アリエル・L・リヴァサ,⁎、アルミラ・L・ホーゲスタインブ

概要

長引くCOVID 19のパンデミックは、科学的方法論の失敗を示唆しているのかもしれない。生物医学に関連する方法の評価や更新を促進するために、ここでは科学的プロセスのいくつかの側面について検討した。

まず、背景を概観する。特に、8つのトピックを分析する。

1. 科学の追求と学生の認識のタイプに関連する高等教育モデルの歴史
2. 問題の性質が明確か非明確かによって、説明的知識か実用的知識が重視されるか
3. 複雑性と力学の役割。
4. 生物学と他分野の違いが方法論に与える影響、
5. 理論、仮説、データのいずれが科学研究を推進するか、
6. 生物学は1つまたはいくつかの要因に還元可能か、
7. データが実用的知識になるためには構造化が必要、
8. 分野間・横断的知識の統合の必要性、

などである。これらのトピックがどのように相互作用するかを説明するために、第2章では科学的手法の4つの時間的段階、すなわち概念化、運用化、検証、評価について説明する。これらは、抽象的（非測定可能）な概念（「健康」など）から具体的（測定可能）な操作（「抗ウイルス特異抗体価の定量化」など）の選択への移行を指している。概念化とは、調査する価値のある概念を選択するプロセスであり、概念の重要な特徴を反映すると考えられるデータ生成変数が選択されると、運用化として継続される。選択された操作は必ずしも有効で有益であるとは限らず、問題解決に至らない場合もあるため、検証や評価は重要な段階であり、分野横断的な知識の統合が必要となる。

データの構造化は、ここで述べた他の側面も考慮すれば、生物学に適用される科学的方法論を大幅に改善できることが示唆される。生物学的指向の科学的方法を評価するための独立した機関の設立が推奨される。

キーワード：科学的手法、手法開発、生物学的手法、概念化・運用化、データ構造化

1. はじめに

COVID-19のパンデミックは、世界的な教育体験とみなすことができる。かつて、一つのトピックについて、これほど多くのことがこれほど速く発表されたことはなかった。+15ヶ月の間に147,000以上の査読付き論文が作成されたのである。パンデミックがこれほど長く続いたという事実は、科学的手法が不十分であったことを示唆している。

この未曾有の問題の発生から1年半が経過しても、この問題にどう立ち向かうかについて、世界的な対話は行われていない[1]。いくつかの例外を除いて、研究者、政治家、市民が同じ屋根の下に集う国際的なプロセスは存在しない[2]。当然のことながら、失敗も起きている。

失敗した取り組みとしては、以下に限定されるものではないが、

1. （i）あるレベルの「集団免疫」（一次感染者が引き起こす二次感染の平均数に関する仮定から導かれる数値）が防御できるという仮説-この提案は、非常に高い（76%）レベルの「集団免疫」であっても2回以上のパンデミック波が起こった場所で反論されている[3]-がある。
2. (ii)ある時点で発生すると予想される症例数と死亡数の予測は、非常に大きな誤差を生じている[4]、
3. (iii)新しいウイルスの変異株が出現しても、どんなワクチンでも保護できるという仮定[5]、
4. (iv)実現しなかった治療に関する過度の楽観主義 [6]、
5. (v) 診断に関する明確な政策がない場合でも大パンデミックが治まると信じている [7], [8].

最後の仮定は、どの国も無症状感染の数と場所を知らないという事実に関連している。なぜなら、無症状感染が「見えない」ことを考えると、診断のために設計された検査で人口の100%を頻繁に検査することが必要であるためである。これまでの事実は、部分的または全体的に、「科学的方法」（これはおそらく、単一ではなく複数である)そのような方法を実施することが期待される個人または機関、およびこれらの相互作用を支配する手続きに関わる失敗を示唆している。

このレビューは、生物医学に適用される科学的方法論に関連する潜在的なギャップや機会を特定することを目的としている。本レポートは2つのセクションに分かれている。第1章では、方法論開発に関連する可能性のあるトピックを特定する。第2章では、科学的プロセスの時間的側面を説明する。これらのセクションを合わせて、生物医学に適用される科学的方法論の更新のためのテンプレートとなる可能性を示している。

2. 第1節 – 背景

2.1. 科学的手法の歴史 高等教育モデルから科学政策まで

アリストテレスによって部分的に強調されたが、科学的方法の起源はおそらくフランシス・ベーコンが帰納法を提案した1597年にまで遡ることができる[9], [10]．元々、科学研究は個人的な活動として認識されていた。19世紀になってようやく、科学は制度化され始め、その結果、専門化が始まった[11], [12]。

国家が資金を提供する科学研究は、高等教育の新しいモデルと関連している。中世の大部分では科学は無視されていたが、フランス革命の数年後に科学を促進する2つのモデルが出現した。(i) フランスでは1808年に、(ii) ドイツでは1810年に、である[12], [13] 。

ナポレオンによって作られたフランスのモデルは、応用科学を推進し、教育と研究を分離し、 試験に基づいて教員を任命するものであった。一方、ヴィルヘルム・フォン・フンボルトがドイツで生み出したモデルは、研究と教 育を融合し、基礎研究を促進し、学問の自由を保護し、査読付き出版という新しいプロセスで 研究を検証していた[12]。実験場、研究所、新しい科学雑誌の大規模な創設に支えられ、ドイツのモデルは、1862年に創設された「ランドグラント」モデルを通じて、米国で部分的に模倣された[13]。

研究成果は、第二次世界大戦後でさえ、方法の結果ではなく、個人の能力として捉えられていた。科学的方法論の最初の学術的制度化は、1946年にロンドン・スクール・オブ・エコノミクスが哲学・論理学・科学的方法学科を創設し、カール・R・ポパーがその最初のメンバーになったときに行われた[14]。

その直後、心理学において方法論が重視されるようになった[15]。その数年前には、現代の実験的アプローチの柱の一つである物理学で運用主義が台頭していた[16]。

経済学、物理学、心理学で重視されながら、すべての分野で方法論的研究が推進されたわけではない。今日でも、生物医学の研究機関には、生物学的根拠に基づく理論や科学的方法の研究を推進する学術部門がない[17]。

2.2. 説明から問題解決へ

その昔、科学的方法論は説明を追求した。それらは（アリストテレスやベーコンが提唱したように）観察に基づく帰納か、あるいは-ポパーが提唱したように-仮説に続く検証や演繹によって生み出されていた[18]。これに対して、今日、問題解決や問題予防が優先され、データが豊富になったために仮説検証（そして一般的には理論）があまり重視されなくなった [19], [20]。

モデル駆動型分析では、定義された条件下で収集されたデータが必要であるため、仮説はデータ収集に先行すべきであると言われている [21] が、その逆も可能であり、仮説を生成する前にデータを収集することができる [20] 。

過去には、明確に定義された問題が頻繁に発生し、通常は単純な解決策を持っていたが、21世紀には、問題は複雑で、定義が不明確で、動的であることがある[22]。定義が不明確な問題は、新しい認知的アプローチを必要とすることがある [23]。

科学的手法の初期のバージョンは、先行知識の改竄や確証を得ることを指向していた。現在のようにデータが豊富になると、新しいアプロー チは発見に焦点を当てるようになる [24]。70年以上にわたって発表された生物医学研究論文の少なくとも1/3が過去5年間に作成されたことを考えると、ほとんどの問題が単純で、利用可能な知識が今日利用可能な知識のほんの一部だったときに出現した初期の科学的手法が今でも適用できるかどうかは疑問が残る。

2.3. 教育モデルと科学的手法

高等教育の目的は、科学哲学に影響を与え、それが科学的手法を形成してきた。現状維持と文化の再生が優先された時代には、教育と研究は切り離され、応用研究のみが推進された。そのようなモデルは、教育において、試験の承認を追求するだけであったため、知識の生成や使用ではなく、暗記が優先された（たとえ無効であっても、あるいは特定の問題を解決するために適用できないとしても、予備知識が報われた）[12]。

創造性と発見が経済と国家存続の中心となったとき、研究のやり方を学ぶことは、子供たちの教育においてさえ、新たな優先事項に変わった[26]。しかし、定義が不明確な（複雑で動的な）問題が支配的な場合、可能な解答の数が非常に多くなり、従来の手法では不十分な場合がある。このような状況では、視覚的に明示された教育方略が有効である場合がある[27]。

現在、多くの国で、非定義問題に対して研究的なプロセスを生み 出す学習活動（明確に定義された単純な問題に対する解答を暗記するのではな い）が推進されている[28]。このような学習活動では、あらかじめ用意された解決策を提供することはない。その代わりに、自由な評価を通じて、新しい知識が適切であるか、または再構築されるべきかを明らかにするプロセスの自作を促進する。

2.4. 理論・仮説駆動型、データ駆動型、あるいはその両方？

歴史的に、科学的方法は理論や仮説によって推進されてきた。現在では、データ、技術、新しい教育戦略、その他多くの知識生成の源によって促進されることもある [29], [30], [31], [32]．

2005年に130エクサバイト（EB）と見積もられたデジタルユニバースは 2020年には約40,000EBとなる[33]。社会的には既にゼタバイトの時代に入っているが、医療や科学研究は遅れており、おそらくペタバイトの時代かそれ以前であろうと推測されている[34], [35]。

豊富なデータは、正当な科学的方法論として議論されてきたが [17], [36] 、生物学的データの組み合わせの性質は、研究や学習の機会の源でもある [25] 。すべての選択肢を2つに絞るのではなく（1つだけが正しいと仮定しながら)仮説検証と仮説生成の両方の選択肢が共存する、自己限定しないパラダイムがより擁護できるかもしれない[10]。

2.5. 還元主義的科学手法からパターン認識重視の非還元主義的科学手法へ

還元主義は、複雑さを1つまたはいくつかの要因だけで説明しようとする[37]。加えて、還元主義的な方法は環境を固定化（あるいは無視）しようとする。したがって、還元主義では、2つ以上の要因が相互作用することや、時間がプロセスや結果を変化させることを考慮しない。還元主義では、全体は部分の総和に等しいと仮定するが、非還元主義では、環境との相互作用も考慮するため、全体は部分の総和とは異なると仮定する。還元主義は生物学における多くの分野の発展を妨げたり遅らせたりしてきた[38]。複雑で動的なプロセスが観察される場合には、非還元主義的な方法が必要とされる[39]、[40]。

パターン認識は、還元主義的な手法に代わる方法を提供することができるかもしれない。隠れたパターンを発見することで，創発性など還元論的手法では見落とされる重要な特性が明らかになるかもしれない[40], [41]．

生物学的手法の有効性は、必然的に基礎となる生物学に依存するため、2つ以上の生物学的結果（例えば、炎症なし、初期炎症、後期炎症）が存在する場合、2つの選択肢のみを考慮するバイナリアプローチは必ず誤りとなる。したがって、可能性のある結果の数が未知である場合には、パターン認識を重視する方法が望ましい[42]、[43]、[44]。

2.6. 反証可能性を超えて 生物医学と他分野の決定的な違い

発見を促進する非還元主義的な方法を開発するためには、物理学と生物学の決定的な違いを考慮する必要がある。物理学では、秩序の後に秩序がなくなるが、生物学ではその逆で、生物はその「秩序」を一定に保っている。したがって、生命は熱力学第二法則の例外であるように思われる[45], [46]。

生物学は他の多くの点で物理学と異なっている。その一例として、時間とともに循環的なデータパターンを生成するフィードバックがある [47]。

生物学のデータはまた、炎症の初期と後期のように、異なる生物学的条件やプロセスで同じ変数の同じような値が見られるという、あいまいさを示す傾向がある。より短い時間枠で収集されたデータは、データが描かれる空間のより大きな部分を占めるかもしれないし、その逆もまた然りである[48]。曖昧さを回避するために、冗長性（類似の知見や解釈をもたらす複数のデータの相互作用の使用）を考慮することがある[40]。

生物学的なプロセスは、古典的な手法を用いた場合、予測不可能であるように思われる[49], [50], [51]。しかし、一対多／多対一の関係（時間とともに変化する可能性がある）を捉える手法は、一対一で静的な手法の限界を超えた情報を提供するかもしれない[52], [53], [54], [55]。

2.7. 専門化（学際的）手法から複合的・学際的・横断的手法へ

知識創造の歴史は、近年、限界に達したかのような道をたどってきた。高等教育のフモルデ ィアモデルが新たな学術的任用の基本要件として研究発表を要求した後、専門分野の急速な拡大が見ら れ、その結果、多くの学問分野が分野間のつながりを欠いた断片化の過程をもたらした [56]。その結果、どの専門分野も単独では対処できないような認知的なギャップや未解決の問題が発生した。このようなギャップを埋める試みが学際的なアプローチを育んできたが、そのようなモデルは、分野を超えた相互作用を促進するために必要な概念と言語を必ずしも共有していない。

学際的アプローチとは、分野を超えた対話を促進するだけでなく、定義が不明確な問題に対する解決策も提供するものである。複雑な問題に対する具体的な解決策が生み出されるだけでなく、特定の学問分野とは関係のない個人が参加する場合、そのような方法は学際的とみなされる[57]。

したがって、科学的手法を区別し評価する一つの方法は、その時間的な強調を調査することだ。過去（先行知識）を優先する場合、それらは単一分野か専門分野に特化したものになる傾向がある。COVID 19 [58]の影響を受けた多くの国で見られるように、問題解決のために招聘する学問分野の選択が権威によって事前に確立されている場合、複合領域的な手法も過去志向になる可能性がある。

これに対して、問題解決（未来志向の知識創造）が追求される場合、その方法は学際的または学際横断的と見なされる。残念ながら、学術機関はそのような方法を強く支持していないようである[59]。

2.8. データから情報、知識、そしてそれ以上へ

データの氾濫の出現は、研究方法をデータ収集に還元するという概念をもたらした。2008年には、リサーチクエスチョンと仮説の明示的な定式化をも含む知的プロセスが余分なものに思えた[20]。

しかし、理論と科学的手法の両方の終焉を予測することは挑戦的であった [17], [36]。データは、情報に基づいた意思決定を支援するために必要ではあるが、十分ではないと考えられるようになった。その代わりに、プロセス（データ-情報-知識-知恵、DIKWピラミッド）が、実用的な知識を生み出すために不可欠であると考えられるようになった [10], [60]。データだけでは意味をなさないが、構造化されたデータは情報を与え、知識を生み出し、解釈された後に、意思決定に利用できる知恵（または理解）を生み出すことができる[61]。

しかし、データと情報の違いについてコンセンサスは得られていない。ある著者はその違いを機能性に割り当てているが[61]、他の著者はデータの構造化がデータと情報の中心的な違いであると主張している[61]。情報もまた曖昧な概念であるため[62]、構造化と機能性は必ずしも対立するものではなく、同義ではないにせよ、補完的なものである可能性もある。

3. 第 2 節 – 概念を探し、変数を扱う。科学的手法の内容および時間的段階

3.1. 抽象的（測定不能）な世界と具体的（測定可能）な世界を繋ぐ

方法とは、「健康」「免疫」「防疫」などの現象（抽象的な概念）を暫定的に理想化したものである。研究者は、このような概念を測定することが理想である。しかし、測定不可能であるため、研究者は具体的な（測定可能な）操作や変数を扱うことになる。図1は、メソッドが抽象的な要素と具体的な要素をどのように結びつけるかを示している。

図1 4つの重要な要素：概念、変数、検証、そして継続的な改訂

研究者は、測定したいものを測定することはない。せいぜい、関心のある概念に部分的に関連するいくつかの変数を測定するだけである。そのため、バリデーションと継続的な評価が不可欠である

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概念と運用の一致（または一致しないこと）は、何十年も前から議論されてきたテーマである。科学の哲学として運用主義が放棄されたとはいえ、自由な評価を前提とした運用は今でも行われている[15]。例えば、伝染病の制御や予防において、「ワクチンは感染を防ぐ」という概念と、「中和抗体の濃度は保護が達成されたかどうかを示す」という運用との間には、潜在的なミスマッチが存在する。数多くの生物学的要因が、ワクチン接種を受けた個体においてさえ、防御を妨げる可能性がある[63]。

3.2. 時間的段階 -概念化、運用化、検証、および評価

抽象的な世界と具体的な世界の接続は、概念化、運用化、検証、評価の4つの段階を含むプロセスで行われる。概念化とは、対象となる概念を特定するプロセスである。そのような概念が2つ以上選択されると、最も広い概念を最上位に位置づけるように順序付けるプロセスである階層化が行われる。

概念化が完了すると、運用化が行われる。これは、関心のある概念の本質を捉える可能性が最も高い変数が選択されるとき、すなわち、データを生成する変数が選択される段階である。

例えば、「免疫」という広い概念を調べたい場合、「細胞性免疫」「液性免疫」といった下位概念を設定する。そして、「体液性免疫」（抽象的な概念）を「血清抗体」（測定可能な変数）で推定するなど、実行しやすい概念を選択する。

操作はしばしば数値的な性質を持ち、機械的な答えを提供する傾向がある [64], [65]．メソッドによって設計された操作は、例えば、2つ以上の（i）（細胞内～細胞外）生物学的レベル、（ii）時間点、（iii）結果などの多くの要素を含むことがある [66], [67], [68]。

概念化・運用化の後は、検証・評価となる。これら2つの（時には区別できない）段階は、不十分な操作や無関係な操作を選択することに伴うリスクによって動機づけられている。

3.3. 妥当性確認

検証するためには、この質問に答えなければならない：我々は測定する必要があるものを測定しているのか、それとも簡単に測定できるが無関係である可能性があるものを測定しているのか？これは、(i) 抽象的な世界と具体的な世界の間の移行（概念化から運用化へ)および (ii) 上記の質問に対処する際の逆のプロセスを含む二重の「旅」を意味する。意思決定者がこれらのプロセスを開始するとき、検証は評価と同義である場合がある（図2）。

図2 抽象的な概念から具体的な変数への往復

研究が有効であるためには、抽象的な世界と具体的な世界の間を二度往復する必要がある

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有効性を評価するためには、少なくとも5つのトピックを検討する必要がある。

1. 基礎となる理論
2. 仮説
3. 研究デザイン
4. 経験的観察（データ)
5. 修正 [69]

である。基礎となる理論は、検証される特定の仮説と整合性があり（「コヒーレント」)また、情報的、説明的、及び／又は使用可能なデータをもたらすことが期待される。

例えば、「免疫が有効であれば生存を促進する」という理論であれば、「生存を促進するためには多細胞性が重要かもしれない」という仮説もあり得る。この仮説を検証するためには、以前に示したように、多細胞性の変数を明示的に作り出す研究デザインが必要であろう[70]。したがって、将来の方法論は、少なくとも、3つの目標を追求する検証によって特徴付けられるかもしれない。(i)結果を予測する、(ii)治療法を処方する、(iii)基礎となるプロセスを理解・説明する [71]。

3.4. データの構造化及び評価

バリデーションも評価も、データの影響を受けやすい。科学的方法に関する初期の見解では、データ構造が「DIKW」ピラミッドに与える影響を考慮していなかった[61]。元のデータが非構造化である場合、機能性に欠ける可能性がある。

ゲシュタルト理論に基づくパターン認識は、データの構造化を促進する。ゲシュタルトは数値的性質に依存しないため、数学的アプローチでは困難と思われる問題を解決してきた[72]。パターン認識はトップダウンのプロセスであり、細部が欠落していても全体の形（ゲシュタルト）が検出され、新しい情報が得られるという特徴がある[40], [72]。図3は、データのパターンを抽出するためのモデルの一例である。

図3 方法

抽象的な概念が具体的な操作となり、データが構造化される

生物医学のすべての活動が水平線に沿って行われるとすれば、右端は具体的な実践（操作）を記述し、左端はすべての抽象的概念を局在化することになる。理論と実践の間に位置するこのメソッドは、その選択と誘導を支援する。(1) 測定可能なデータを提供する抽象的概念を推定する変数、(2) データの構造化、(3) パターン認識、(4) パターン解釈と使用

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3.5. 分野横断的な知識の妥当性を目指して

今後の科学的方法論は、その全体的な知識の妥当性を探る必要があるかもしれないと示唆されている。なぜなら、ある分野の観点では十分と思われることでも、2つ以上の観点で同時に検討するとギャップが生じることがあるからである。

例えば、公衆衛生と経済の関係は、どちらかがおろそかになると、両方に大きな影響を与える。対照的に、人口レベルの公衆衛生支出の利益は、個人医療 の利益とは異なり、長期的である傾向があり、代替案よりも高い投資収益 をもたらす [73]。現在では、経済が公衆衛生を必要とすることが確立されている[74]。COVID-19は、経済と健康に関連する問題の両方が合理的な意思決定を必要とすることを示した[73]。

全体的な知識の妥当性の必要性は、ワクチン開発にも適用される。この分野はまだ科学ではなく、経験的に改修される技術であり、すなわち試行錯誤のプロセスを通じて進歩するものである[75]。COVID 19のパンデミックはその関連性を示しているが、ワクチン学は生物医学のカリキュラムで強調されていない[76]。

3.6. 双子のニーズ：独立した評価と生物学的根拠のある方法

ある方法が生物学に根ざしていることを保証する定義はないが、生物学に根ざした方法は、その結果によってレトロスペクティブに検証されることがある。同じデータを分析して、他の方法よりも多くの情報を抽出し、かつ／または進化論と一致する説明を提供する方法は、生物学に基礎をおいていると仮定することができる[40]。

いったんデータが生物学的概念に従って構造化されると、例えば、初期の炎症反応では食細胞が優勢である一方、回復期には単核細胞がより高い存在感を示すという事実のように、有益なパターンが現れる傾向がある。例えば、動物に感染させた実験的かつ縦断的なデータでは、食細胞/リンパ球の比率と好中球の割合が、チャレンジ後の初期に後期/回復期よりも高い値を示し、単核球/好中球の比率は回復期に最高値になるという明確なパターン（データの循環性）が見られる[文献#47の図1 (journals.plos.org/plosone/article?id = doi.org/10.1371/journal.pone.0053984)]．

生物学的な根拠を持ち，視覚的に明示する手法は，問題解決を促進する可能性がある [27], [77]。例えば、疫学では、同じデータを使って、いくつかの理論（例えば、ネットワーク理論とネイバー理論）を比較することができる。このようなアプローチにより、どの理論がより説明的であるかが決定される [78]。同様に、同じ免疫学的データを2つの（還元論的手法と非還元論的手法）手法の下で分析すると、最も情報量の多いものを検出できる [40])。

一方のアプローチがより多くの情報を提供し、あるいはより良い予測をする場合、研究は評価と区別がつかなくなる。しかし、効果的であるためには、評価は独立したシステムによって実行されるべきである[79]。

3.7. 方向性の問題：トップダウン手法とボトムアップ手法

新規な手法が生物学に根ざしているかどうかをさらに明らかにするために、プロセスの方向性（ボトムアップおよび/またはトップダウン）が、出現した生物学的特性の検出に影響を与える可能性がある。トップダウンの操作では、システム全体の相互作用が明らかになる可能性がある。それらは、空間的・時間的（トポノミックまたはパターン認識に基づく）特徴に着目することによって、因果関係が不明な問題を解決しようとするデータ駆動型の手法である [80], [81]．

トップダウン的アプローチは、生物系の重要な特徴である相乗効果、多面性、多細胞性を検出し [82], [83], [84], [85] 、結果に関連するパターンを特定することができる。生物医学は不可分なシステムであるため、トップダウンアプローチはその要素の相互依存性を探るのに役立つ[71], [86]。

しかし、バリデーションにはボトムアップの作業が必要な場合もある。例えば、健康関連研究の評価では、トップダウンとボトムアップの両方が利用されている [87]。

4. 結論

生物医学の知識は複雑であり、急速に成長するため、生物学的根拠に基づく科学的手法が必要であり、頻繁に評価されるべきものである。そのために、新しい、独立した、学際的・横断的な評価者組織の創設を提案する。

5. 著者コメント

両著者は最終版の原稿を読んで承認しており、両著者とも報告すべき利益相反はない。この原稿は、他の雑誌に投稿されておらず、また、いかなる国のいかなる機関（民間、公共を問わず）からの資金援助も受けていない。

利害関係者の宣言

著者は、本論文で報告された研究に影響を及ぼすと思われる既知の競合する金銭的利益や個人的関係がないことを宣言する。