SARS-CoV-2病における骨代謝 骨免疫学とジェンダーへの影響の可能性

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COVIDメカニズムSARS-CoV2 治療標的・分子経路

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Bone Metabolism in SARS-CoV-2 Disease: Possible Osteoimmunology and Gender Implications

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7459260/

要旨

炎症性疾患は骨代謝に悪影響を及ぼすことが知られているにもかかわらず、SARS-CoV-2感染とその後の骨折リスクに関するデータは公表されていない。本研究では、炎症性疾患と骨折リスク/骨粗鬆症の増加との関連性を示す分子機構と、炎症性疾患患者の骨吸収を予防するための治療法について、RANK-RANKL系に焦点を当てて簡単にレビューした。また、感染反応における性差、およびそれらが生存に及ぼす影響とCOVID-19の帰結についても考察を行う。いくつかの炎症性サイトカイン、特にIL-1,IL-6,TNF-αは破骨細胞の活性を刺激し、RANK-RANKL系を介して骨吸収を促進する。以前に発生したSARS-CoVのデータから、今回の疾患も骨吸収ユニットに直接作用する可能性があることが示唆されているが、確認が必要であることは明らかである。利用可能なデータは限られているが、RANK-RANKLシステムは、COVID-19病後の骨吸収を予防するための最良の治療標的を提供する可能性がある。欠乏した場合のビタミンDの補給は、骨代謝や免疫系にも有益であることは間違いないだろう。欠乏症の場合のビタミンDの補給は、さらに有利である可能性がある。COVID-19患者では、骨代謝マーカーとビタミンDの測定が有用であろう。RANK-RANKL系を標的とすることが優先されるべきであり、デノスマブは安全で効果的な選択である。近い将来、SARS-CoV-2感染後の骨折リスクを調べるためのあらゆる努力が必要である。

キーワード 骨粗鬆症、骨折リスク、COVID-19,SARS-CoV-2,デノスマブ

序論

2019年12月上旬、武漢市(中国湖北省)で新型コロナウイルスが出現した。それはその後、全国に、そして最終的には世界中に広がった。重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)と呼ばれるこのウイルスは、下気道に到達しやすく、高い死亡率を特徴とする両側性肺炎(コロナウイルス感染症、COVID-19)を引き起こす[1]。世界保健機関(WHO)のウェブサイトで報告された情報によると、5月18日までに世界のCOVID-19の臨床検査で確認された患者数は4,660,870人に達し、313,403人が死亡している。イタリアでは同日、COVID-19の臨床検査で確認された患者数は226,699人で、平均年齢は62歳(男性52.1%、女性47.9%)であった。

SARS-CoV-2感染症は高齢者に多く感染していることから[2]、骨代謝・骨粗鬆症との相互作用が今後の課題の一つである。骨粗鬆症は骨格の全身疾患であり、骨量の量的・質的変化が進行し、外傷がなくても骨折リスクの増加を伴うことが特徴である[3, 4]。イタリアでは、骨粗鬆症は(高血圧、変形性関節症・関節炎に次いで)3番目に多い慢性疾患であり、約350万人の女性と100万人の男性が罹患している[5]。大腿骨骨折の年間発生率は87,000件と推定されているが、椎体骨折の全有病率は年間155,000件と推定されている。全体として、イタリアでは毎年465,000件の新たな骨折が発生している[6]。

これまでのところ、SARS-COV-2感染における骨代謝に関するデータは非常に少ない。さらに、最近の報告によると、骨折患者はCOVID-19のリスクが高いかもしれないにもかかわらず、感染から回復した後の骨粗鬆症の発生率や骨折のリスクがCOVID-19の炎症過程とリスク因子(例えば、高齢、喫煙習慣、長期のベッド隔離、低ビタミンD、ステロイド治療)との相互作用のために増加するかどうかは不明である[7]。

免疫学的考察

2020年6月20日に改訂された米国疾病管理センター(CDC)ガイドラインによると、発症時に現れるCOVID-19の徴候および症状は様々であるが、以下を含む:発熱または悪寒、咳、息切れまたは呼吸困難、疲労、筋肉または身体の痛み、頭痛、新たな味覚または嗅覚の喪失、喉の痛み、鼻づまりまたは鼻水、吐き気および嘔吐、下痢、および急性呼吸窮迫症候群[8]。中国国家衛生委員会のCOVID-19の診断および管理に関するガイドラインによると、COVID-19の重症例は経皮的酸素飽和度(spO2)≦93%または呼吸数≧30/分と定義されている[9]。

Zhangら[10]は、疾患の重症度が血中白血球数および好中球数、好中球率と直接相関していることを発見した。対照的に、他の研究者は、重症COVID-19疾患患者における一般的な所見として、白血球数ではなく白血球減少を記述している[11-13]。IL-6,TNF-α、およびIL-10を含むプロおよび抗炎症性サイトカインの血清中濃度が中等度の症例と比較して著しく高いことは、重症度が「サイトカインストーム」に関連している可能性を示唆している [14]。

この仮説と一致するように、Tリンパ球はCOVID-19によりSARSの主な標的細胞と考えられ、サイトカインストームを誘発し、その後の免疫応答の枯渇をもたらす。興味深いことに、ウイルス負荷と疾患重症度との関連は報告されていない[15]。実験室でCOVID-19が確認された患者522人を対象とした大規模な研究では、特に集中治療を必要とする患者において、総T細胞、CD4+およびCD8+ T細胞の劇的な減少が強調されており、COVID-19感染時のサイトカインの過分泌はT細胞からではなく、破骨細胞前駆体でもある単球およびマクロファージからのものであることが示唆されている [16]。しかし、サイトカイン源にかかわらず、免疫系がSARS-CoV-2との接触によって引き金となるサイトカインストームを増幅し、維持することが現在では確立されている。

炎症反応の調節におけるコルチゾンの潜在的な役割を考えると、サイトカインのカスケードを停止させるためのステロイド療法の使用が研究されていた。初期のデータでは、COVID-19による肺障害を悪化させる危険性があるため、これらの薬剤の使用には細心の注意が必要であることが示唆されていたが[17]、最近のRECOVERY試験の予備的データの結果では、低用量のデキサメタゾン(6mgを1日1回投与)が重度のCOVD-19患者の死亡率を8~26%減少させることが示されている[18]。ところで、高用量コルチゾンの単回投与と低用量ステロイドの長期投与の両方が、骨形成と再吸収の両方を抑制し、骨ミネラル量の純損失をもたらすことを考えると、この治療が骨の健康に悪影響を及ぼすことを期待するのは論理的である[19]。

2002-2003年のSARS発生後のように、感染または治療に関連した骨の合併症が今後数ヵ月のうちに出現することが考えられる。当時、関節痛、ミネラル骨密度(BMD)の低下、大腿骨と脛骨の骨壊死の報告は、高用量ステロイド治療によって部分的にしか説明できなかった。その後の試験管内試験研究では、SARS-CoVの特異的なタンパク質である3a/X1が、単球/マクロファージ前駆体からの破骨細胞分化を促進し、NF-kBリガンド(RANKL)の受容体活性化因子やTNF-αなどの炎症性サイトカインの発現を増強し、間接的に破骨細胞形成を促進することが明らかになった[20]。

ビタミンD欠乏症

疫学的観点からは、異なる国間のCOVID-19による死亡率が緯度に依存した変動を示しており、これは世界の低ビタミン血症Dの有病率と大きく重なっていることに注目すべきである [21]。

低ビタミンD症の患者では、心血管系の合併症(例えば、心筋梗塞や虚血性脳卒中)の有病率が高いことが観察研究で示されている [22]。ビタミンDレベルの低さは、高アルドステロン症として多くの内分泌疾患に見られる [23] 。疫学研究では、ビタミンDの不足が小児、新生児、妊婦、成人の呼吸器感染症と関連していることが示されている[24]。

微生物感染の間、マクロファージはM1マクロファージとM2マクロファージに活性化される。M1マクロファージは炎症促進性メディエーター(例:IL-6およびTNF-α)を産生するのに対し、M2マクロファージは抗炎症分子IL-10を産生する。試験管内試験では、カルシトリオールは、単球からマクロファージへの分化を刺激し、同時に、活性化されたマクロファージによるプロ炎症性因子の産生を減少させる。さらに、カルシトリオールは、自然免疫細胞によるいくつかの抗菌ペプチド(例えば、CAMPおよびβ-デフェンシン)の発現を直接調節する[25]。これらのデータを総合すると、ビタミンDは自然免疫反応の効率を高めることで感染に対する初期反応を高め、その後、過剰なサイトカイン活性化から生体を保護する可能性があることが示唆される。COVID-19に関しては、SARS-CoV-2スパイク糖タンパク質とヒトジペプチジルペプチダーゼ-4受容体(DPP-4/CD26)との相互作用が重要な病原性因子である可能性がある。DPP-4/CD26受容体の発現は、低ビタミンDの補正により生体内試験で減少させることができ、ビタミンDステータスの最適化がCOVID-19患者の転帰を改善する可能性があることをさらに示唆している[26]。残念ながら、ビタミンDの免疫調節効果のほとんどは、免疫系の細胞(マクロファージ、リンパ球、樹状細胞)によるビタミンDの局所的なヒドロキシル化のおかげで生体内試験で得られる25(OH)Dの血清濃度が40-80 ng/mlに達したときに初めて明らかになる[25]。

現在のところ、低ビタミン症DとCOVD-19感染症への感受性との関係について決定的な結論を導き出すためには、大規模な集団研究が必要である。この目的のために、英国の37~73歳の50万人以上の参加者を対象とした最近の大規模な疫学研究が実施され、民族性、ビタミンDレベル、COVD-19感染症への感受性との関連性が明らかにされた。著者らは当初、25(OH)D濃度が低い少数民族ではCOVD-19感染が確認されるリスクが高いことを示したため、COVID-19感染とビタミンDとの関連性を示唆していたが、交絡因子を調整してもこの結果は確認されず、さらなるエビデンスが必要である[27]。

ジェンダーに関する考察

ほとんどの報告では、男性は女性よりもSARS-CoV-2に感染しやすく、合併症を持つ高齢の男性ほど重症のCOVID-19を発症しやすいことが示されている9-11。2002-2003年のSARS-CoVアウトブレイクの場合と同様に、性別は年齢や感受性とは無関係にCOVID-19患者の重症度や死亡率を高める危険因子であるように思われる[28]。

リスク因子(例えば、喫煙習慣やアルコール摂取量)への曝露の違いの影響を完全に排除することはできないとしても、この違いが性別特有の遺伝的およびホルモン因子に関連している可能性はある。実際、疫学研究のデータによると、様々な感染症による死亡率は女性よりも男性の方が高く、一方で女性は自己免疫疾患にかかりやすいことが明らかになっている。

この相違の生物学的基盤は、自然免疫応答の違いに部分的にある:自然免疫細胞(すなわち、単球、マクロファージ、電脳細胞)の活性は性ホルモンによって調節されており(例えば、エストロゲンはIL-6の発現を減少させ、好中球の自然アポトーシスを遅延させるが、テストステロンはリンパ球の増殖を抑制する免疫抑制効果を有するX染色体は多くの自然免疫分子をコードしている[29]。COVID-19に関しては、手術シリーズの先行研究で、男性性が主要な感染症の発症および敗血症性ショックの独立した危険因子であることが示されている[30]。動物モデルでは、実験的に誘導された傷害の後、女性はIL-6およびIL-10のレベルが低く、生存率が高いことが示されており、炎症性メディエーターの不均衡な産生が男性の好ましくない結果を説明しうることが示唆されている[29]。興味深いことに、上述したように、エストロゲンは、COVID-19治療の主要標的の1つであるIL-6の発現を減少させる。本文中で後ほど説明するように、IL-6は炎症性疾患における骨吸収のための重要な補因子を表す;したがって、SARS-CoV-2感染の間、男性は、骨粗鬆症の影響を受けにくいものの、エストロゲンによる抑制の欠如の結果として生じるIL-6のレベルが高いために、女性よりも多くの骨代謝の変化を経験する可能性がある。

骨免疫学

炎症性分子と骨系との相互作用を「骨免疫学」と定義している[31]。その中で、NF-κB受容体活性化因子(RANK)とRANKLは、当初はT細胞活性化の媒介因子として同定されていたが、その後、生理的・病理学的条件で破骨細胞形成に重要な役割を果たしていることが明らかになった。

RANKLは主に骨芽細胞、骨膜細胞、破骨細胞で発現する膜貫通型タンパク質であり、その受容体であるRANKは破骨細胞と前骨細胞で発現している。RANKLはRANKと結合した後、骨吸収を担う破骨細胞の形成と活性化を促進する。しかしながら、破骨細胞は、追加の可溶性タンパク質であるオステオプロテゲリン(OPG)を産生し、これは「デコイ受容体」として作用し、RANKLとRANKとの結合を阻害し、その結果、破骨細胞の活性化を阻害する。生理的条件下では、RANKLとOPGの比率はバランスがとれており、骨吸収は骨沈着によって相殺される。加齢、エストロゲン欠乏、および全身的なグルココルチコイド曝露は、この比率をRANKLに有利に変化させ、BMDの漸進的な減少を引き起こし、骨粗鬆症の臨床状態をもたらす可能性がある[32]。RANK-RANKLシステムは、慢性炎症性疾患に関連する骨粗鬆症の文脈で広く研究されてきた。実際、関節リウマチ(RA)や強直性脊椎炎などのリウマチ性疾患は、局所性と全身性の両方の骨量減少と関連していることが多く、すべての年齢層で骨粗鬆症性骨折のリスクが高いことが特徴である[33](図1)。

図1 RANK-RANKL-OPGシステム

骨代謝は破骨細胞による骨吸収と骨芽細胞による骨形成のバランスの結果である。RANKは、マクロファージのコロニー形成ユニット(CFU-M)に由来する破骨細胞前駆体によって発現する膜貫通型タンパク質である。骨芽細胞によって発現されるRANKLの結合は、破骨細胞の形成および活性を刺激し、骨吸収を有利にする。骨芽細胞によって産生される追加の可溶性タンパク質であるOPGは、RANKとRANKLの結合を阻止し、骨吸収を相殺する。活性化T細胞や炎症性サイトカインなどの免疫細胞は、RANK-RANKL経路を相乗的に促進するように作用する。SARS-Cov-2は骨吸収を促進するサイトカインストームを促進する相加的な効果を持つ可能性があるが、破骨細胞の活性化に対するウイルスの直接的な効果を排除することはできない。薬理学的な観点からは、エストロゲンとトシリズマブは炎症性サイトカインレベル(特にIL-6)を低下させることができ、デノスマブはRANK-RANKL相互作用を直接阻害し、これらの薬剤はいずれも骨吸収に対する保護剤としての可能性を示している。


最近のレビューでは、De Martinisら[34]は、炎症現象による破骨細胞形成の活性化に関与する主なメカニズムをまとめている。彼らは、感染症、外傷、傷害などが炎症反応の内因性シグナル伝達メディエーターであるアラーミンの産生を誘導することを強調している。アラーミンは間葉系細胞から放出され、ケモタクチック因子やパターン認識受容体として作用し、自然免疫細胞が組織損傷を警戒することを可能にする。免疫系の細胞を呼び戻すことで、これらの分子は組織修復プロセスを開始するが、同時に、急性炎症現象の際に起こる骨吸収にも関与している。その中でも特に重要な分子として、IL-1,RAGE(advanced glycation end products)受容体、HMGB1(high mobility group box 1 protein)タンパク質が挙げられている(図2)。

図2 アラーミンのメカニズムの提案

 

IL-1 は破骨細胞活性化因子としても知られる炎症性サイトカインであり、破骨細胞の活性を高め、RANKL に依存した独立した機序で破骨細胞の活性を高めている。実際、破骨細胞はその表面に特異的なIL-1受容体(IL1-R)を発現しており、その発現はRANKLによってさらに増加し、同じ細胞内経路であるRANK-RANKLを介して破骨細胞の骨吸収活性を直接的に促進する。さらに、IL-1は、IL-18およびTNF-αのような他の炎症性サイトカインの場合と同様に、T細胞によるRANKL産生をアップレギュレートし、線維芽細胞におけるPGE2合成を増加させ、その結果として破骨細胞形成の追加的な活性化をもたらす。RAGEは、免疫グロブリン受容体スーパーファミリーに属するマルチリガンド受容体であり、その循環レベルは骨粗鬆症のリスクと相関している。RAGEの高レベルは、糖尿病、癌、心血管疾患、神経変性などの慢性疾患でよく見られる。RAGEは間葉系細胞(骨細胞、破骨細胞、破骨細胞)によって発現し、その成長と発達を誘導する。RAGEは、ストレスや細胞死の際に放出される高度糖化最終産物(AGE)やHMGB1タンパク質などの内因性因子と結合し、破骨細胞形成に関わる下流のシグナル伝達経路(AP-1,NFAT、NF-κB、STAT3,CREB)を活性化し、RANK-RANKL系と相乗的に作用している。注目すべきは、RAGE の発現量が低下しても骨代謝に悪影響を及ぼすことであり、炎症状態では RAGE の過剰発現が炎症の解消や組織修復に関与している可能性が示唆されている一方で、RAGE の発現が不十分な場合には PPAR-α とその補因子 PGC1-α の発現が抑制され、炎症状態や BMD の低下につながることが示唆されている。最後に、HMGB1は、RANKL結合後にマクロファージから分泌される核内タンパク質で、破骨細胞の形成とTNF-αの発現に必要である。HMGB1はいくつかの組織でアラーミンとして作用し、免疫細胞のRAGEやTLR(toll-like receptors)と結合して炎症過程を増幅させる。骨レベルでは、HMGB1は骨髄の間質性骨芽細胞によるRANKL、IL-6,TNF-αの発現を増加させ、成熟破骨細胞の化学戦術的刺激として作用する[28]。さらに、RANKLはCD4+ T細胞によって直接発現し、破骨細胞を活性化し、単球/マクロファージなどの他のRANKL発現細胞を刺激して骨の異化を促進する[35]。

炎症性分子もまた、「炎症」(炎症+老化)と呼ばれる過程で、老化中に生理的に産生される。TNF-α、IL-6,およびCRPの循環レベルは加齢とともに徐々に上昇し、動脈硬化、糖尿病、慢性閉塞性肺疾患などの慢性疾患では過剰発現している。リウマチ性疾患の場合と同様に、慢性疾患を有する高齢者では骨粗鬆症の有病率が高いことが示されている。試験管内試験研究では、IL-1,IL-6,およびTNF-αがこれらの患者のBMDを減少させる役割を持つことが示唆されているが、生体内試験のデータは相反するものである。最近のOsteoLaus研究では、急性炎症性疾患を除外した後の閉経後女性における循環炎症性分子と骨代謝パラメータとの間に相関は見られなかった[36]。

RANK-RANKL経路の発見により、RANKLに結合し阻害する完全ヒト抗体であるデノスマブが開発され、骨吸収を防止し、骨粗鬆症の閉経後女性における椎体骨折、非椎体骨折、股関節骨折のリスクを低下させることが示されている[37]。RA患者において、デノスマブを6~12ヵ月間皮下投与すると、骨びらんの発生と進行が抑制された[38, 39]が、この効果は免疫抑制効果の可能性については疑問が生じた。

以上のことから、現在のパンデミックにおいては、デノスマブがSARS-CoV-2感染の悪影響から骨を保護し、大量のサイトカイン放出によるRANK-RANKL系のアンバランスを是正し、大量のステロイド治療を行うための最良の治療法である可能性が示唆された。

現在、COVID-19薬理学的治療の主力は、ウイルスの構造的要素に作用する抗ウイルス薬、およびグルココルチコイドや抗リウマチ薬のような免疫系調節剤であり、疾患に反応して産生される過剰なサイトカインを減衰させる[40]。興味深いことに、抗リウマチ薬の副作用として骨損失の予防が考えられる。RA患者において、ヒドロキシクロロキンは、治療の3ヶ月と6ヶ月後に骨吸収(β-CTxレベルで測定)を予防することが示されている[33]。何よりも、IL-6受容体に結合するモノクローナル抗体であり、COVID-19治療薬として現在最も有望視されているトシリズマブ[40]は、骨のターンオーバーを減少させ、BMDを改善することで、RA患者への使用が長い間承認されている[33]。

結論

結論として、骨代謝と炎症はいくつかの生物学的・臨床的メカニズムによって関連している。COVID-19患者では、骨代謝マーカー(CTX、P1NP、アルカリホスファターゼ)を測定することが有用であろう。RANK-RANKL系を標的とすることが優先されるべきであり、デノスマブは安全かつ効果的な選択肢となり得る。現在のところ、トシリズマブとデノスマブの現代的な関連性を評価した研究はない:感染前にデノスマブを投与されていた患者とトシリズマブ治療を受けた患者のレトロスペクティブ解析を行うことで、この関連性についての情報が得られるかもしれない。ビタミンD欠乏症はすべての患者に求めるべきであり、ビタミンDの補給は免疫系や骨代謝に好影響を与えるために役立つ可能性がある。近い将来、SARS-CoV-2感染から回復した患者の骨折リスクについて、女性、男性ともに調査すべきである。

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