけるmBDNF蛋白質レベルを用量依存的に増加させ、Morris水迷路(MWM)試験で観察された記憶障害を逆転させた[45]。

心理的ストレス(侵入者モデル)の4週間の間にカフェインを慢性的に処理(飲料水中0.33mg/L)すると、ストレスを受けたグループで見られたBDNFタンパク質レベルの低下が回復した[46]。カフェインの週1回のi.p.注射は、高脂肪食によって誘発されたBDNFタンパク質レベルの欠損を正常化するのに十分であった。その結果、カフェインは高脂肪食によって誘発された空間記憶の障害を完全に防ぎ、対照動物で観察された空間記憶を回復させることができた。食事療法もカフェイン処理も運動活動には影響を与えなかった[47]。

睡眠は記憶の統合と神経可塑性において重要な因子である[48]ので、慢性的なカフェイン治療が睡眠喪失に及ぼす影響を調査した。カフェイン(60mg/kg)または精神安定剤モダフィニル(100mg/kg)を48時間の睡眠遮断(SD)中の明期の開始時に経口投与すると、歯状回における細胞増殖の正常レベルが回復し、BDNFの発現が改善された[49]。その結果、カフェインを飲料水で 4 週間(0.3 g/L)投与すると、SD 誘発による歯状回と海馬のコルヌアンモニス-1(CA1)のニューロトロフィンレベルの低下が抑制され [50, 51]、睡眠障害ラットで観察された空間的長期記憶障害が BDNF タンパク質レベルの調節を介して緩和された [52]。

まとめると、カフェインは正常動物において、特定の時間的および用量プロファイルでBDNFタンパク質レベルに影響を与える。成人期や老年期にカフェインを摂取すると BDNF が増加する一方で、早期に高用量のカフェインを摂取すると、ニューロトロフィン濃度が低下することがわかった。

さらに、病態モデル動物におけるカフェインの有効性を検討した研究は少ないにしても、有望な結果が得られている。

行動レベルでは、カフェインはポジティブな効果を持つ認知促進剤として評価された。

3.3. 臨床試験

Reyes-Izquierdoらによる臨床研究[53]では、3種類のコーヒー果実抽出物(1回100mg/osの用量)が健常者のBDNF血漿レベルに及ぼす影響を調査した。コーヒー果実濃縮物粉末(WCFC)(0.7%カフェイン)は血中BDNF濃度を上昇させたが、生コーヒーカフェイン(N677)(72.8%カフェイン)も生豆抽出物(N625)(2%カフェイン)も血中BDNF濃度を上昇させなかったことから、WFCFの効果はカフェインではなくプロシアニジンの量に関係している可能性が示唆された[53]。

4. クロッカス・サティバスL.

Crocus sativus L.はイリド科に属し、一般的にはサフランとして知られており、イランで広く栽培されており、現代薬や伝統薬に利用されている。サフランの色はほとんどがクロシンというカロテノイドによるものであり、神経保護活性を主に担う活性原理の一つと考えられている[54]。

4.1. 生体内試験研究

Crocus sativus の BDNF 発現への影響を検討した 2 つの 生体内試験 試験が行われた。この研究では、クロシン(12.5 mg/kg, i.p.)をナイーブの雄性 Wistar ラットに 21 日間投与したところ、抗うつ効果があり、海馬における BDNF の転写レベルが有意に上昇した [55]。同様に、C. sativus 水抽出物(40, 80, 160 mg/kg/day, i.p.)を慢性的に投与すると、ラット海馬における BDNF の遺伝子レベルとタンパク質レベルが上昇した。さらに、40 mg/kg/日及び160 mg/kg/日では、抗うつ作用も認められた。イミプラミン注射(10mg/kg)でも同様の結果が得られた[56]。

5. エレテロコッカス・センティコサス(Eleuterococcus senticosus)(Rupr.

Eleutherococcus senticosus Maxim.またはAcanthopanax senticosus Harmsは、「シベリア人参」とも呼ばれるウコギ科の小低木である。Eleutherococcusは、リグナン、フェニルプロパノイド、およびジカフェオイルキン酸を含む植物の全体または切断された乾燥根から構成される[57]。

5.1. 体外試験

ある論文では、エレウテロコッカス・センティコサスのBDNFに対する効果を試験管内試験で調べた。Acanthopanax senticosus幹樹皮(ASE)の市販の乾燥水性抽出物は、PC12細胞にコルチコステロン(200μM)を24時間投与した際に生じるBDNFのmRNAレベルの低下を正常化した。異なる濃度のASE(100,200,および400μg/mL)は、濃度依存的にニューロトロフィンのmRNA発現を有意に増加させた[58]。

残念ながら、E. senticosusによるBDNFの変調に関する生体内試験または臨床研究は文献に報告されておらず、明確な結論を導き出すことはできない。

6. イチョウ葉L.

イチョウ葉は、イチョウ科イチョウ属に属する中国古来の樹木で、健康増進のために栽培されている。現在、中国では葉と種子の両方が生薬として使用されているが、多くの国では、葉は有効成分のユニークな源と考えられており、乾燥した緑の葉は、医薬品の製剤やサプリメントの成分として抽出物を供給するために使用されている。イチョウ葉とその成分について、3つの試験管内試験試験、8つの生体内試験試験、1つの臨床試験でBDNFに対する評価を行った。

6.1. 体外試験

イチョウ葉エキス(EGB761,100μg/mL)は、アミロイドβペプチドアミロイドβの発現を誘導できる適切な培地で刺激した細胞において、BDNFタンパク質(プロ型と成熟型の両方)のレベルを回復させた。

EGb761を構成する個々のイチョウ A(GA)、B(GB)、C(GC)、J(GJ)と10μg/mLのビロバリドを投与すると、同様のパターンで BDNFのレベルが上昇した[59]。

したがって、ケルセチン、カエンフェロール、イソラムネチンを含むフラボノール濃縮抽出物(50μg/mL)は、二重トランスジェニックAPP/PS1一次ニューロンにおいて、BDNFタンパク質の発現を有意に回復させた[60]。

さらに、テルペノイド強化イチョウ葉とジンセノサイドRg3からなる特許製剤であるYY162(100μg/mL)は、SH-SY5Y神経芽腫細胞株において、アロクロール1254の48時間投与によって誘導されたBDNFタンパク質レベルの低下を抑制した[61]。

6.2. 生体内試験試験

イチョウフラボノール(50 mg/kg、1日1回、4ヶ月間)は、トランスジェニックAPP/PS1マウスの海馬におけるBDNFタンパク質レベルの欠損を有意に正常化し、野生型動物に抗うつ効果を発揮しながら、抗うつ薬SSRI(セロトニン選択的再取り込み阻害薬)フルオキセチン(10 mg/kg)の投与と同様に空間学習を改善した[60]。

YY162(200 mg/kg、1osあたり、PND 21からPND 35まで)は、前頭前野のBDNFタンパク質の減少を有意に減衰させ、Aroclor 1254によって誘導されたADHD-(注意欠陥多動性障害)のような行動表現型を改善した[61]。

虚血再灌流の直前に EGb761(45mg/kg)を静脈内注射すると、対照群と比較して海馬の BDNF陽性ニューロンが有意に増加した;この治療法は再灌流後24時間後の 姿勢反射テストで測定された行動のグレードを有意に低下させた。EGb761が発揮する効果は、降圧薬のニモジピン(2mg/kg)が発揮する効果と同程度でした [62]。

EGb761(100mg/kg/日、30日間経口投与)を慢性的に投与すると、若年ラットと高齢(18ヶ月)ラット の両方の血漿中のBDNFレベルが上昇したが、その効果は統計的に有意ではなかった。

EGb761の前処理(100または150 mg/kg/日、1osあたり10日間)は、LPS(リポ多糖)注射(0.83 mg/kg, i.p.)による海馬BDNFタンパク質の減少を有意に抑制し、抗うつ効果を示した[64]。さらに、第一世代抗精神病薬ハロペリドール注射(2 mg/kg/日、i.p.、5 週間)で誘発された BDNF タンパク質レベルの低下を EGb761 投与(50 mg/kg/日、経口投与で 5 週間)で前頭前野、線条体、黒質、眼瞼下垂体で正常化し、休薬期間中の空洞咀嚼運動スコアを低下させた [65]。最後に、EGB761(40 mg/kg)を28日間投与したところ、BDNFの発現が増加し、ストレスを受けたラットの行動を探った。その効果は、SNRI(セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬)抗うつ薬であるベンラファキシン(15mg/kg)と同等であった[66]。ビロバリド(10mg/kg、i.p.)を10日間投与すると、正常マウスの海馬タンパク質レベルがフルオキセチン(10mg/kg)よりも効率的に上昇した[67]。

これらの前臨床試験の結果をまとめると、イチョウ葉L.の投与は、神経トロフィン欠損を特徴とする病態におけるBDNFの回復に有効である可能性が示唆される。主な問題は、アルツハイマー病から脳卒中まで、異なる種類の疾患を模倣した異なる動物モデルを考慮に入れていることであり、BDNFに対する効果を確認するためには更なる結果が必要である。

6.3. 臨床試験

このユニークな臨床試験では、長期の神経遮断薬治療に伴う遅発性ジスキネジア(TD)を患った157人の患者が、 EGb761 80mgを1日3回投与する群とプラセボ投与群のいずれかに無作為に割り付けられた。EGb761はTD患者の12週目にプラセボと比較してBDNFタンパク質の血漿中濃度を有意に増加させた[68]。

7. 緑茶(Camellia sinensis (L.) Kuntze

カメリア・シネンシス(L.)クンツェ(Theaceae)の乾燥葉から得られるお茶は、世界で最も広く飲まれている飲料の一つである。緑茶(GT)には、アミノ酸(すなわちL-テアニン)、フラボノイド(すなわちカテキン)、およびそれらの誘導体を含む多くの生理活性化合物が含まれており、これらは乾燥重量の30%まで構成されることがある[69]。

7.1. 体外試験

緑茶の葉に含まれるカテキン類を含むいくつかの成分の潜在的な神経保護効果を2つの試験管内試験試験で検討した。

L-テアニンの前処理(500μM)は、ヒト細胞株SH-SY5Y [70]において、2つの疾患関連の神経毒性物質(ロテノンとジルドリン)による治療によるBDNFタンパク質のダウンレギュレーションを有意に減衰させることで、保護効果を発揮した。

さらに、エピカテキン(EC)や(+)-カテキンなどのGTカテキンで前処理することで、mBDNFの減少と毒性HIV(ヒト免疫不全ウイルス)タンパク質Tatによって誘導される前駆体形質の増加が抑制された[71]。

7.2. 生体内試験試験

GT の BDNF への影響を調査した論文は 10 本あった。L-テアニンを異なる用量(0.2,0.4,10 mg/kg、i.p.)で慢性的に投与すると、抗うつ作用があり、成体マウスの海馬ではBDNFのタンパク質レベルがアップレギュレートされたが、皮質ではアップレギュレートされなかった[72]。さらに、フラボノール(-)-EC(4mg/日、14週間、水に溶かして毎日摂取)を成体マウスに摂取させたところ、抗不安様作用を示し、海馬のproとmBDNFレベルを上昇させたが、大脳皮質では効果は認められなかった[73]。

発育期のテアニン投与の効果は,0.3%のテアニンをラットの仔に投与して評価したところ(離乳前の授乳期から水を直接飲ませた場合)探索活動が増加し、海馬の物体認識記憶とmBDNFタンパク質のレベルが向上したことが示された[74]。

Assuncaoらは、ラット海馬における加齢に伴うBDNFタンパク質レベルの低下が、生後12ヶ月から 19ヶ月までの間、GTを添加した飲料を唯一の飲料として飲むことで防止されることを実証した[75]。同様に、カテキン(0.05%と0.1%)を飲料水に6ヶ月間混合したところ、14ヶ月齢の雌マウスの加齢に伴う空間学習と記憶力の低下が改善され、BDNFの海馬成熟型を若い動物で観察されたレベルに匹敵するレベルまでアップレギュレートした[76]。

一方、エピガロカテキン-3-O-ガレート(EGCG)(182 mg/kg/日)とβ-アラニン(417 mg/kg/日)を4ヶ月間食事に添加しても、記憶力は改善せず、19ヶ月の雄マウスの海馬におけるBDNFのmRNA発現は変化しなかった[77]。

GT効果は、学習障害の異なる動物モデルで研究されている。妊娠から成人期までの投与(1gを100mLの水に100℃で5分間、1日あたり0.6-1mgのEGCGに相当)は、DYRK1A(dual-specificity tyrosine phosphorylation-regulated kinase 1A)を過剰発現しているマウスの海馬におけるBDNF mRNAレベルの低下を補正したが、記憶課題のパフォーマンスには影響を与えなかった[78]。

脳内の可溶性アミロイドペプチドの過剰産生とともに学習と記憶障害の早期発症を特徴とするモデルであるSAMP8(Senescence-accelerated mic-prone 8)では、緑茶カテキン(GTC)(0.05%と0.1%の飲料水で6ヶ月間)を慢性的に投与すると、海馬のmBDNFレベルの低下が回復し、SAMP8マウスの学習障害が予防された[79]。最後に、EC(50mg/kg/日を飲料水で)を4ヶ月間投与したところ、8ヶ月齢のAPP/PS1マウスの海馬におけるBDNFタンパク質の低レベルが正常化され、MWMの脱出潜時に影響を与えることはなかった[80]。

ティーザポニン(10mg/kg、21日間、i.p.)は、高脂肪食を食べたマウスの前頭前野で、脂肪細胞分泌ホルモンであるレプチンによって誘導されるBDNFのアップレギュレーションを回復させた。さらに、ティーサポニン(20または40μM)は、培養皮質ニューロンのレプチンによって誘導される変化に対するパルミチン酸の効果を逆転させた[81]。

まとめると、これらの研究は、BDNFのモジュレーターとしての緑茶の役割と、前臨床レベルでの認知パフォーマンスの改善に関する確固たる証拠を提供している。

8. オトギリソウ(Hypericum perforatum L.

セントジョンズワートとして知られるHypericum perforatum L. (HYP)は、オトギリソウ科に属する植物である。花を咲かせた空中部分は、その抗うつ活性のために多くの国で使用されており、主に活性原理であるhyperforin、hypericin、およびpseudohypericin[18, 57]に起因している。

8.1. 生体内試験研究

オトギリソウの抗うつ活性は、CMS動物モデルを用いた2つの生体内試験試験において、前臨床レベルで検討された。HYP のヒドロアルコホリック抽出物(350 mg/kg/os、21 日間)を慢性的に投与すると、ストレスを受けたマウスの海馬で見られる BDNF の mRNA 発現の減少が正常化された [82]。一方、Butterweck らは、HYP メタノール抽出物(500 mg/kg/os、1 日 1 回 7 日間)を慢性的に投与しても、固定化ストレスプロトコル(1 日 2 時間、1 日 7 日間)によってラット海馬に生じた BDNF の mRNA レベルのストレス誘発性の低下を防ぐことができないことを示した [83]。これら2つの前臨床試験の間で異なる結果が得られたのは、ストレス因子の種類や使用された治療プロトコルに起因する可能性がある。

8.2. 臨床研究

ある大規模コホートにおいて、慢性的な HYP 治療により、うつ病患者の血清中の BDNF の正常なタンパク質濃度が回復した。この正常化はHYPとセロトニン再取り込み阻害薬に限定されたが、三環系抗うつ薬やノルアドレナリン系抗うつ薬、特異的セロトニン系抗うつ薬を含む他のクラスの抗うつ薬は効果がなかった。この研究の限界は、使用した異なる薬物の用量が明確に示されていないことである[84]。

9. オリーブオイル(Olea europaea L.)

オリーブオイルは、地中海式食生活における脂肪の主な供給源である。オリーブオイルの摂取による健康効果は、果実の成熟段階や栽培地域によって組成が定性的にも定量的にも異なるマイナーフェノール成分(オレオロイロペイン、リグストロシドアグリコン、ヒドロキシチロソール(HT))に一部起因している[85, 86]。

9.1. 生体内試験試験

オリーブオイル成分のBDNFに対する効果を試験するために、5つの動物実験を行った。オリーブ残渣(ポマース)から抽出したオリーブオイルポリフェノールの混合物(10mg/kg、i.p.、10日間)を投与したところ、海馬と嗅覚小葉のBDNFタンパク質レベルが有意に増加し、一方で前頭皮質の神経トロフィンは減少した [87]。さらに、この治療レジームは、ナイーブ動物のホットプレート試験における疼痛感受性やFSTにおけるストレス反応に影響を与えなかった[87]。

また、ポリフェノールのブレンドをオリーブの葉から抽出した場合(20mg/kg、15日間、i.p.)BDNFタンパク質のレベルは、海馬と線条体ではダウンレギュレートされ、嗅小葉ではアップレギュレートされた。ポリフェノールの投与はマウス血清中の BDNF タンパク質濃度を有意に増加させた [88]。興味深いことに、出生前から離乳期までの間にオリーブオイルの成分を豊富に含む食事を与えた場合、成人期になると、前頭前野ではBDNFの総体のmRNAレベルが上昇し、海馬ではBDNFのアイソフォームIVとVIのmRNAレベルが上昇したが、海馬では上昇しなかった。

交配前に、オリーブオイルに含まれる最も生理活性の高いフェノール化合物の一つであるHT(10または50mg/kg/日、2週間の経口投与)で処理すると、雄の子孫における出生前ストレス曝露によるproBDNFとmBDNFの有意な減少が抑制され、認知機能が改善された[90]。

また、ADマウスモデルでは、HT 慢性投与(10 mg/日、14日間経口投与)により、時空間認知障害が減少し、海馬の BDNF mRNA レベルが正常化した [91]。

9.2. 臨床試験

オリーブオイルの効果は、2つの臨床研究で調べられた。オリーブオイルを補充した地中海式食事を3年間摂取しても、健常者の血漿中BDNFタンパク質レベルに変化はなかった[92]。さらに、休薬中のアルコール依存症患者に、オリーブの搾りかすから抽出し、HTとオレオロイロペインを主成分とするオリーブポリフェノールのブレンド(1日50mgを含む錠剤)を15日間連続して投与したところ、投与3日後の血清中のmBDNFタンパク質レベルの一過性の低下が誘導された[93]。

それほど多くはないにしても、生体内試験試験では肯定的な結果が得られているが、臨床試験での効果は一貫性がないか、無視できる程度にしか見えない(2件のみ)。

10. パナックス・ジンセン C.A.マイヤー

Ginseng radixは、Panax ginseng C.A. Meyerの全根または切断した乾燥根からなり、ジンセノサイドRg1 (Rg1)とRb1 (Rb1)の合計が0.4%以上含まれている。ジンセノサイドは、人参抽出物の生物学的活性の主な責任者であるトリテルペノイドサポニンである[57]。

10.1. 体外試験

高麗人参またはジンセノサイドのBDNFに対する効果を試験するために、5つの研究が試験管内試験で実施された。Rg1 処理は、初代培養嗅覚細胞(Rg1,40 μg/mL、72 時間)[94] と,0.2%H2O2 を 4 時間照射したシュワン細胞(Rg1,50 μM、24 時間)で BDNF の mRNA 発現とタンパク質分泌をアップレギュレートした [95]。有益な効果は、異なる “病理学的条件 “でも見出された。確かに、異なる濃度(60,120,および240μMの2時間)でRg1とラットの脳スライスの前処理は、岡田酸の投与前に、用量依存的な方法でBDNFタンパク質の発現を増加させた[96]。

紅参エキス(RGE)(0.01-1.0 mg/mL、1時間適用)は、ラット海馬ニューロンの初代培養物において、100μMのカイニン酸に48時間曝露したときのBDNFタンパク質発現を用量依存的に増加させた[97]。BDNFタンパク質レベルは、ジンセノサイドRd(Rd)を50および100μMで投与することにより、酸素グルコース遮断/再灌流(OGD/R)を4時間行ったPC12細胞で有意に増加した[98]。

10.2. 生体内試験試験

合計 25 の研究が生体内で行われたが、そのほとんどが純粋なジンセノサイドであった。

CMSへの暴露によってタンパク質レベルで誘導された欠損は、海馬のサポニン含量(GTS)(50および100 mg/kg)[99]またはRg1(2.5, 5, 10, 20 mg/kg, i.p.)[100]で標準化された高麗人参との併用処理によって正常化された。 5,5,10および20 mg/kg、i.p.)[100]を海馬で、ジンセノサイドRb3(Rb3)(30,75および150 mg/kg、胃内投与)を前頭前野および海馬の両方で投与すると正常化された [101]。40mg/kg(i.p.)では、Rg1の効果は側扁桃体にも認められた[102, 103]。Rg1は、フルオキセチン(10 mg/kg)[104, 105]やイミプラミン[100]と同様に、トランスレーショナルレベルで見られる変化を補正した。さらに、すべての化合物はこのモデルに関連した行動表現型を回復させた [99-103]。

Re(50 mg/kg)とフルオキセチン(10 mg/kg)は海馬の転写レベルで慢性拘束ストレス後に同等の効果が認められた[106]。Reは抗うつ作用と抗不安作用を示したが[106]、Rg1は学習と記憶を改善した[107]。

Rb1(10 または 30 mg/kg, i.p. 14 日間)またはフルオキセチン(10 mg/kg)を慢性的に投与することで、単一の長期ストレス後に見られた BDNF mRNA の発現低下は、有意に正常レベルに回復した。30mg/kgのRb1は、高架プラス迷路での開放腕での滞在時間の割合を正常化した [104]。急性固定化ストレスの30分前にRb1(10mg/kg)を投与すると、ストレスに伴うBDNF mRNAレベルの低下が有意に抑制された[108]。

その結果、フルオキセチン(10 mg/kg)と同様の GTS(25 または 50 mg/kg/日)は、コルチコステロン投与マウスの海馬(20 mg/kg、1 日 1 回、22 日間)では BDNF の mRNA およびタンパク質レベルを有意に上昇させたが、正常動物では上昇させず、抗うつ作用を示した[105]。

Panax ginsengの抽出物または純粋な化合物は、スコポラミン動物モデルにもポジティブな効果を発揮した。実際、野生の高麗人参(WG)根(200 mg/kg、i.p.)は、スコポラミン処理群のラット海馬におけるBDNFのmRNAレベルを正常化し、また、MWM試験における脱出潜時を減少させた[109]。したがって、ジンセノサイドRg5(Rg5)およびRh3(Rh3)(5,10および20 mg/kg、1osあたり)の前処理は、スコポラミン注射(1 mg/kg、i.p.)で誘導されたmBDNFタンパク質発現の低下を抑制し、MWM試験の潜伏時間を減少させた。記憶障害に対するRh3(5および10mg/kg)の保護効果はRh5よりも強力であり、アルツハイマー病の治療に用いられるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤ドネペジル(5mg/kg)と同等であった[110]。

Rg5(5,10,20 mg/kg)またはドネペジル(3 mg/kg)の経口投与は、ストレプトゾトシン(STZ)(3 mg/kg脳室内投与)によって誘導されるmBDNFの減少を抑制し、MWM試験においてSTZ群と比較して記憶保持力、平均潜伏時間、経路長を向上させた[111]。

Rd(10,20,40および80mg/kg/日、i.p.)は、脳脊髄炎の動物モデルにおいて、大脳皮質および腰部脊髄の両方でBDNFの発現低下を抑制した[112]。

Rg1(2.5, 5.0, 10 mg/kg, i.p.)は、SAMP8 マウスの mBDNF タンパク質レベルを用量依存的に有意に増加させ、生後 9 ヶ月のマウスで観察された認知障害を改善した [113]。

同様に、Rg1(1 mg/kg または 10 mg/kg、30 日間)を慢性的に投与すると、中年ラットの海馬ホモジネートにおける mBDNF の発現が有意に増加した。また、proBDNFの発現も上昇したが、その効果は10mg/kg投与群のみで有意であった。さらに、Rg1投与は恐怖条件付け課題での記憶を有意に改善した[114]。

Rg1 の記憶性能とシナプス可塑性に対する保護効果は、APP と PS1 を過剰発現させて構築したトランスジェニック アルツハイマー病 モデルで評価した。Rg1 10 mg/kg を 30 日間(i.p.)投与すると、BDNF タンパク質レベルが上昇し、マウスの記憶力が改善された[115]。

さらに、成人雄性ラットにおいて、Rb1注入(40mg/kg)は中大脳動脈再灌流後3時間後から10日後までBDNFタンパク質発現を有意に増加させ、3日後にピークを迎えた[116]。逆に、一過性中大脳動脈閉塞前にRb1(7.5 mg/mL)を1日3回(12.5 mL/kg体重)胃内投与で3日間処理しても、損傷によるBDNFの発現量の上昇は抑制されなかった。実際、BDNFタンパク質レベルはRb1群では未処置動物と比較して高かった[117]。

5~7週齢の雄のC57BL/6Jマウスを、慢性脳低灌流(CCH)を誘発する両側頸動脈狭窄の15日後にRd(10または30mg/kg、i.p.で21日間)で処置した。CCHモデルで観察されたBDNFタンパク質とmRNAレベルの劇的な減少は、Rd投与によって逆転し、記憶課題のパフォーマンスも改善された[118]。

YY162は前頭前野におけるBDNFタンパク質の減少を有意に減少させ、ADHDの行動表現型を改善した[61]。

Rg1(10または30mg/kg、i.p.)または抗生物質ミノサイクリン(30mg/kg、i.p.)を3日間前処理すると、大脳皮質ではLPS(5μLの生理食塩水に5μg)を中心とした注射によって変化したBDNF mRNAレベルが有意に正常化されたが、海馬では正常化されなかった。

低用量と高用量の両方でRg1を投与すると、食欲不振の症状が緩和され、ショ糖選好性が増加した[119]。

ナイーブ動物に対するジンセノサイド投与の効果は相反するものである。実際、Rb1 5 mg/kg/日を0.2 ccの生理食塩水で4日間投与しても海馬のBDNF mRNAレベルは変化しなかったが [120]、ジンセノサイドRh1(10 mg/kg/日、3ヶ月間)は対照群と比較して海馬のBDNFタンパク質レベルを有意に上昇させた。Rh1投与群(5および10mg/kg)は、MWMテストにおいて空間学習能力を有意に促進した[121]。最後に、Panax ginsengからの糖タンパク質の混合物であるgintonin(50 mg/kg/os、7日間)の投与は、BDNFタンパク質レベルを有意に増加させた[122]。

まとめると、レビューされた研究は、純粋なジンセノサイドが神経可塑性の効果的なモジュレーターであることを示唆している。主な批判は、各ジンセノサイドの効果を一度に評価する研究の不均一性である。

11. ペリラ・フルーテッセンス(L.ブリットン)

ブリットン(Perilla frutescens (L.) Britton、中国語ではジースーとも呼ばれる)は、ヤマモモ科に属する一年草で、茎、葉、種子は伝統的な漢方薬や食材として広く利用されている。

11.1. 生体内試験試験

Perilla frutescensの生体内試験モデルへの効果を調べた論文は5編ある。市販のPerilla葉の精油(EOPL)を3または6mg/kgで4週間投与すると、BDNF遺伝子の発現が正常化されたが、慢性的にストレスを受けたマウスの海馬のタンパク質レベルには最高用量のみ効果があった。逆に、3週間のEOPL投与では、観察された分子欠損を修正するのに十分ではなかった。さらに、EOPLは3週間後と4週間後のショ糖選好性試験では両濃度ともに抗うつ薬様の効果を示し、3週間後に6mg/kg、4週間後に3mg/kgと6mg/kgではFSTに効果が認められたが、運動活性には効果が認められなかった。興味深いことに、20mg/kgのフルオキセチンを投与しても同様の効果が認められた[123]。

α-リノレン酸(ALA)の食事制限を受けた雄性マウスに、ペリラ油(5%)を加えた食事を8週間与えた。ALA制限は線条体のBDNFレベルを低下させ、ペリラオイルはBDNFタンパク質レベルを有意に増加させた[124, 125]。

ナイーブなSprague-Dawleyラットに6週間、食事中に4%(w/w)のPerillaシードオイルを投与すると、前頭前野のBDNF濃度が有意に上昇し、FSTでは不動時間が有意に短縮された。イミプラミン(30mg/kg)をi.p.注射しても同様の効果が観察された[126]。

最近の研究では、アルツハイマー病の動物モデルにおいて、ペリーラ油(500 mg/kg/日を胃に投与)を慢性的に投与することで、BDNFタンパク質レベルの低下が正常化された。この効果は抗不安様効果と平行して、新規物体認識テストとMWMテストの両方で測定された認知能力を改善した[127]。

これらの根拠に基づいて、文献に示されているいくつかの研究は心強いものであるが、明確な結論を出すためには他の実証が必須である。

12. Rhodiola rosea L.

Rhodiola rosea L. (Crassulaceae)は、いくつかの伝統的な薬用植物として使用されてきた長い歴史を持っている。ロディオラの根と根茎は、物理的、化学的、生物学的ストレス要因に対する生物の抵抗力を増加させる;その効果は、主に活性原理サリドロシド(SA、同義語:rhodioloside)によるものである[128]。

12.1. 体外試験

また、SAのBDNFに対する効果を評価した試験管内試験試験では、純粋な化合物が間葉系幹細胞をドーパミン作動性ニューロンに分化させることが示された。さらに、SA(100μg/mL)を1~6日間投与すると、BDNFのmRNAレベルが有意に上昇したが、12日間では逆の効果が認められた。一方、BDNF タンパク質レベルへの影響は、12 日後にも存在しており、より長期的に持続した [129]。

12.2. 生体内試験試験

生体内試験では、SAまたはフルオキセチンを5日間(12および24mg/kg、osあたり)投与することで、LPSの単回注射によって誘導されるうつ病様行動の発現および海馬におけるBDNFタンパク質レベルのダウンレギュレーションが抑制された[130]。

13. サルビア・ミルティオールヒザ・バンゲ

Salvia miltiorrhiza Bunge (Lamiaceae)は、レッドセージとしても知られている多年草であり、根と根茎は、心血管疾患や脳血管疾患の治療のために中国で広く使用されている[131]。

13.1. 体外試験

2つの試験管内試験研究では、サルビアノール酸B(SalB)の効果が評価された。SalB(20μg/mL、24時間)での処置は、骨髄由来の神経幹細胞におけるBDNFタンパク質のレベルを有意に増加させた[132]。

さらに、SalB経口投与後にラットの脳および心臓で産生される代謝物であるSMND-309(5,10および20μM、24時間)は、2時間OGD/Rに曝露したヒト神経芽腫細胞株SH-SY5Yにおいて、mBDNFタンパク質の発現を回復させた[133]。

13.2. 生体内試験試験

また、サルビアミルティオルリヒザの抽出物および純粋な化合物についても、5つの生体内試験試験で検討した。マウスにアミロイドβ25-35ペプチドを注射すると海馬のBDNF免疫反応性が著しく低下し、SalB(10mg/kg、7日間)の亜慢性投与でこの低下が逆転した[134]。同様の効果は、化合物坦仙錠(CDT)と名付けられた製剤(Salvia miltiorrhiza、Panax notoginseng、およびborneolを450:141:8の比率で配合)を14日間経口投与した後にも観察された(0.81および0.405 g/kg)。実際、CDTを0.81 g/kgまたは0.405 g/kgでマウスに投与すると、海馬のBDNF mRNAレベルが正常化され、認知機能が改善されたが、最も低い投与量ではタンパク質レベルでも効果があった[135]。

虚血再灌流の5分前に、サルビアミルチオールに含まれる親油性ジテルペノイドであるタンシノンI(10 mg/kg, i.p. 3日間)を投与したところ、虚血性モンゴルネズミのCA1におけるBDNF免疫反応性の低下が改善された [136]。同様に、中大脳動脈閉塞・再灌流の2時間後にサルビアノール酸A(100μg/kg)を静脈内投与すると、同側虚血脳半球のmBDNFのタンパク質レベルが有意に逆転した。さらに、脳卒中損傷による追跡距離の減少を有意に改善した[137]。

サルビアノレートの凍結乾燥注射(10.5,21,42mg/kg)は、BDNFの成熟型のタンパク質レベルを正常化し、脳卒中後の糖尿病ラットで観察された障害を改善した[138]。

14. ヴィティス・ヴィニフェラL. (赤ワイン)

Vitis vinifera L.は、地中海地方原産のビタ科に属する植物で、ワインやジュースの原料として広く利用されている。

14.1. 生体内試験研究

雄性ラットを用いて2つの生体内試験試験を行った。ブドウ粉末(新鮮な赤、緑、青黒のカリフォルニアブドウ、種付き、種なし品種を含む)を水道水(15 g/L)に 3 週間溶かしたものを摂取すると、扁桃体、海馬、皮質の酸化ストレスメディエーターである L-ブチオニン(S,R)-スルホキシミンによって誘導される BDNF タンパク質レベルの低下が減衰した [139] 。さらに、ブドウの摂取は抗不安作用を示し、記憶テストでは正の効果を示した[139, 140]。ブドウの研究に加えて、妊娠 60 日前から子犬の離乳期に至るまで、赤ワインやエタノールによる BDNF の調節を調べた興味深い論文がいくつかある。エタノールのみに暴露された成体動物では、海馬を含むいくつかの脳領域でBDNFのレベルが乱れ、認知と感情行動が変化した。逆に、赤ワインに暴露したマウスでは、行動に変化は見られなかったが、海馬のBDNFの減少が見られた[141]。別の研究では、同じエタノール濃度でエタノールまたは赤ワインに周産期暴露した後の高齢男性マウスのBDNFの変化を調査した。この研究では、エタノール単独では大脳辺縁部のBDNFレベルが上昇することが示されたが、赤ワインに暴露されたマウスではBDNFレベルは対照と同程度であったため、エタノール単独の有害な影響に対するワインポリフェノールの保護的役割があるという仮説が立てられた[142]。

14.2. 臨床研究

ブドウ種子抽出物(N31,ポリフェノール72%)を単回投与した25人の健康な絶食被験者を対象に、1つの臨床試験を実施した。参加者は18~55歳で、体格指数は18.0~25.0kg/m2であった。N31は血漿中のBDNFレベルをベースラインと比較して30%増加させたが、その効果は統計的に有意ではなかった[53]。

15. ウィズニア・ソムニフェラ(L. デュナル)

Withania somnifera (L.) Dunalは、Ashwagandhaまたはインド人参(Solanaceae)とも呼ばれる伝統的なアーユルヴェーダのレメディで、解毒剤や記憶力向上剤として有用であると評されている[143]。

15.1. 生体内試験研究

Withania somniferaの生体内試験モデルへの影響を調べた論文が2本ある。アシュワガンダ葉のアルコール抽出物(100 mg, 200 mg, 300 mg/kg, 7日間)を前処理したところ、スコポラミン処理(3 mg/kg)による影響(BDNF転写産物 variant-1のmRNA発現の低下、proBDNFおよびmBDNFタンパク質発現の低下など)は、すべての濃度で有意に抑制された[144]。逆に、200 mg/kgでの後処理は効果がなかった[144]。

Withania somnifera 根からのウィザノリド濃縮抽出物(メタノール-水 25:75, v/v)をラットの低気圧性低酸素症に適用して評価した。抽出物を200 mg/kgの低気圧低酸素下で前後に給与した動物では,BDNFの発現が増加し,MWM試験では潜伏期間と経路長が有意に減少した[145]。

16. 結論

このレビューでは、脳内のBDNF発現を調節するためのいくつかの有名な植物の能力に関する現在の文献のアップグレードを提供する。最近では、ニューロトロフィンレベルを調節することができる天然由来の新規化合物を探索する戦略がますます検討されている。中枢神経系疾患のモジュレーターとしての植物の使用への関心の高まりは、このトピックに関する大量の科学論文を検索し、レビューしたことで証明されている(14種の植物については100以上の論文)(図2)。批判的にレビューされ、ここで議論された結果は、植物がどのように中枢神経系に影響を与える様々な病態においてBDNFを調節するかを強調しており、従来の治療に代わる戦略を提供している。実際、ほとんどの研究では、植物を用いた治療は、実験的な取り扱いによって引き起こされるBDNFの変化を予防したり、正常化したりする可能性があることが実証されている(表2)。

図2 植物または活性原理ごとに中枢神経系におけるBDNFを調査した研究の数

表2 植物投与による BDNF 発現への影響を調べるために用いた実験条件の概要

表2

BDNF発現に対する植物投与の影響を調査するために採用された実験条件の要約。

植物 研究の種類 モデル mRNA タンパク質 参考文献
バコパモニエリ(L.) 試験管内で PC12 ••  ]
生体内試験 ナイーブな動物 •• ••  ]
慢性ストレス •• ••  ]
••  ]
恐怖条件付け ••  ]
嗅球切除 ••  ]
スコポラミン ••  ]
•• ••  ]

コフィアアラビカL. 試験管内で 海馬ニューロン ••  ]
皮質ニューロン ••  ]
生体内試験 ナイーブな動物 ••  –  ]
••  ]
アルツハイマー病 ••  ]
••  ]
慢性ストレス ••  ]
肥満(高脂肪食) ••  ]
睡眠不足 ••  ]
••  –  ]
クリニカル 健康な被験者 ••  ]

クロッカスサティバスL。 生体内試験 ナイーブな動物 •• ••  ]

Eleutherococcus senticosus(Rupr。&Maxim。)マキシム。 試験管内で PC12 ••  ]

イチョウ葉L. 試験管内で N2a ••  ]
(APP / PS1)一次ニューロン ••  ]
SH-SY5Y ••  ]
生体内試験 ナイーブな動物 ••  ]
アルツハイマー病 ••  ]
ADHD ••  ]
脳虚血-再灌流 ••  ]
慢性ストレス ••  ]
ハロペリドール ••  ]
LPS誘発性うつ病 ••  ]
クリニカル 遅発性ジスキネジア患者 ••  ]

緑茶(Camellia sinensis(L.)Kuntze) 試験管内で SH-SY5Y ••  ]
皮質文化 ••  ]
生体内試験 ナイーブな動物 ••  –  ]
••  ]
アルツハイマー病 ••  ]
DYRK1Aトランスジェニックマウス ••  ]
肥満(高脂肪食) ••  ]

HypericumperforatumL 生体内試験 慢性ストレス ••  ]
クリニカル うつ病患者 ••  ]

オリーブオイル(Olea europaea L.) 生体内試験 ナイーブな動物 ••  ]
••  ]
アルツハイマー病 ••  ]
出生前ストレス ••  ]
クリニカル 健康な被験者 ••  ]
アルコール依存症の患者 ••  ]

オタネニンジンCAマイヤー 試験管内で OEC •• ••  ]
PC12 ••  ]
ラットの脳スライス ••  ]
ラット海馬ニューロン ••  ]
SC •• ••  ]
生体内試験 ナイーブな動物 ••  ]
••  ]
急性ストレス •• ••  ]
••  ]
アルツハイマー病 ••  ]
ADHD ••  ]
自己免疫性脳脊髄炎 ••  ]
脳虚血-再灌流 ••  ]
•• ••  ]
慢性ストレス ••  –  ]
••  ]
•• ••  ]
コルチコステロン •• ••  ]
LPS誘発性うつ病 ••  ]
スコポラミン ••  ]
••  ]
SAMP8 ••  ]
ストレプトゾトシン ••  ]

Perilla frutescens(L。)ブリットン 生体内試験 アルツハイマー病 ••  ]
慢性ストレス •• ••  ]
ALAの食事制限 ••  ]
ナイーブな動物 ••  ]

RhodiolaroseaL 試験管内で 間葉系幹細胞 •• ••  ]
生体内試験 LPS誘発性うつ病 ••  ]

Salvia miltiorrhiza Bunge 試験管内で BM-NSC ••  ]
SH-SY5Y ••  ]
生体内試験 アルツハイマー病 ••  ]
•• ••  ]
脳虚血-再灌流 ••  ]
ストレプトゾトシンと脳虚血-再灌流 ••  ]

VitisviniferaL 生体内試験 ナイーブな動物 ••  ]
急性ストレス ••  ]
酸化ストレス ••  ]
クリニカル 健康な被験者 ••  ]

Withania somnifera(L.)Dunal 生体内試験 低圧低酸素症 ••  ]
スコポラミン •• ••  ]

BDNF の mRNA またはタンパク質レベルを測定した研究は、記号”-“で示されている。


生体内試験 研究を扱った論文の付加価値は、分子解析が治療後の動物モデルの行動を調べることと並行して行われるため、分子的欠損の修正に伴う機能的転帰について明確な結論を導き出すことができる点にある。

実際、気分障害からアルツハイマー病、加齢による脳血管障害に至るまで、様々な病態が考慮されているにもかかわらず、共通しているのは認知機能の障害である。そこで、行動表現型のうち、学習や記憶のパフォーマンスは中枢神経系に発生する様々な疾患の共通点として深く探求されており、バコパモンニエリ、コフェアラビカ、イチョウ葉、緑茶、オリーブオイル、高麗人参、シソ科植物、サルビア・ミルティホルヒザ、ヴィニフェラ、ウィザニア・ソムニフェラなど、多くの植物が認知機能を向上させることが実証されている。

このことは、分子標的(BDNF)や、いくつかの疾患で変化した機能障害(認知障害)に効果があることから、これらの化合物の治療能力が広範囲に及ぶことを示しており、本レビューにまとめられた結果の意味合いが大きくなっている。

もう一つのポイントは、ほとんどの研究では、植物の効果を参照薬から得られる効果と比較し、同様の効果を示していることである。例えば、Bacopa monnieri、Crocus sativus、Ginkgo biloba、緑茶、Panax ginseng、Perilla frutescens、およびRhodiola roseaは、治療に使用される古典的な薬と比較して、異なる行動テストで抗うつ剤のような効果を発揮する。しかし、本レビューで報告されている臨床研究のほとんどは、植物治療後の副作用には注意を払っていない。

また、Crocus sativus、Eleutherococcus senticosus Maxim.、Hypericum perforatum、Rhodiola rosea、Salvia miltiorrhiza Bunge、Vitis vinifera、Withania somnifera Dunalに有望な結果が見られたとしても、これらの植物の研究数はあまりにも少なく、決定的な結果を引き出すには不十分である。

現在の文献の改訂では、一貫した結論を導くためにはいくつかの問題点を考慮する必要があることが示唆されている。第一に、序文で簡単に説明したように、BDNF システムの複雑さを考慮すると、転写レベルと翻訳レベルの両方での異なる要素のより洗練された分析が必須である。実際、BDNF のアイソフォームや測定された形を報告している研究は非常に少なく、場合によっては、測定されたバンドの分子量が成熟型や前駆体型のどちらにも対応していないこともある。

第二に、無視できないことではあるが、臨床試験の数が非常に限られており、文献には臨床試験がほとんど見当たらない。その中で、第一は統合失調症患者を対象としたイチョウ葉エキス[68]、第二はうつ病患者を対象としたオトギリソウ[84]であるが、その他は健常者を対象としたものである。これらの研究から得られた効果は関連していたが、臨床試験の少なさから、本レビューで取り上げた植物は、ヒトを対象とした研究のために慎重に検討する必要があることを示唆している。

抽出物の標準化は、植物の有効性のための重要な前提条件である。活性原理の知識は、適切な標準化のための最初のステップである。文献で報告されている結果では、Panax ginseng C.A. MeyerではジンセノサイドがBDNFの調節に関与しているのに対し、RhodiolosideはRhodiola rosea L.に含まれる主な活性原理であると考えられているが、他の植物については、薬理作用を促進する分子が明確に定義されておらず、この点については推測に過ぎない。したがって、ここでレビューされた研究のほとんどが標準化された抽出物を使用していることを強調することが重要であるが、使用された溶媒の種類を適切に報告していない論文はほとんどなかった。

結論として、中枢神経系に影響を及ぼす様々な病態におけるBDNFの重要な役割を考慮すると、本研究で報告されているように、BDNFはこれらの病態に対抗するための重要なツールである可能性がある。植物は、生体内試験でBDNFを調節するための有用な候補と考えられる。臨床研究でこの証拠が確認されれば、これらの天然物は、中枢神経系の機能障害を予防するために、または薬学的治療の有用なアジュバントとして使用されるかもしれない。

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