Bioequivalence of Generic Drugs
チッタランジャン・アンドラーデ医学博士
ジェネリック医薬品は先発医薬品と生物学的に同等である
最近の研究では、保守的な数学的モデル化の方法に基づいて、ジェネリック医薬品もほとんどが先発品と生物学的に同等であることが示されている。
このような心強い結果にもかかわらず、安定した患者においては、ジェネリック医薬品間の代替は、特別な理由がある場合にのみ認められるべきである。生物学的に同等のブランド間では賦形剤の含有量が異なり、副作用のプロファイルにばらつきが生じる可能性があるからである。
概要
後発医薬品は先発医薬品と生物学的に同等であり、これは販売承認の前提条件となっている。理論的には、あるジェネリック医薬品が先発医薬品の薬物動態（PK）パラメータを過大評価し、別のジェネリック医薬品がPKパラメータを過小評価する可能性があり、結果として、これら、2つのジェネリック医薬品はそれ自体が生物学的に同等ではない可能性がある。その結果、安定した患者でこれらのジェネリック医薬品を交換した場合、有効性が失われたり、薬剤に関連した副作用が発現したりする可能性がある。
292種類の異なる9種類の後発医薬品の間接比較を行った最近の研究では、数学的モデリングにより、ほとんどの場合（最高濃度87.0%、曲線下面積90.1%、両方80.5%）で後発医薬品は互いに生物学的に同等であることが示されている。
これらの心強い結果はともかくとして、安定した患者においては、ジェネリック医薬品の交換は、正当な理由がある場合にのみ行うべきである。なぜなら、生物学的に同等のブランドの医薬品は賦形剤の含有量が異なる可能性があり、その結果、安全性プロファイルにばらつきが生じる可能性があるからである。
序論
医師や患者がジェネリック医薬品を信頼できない理由は、少なくとも2つある。1つ目は、ジェネリック医薬品に必要な有効成分の含有量に関する規制に関する誤解1 と、2つ目は、ジェネリック医薬品に不純物が含まれているのではないかという疑念2 である。
第一の点については、後発医薬品の有効成分の含有量は先発医薬品の80%から 125%までと規制当局が認めていると誤解されている。実際には、主要な薬物動態（PK）パラメータ（例えば、最大濃度（Cmax）や曲線下面積（AUC）など）のジェネリックと先発医薬品の比率の90%信頼区間は、1.00の80%と125%の範囲内であることが求められており、この値は理想的な値である。この規制要件については、以前の本コラムの記事で説明した。
ジェネリック医薬品に対する誤った不信感は、間接的にプラセボ効果を損なう可能性がある。しかし、ジェネリック医薬品の生物学的同等性については十分な懸念がある。両方のジェネリック医薬品が先発医薬品との生物学的同等性を証明して承認を得たとしても、2つのジェネリック医薬品がお互いに生物学的同等性を有するという保証はない。
ジェネリックAで安定した治療を受けている患者さんがジェネリックBに切り替えられた場合、両者が生物学的に同等ではない場合、相対的な過少投与により再発する可能性がある。あるいは、患者がジェネリックBで安定していて、ジェネリックAに切り替えられた場合、治療指標が狭い薬剤の場合、相対的な過量投与により、薬剤に関連した副作用、あるいは毒性を引き起こす可能性がある。
このような議論から、安定した患者さんがジェネリック医薬品から他のジェネリック医薬品に切り替えられる可能性がある場合、ジェネリック医薬品の生物学的同等性が重要な考慮事項であることは明らかである。ジェネリック医薬品の生物学的同等性のエビデンスは？
ジェネリック医薬品の生物学的同等性
Yuら4は、オランダの規制データベースから得られたデータを用いて、ジェネリック医薬品の生物学的同等性を数学的にモデル化した。事前に定義された基準に基づいて、著者らはアトルバスタチン、ビカルタミド、ナラトリプタン、オランザピン、ペリンドプリル、ベンラファキシンの6つの経口投与薬を選択した。また、試験免疫抑制剤としてシクロスポリン、タクロリムス、マイコフェノレートモフェチルが含まれていた。1つの例外を除いて、すべての薬剤は即時放出型であった。例外はベンラファキシンであり、これは徐放製剤であった。
120の生物学的同等性試験に基づいて登録されたジェネリック医薬品は全部で115ブランドであった。これらの医薬品は先発品とほぼ一致しており、先発品との平均偏差はCmaxが5.1%、AUCが4.5%であった。ジェネリック医薬品間の調整済み間接比較（292件）が行われ、生物学的同等性は標準的な規制基準に基づいて決定された1。
精神科医にとって興味深いのは、ベンラファキシンの（調査）強度が37.5～150mgの19ブランド、オランザピンの（調査）強度が5～15mgの20ブランドでした。市販されている強さは、実際に研究された強さの数を上回っていたが、これは規制上の問題ではない。
Yuら4は合理的に安心できる知見を得ている。1.00（理想を表す）からのジェネリック対ジェネリックのPK比の平均偏差は、Cmaxで6.1%、AUCで5.4%でした。AUC、Cmaxともに90%信頼区間は80.5%で生物学的同等性の基準を満たしていた。また、AUCについては90.1%の比較で、Cmaxについては87.0%の比較で生物学的同等性の基準を満たしていた。AUCとCmaxの間接比較292例のうち，75～133%（治療指標の狭い薬剤では80～125%）の広い範囲を超えたのは，それぞれ1%と3%のみであった。生物学的同等性が示された例はなかった。
重要なことは、著者らはジェネリック医薬品間の調整済み比較を得るために保守的な統計的手法を用いたことである。このため、ジェネリック医薬品間のPK差が過大評価されている可能性がある。実際の差は報告されているものよりも少なかったかもしれない。したがって、ほとんどの場合、ジェネリック医薬品は安全に相互交換が可能であり、結果として生じるAUCとCmaxの変動は規制値の範囲内に収まると結論づけるのが妥当であると考えられる。言い換えれば、ジェネリック医薬品は、先発品だけでなく（通常は）お互いに生物学的に同等であるということである。
別れ際の注意事項
生物学的同等性は、トピラマートとギャバペンチンのジェネリック版のモデル研究5 と、ギャバペンチンの3つのジェネリック版の臨床研究でも実証されている6。なぜなら、医薬品には多くの賦形剤が含まれており、これらの賦形剤はジェネリック医薬品によって異なるため、ジェネリック医薬品の安全性プロファイルは、含まれている賦形剤の機能によって変化する可能性があるからである7。
参考文献
1. Andrade C. Bioequivalence of generic drugs: a simple explanation for a US Food and Drug Administration requirement. J Clin Psychiatry. 2015;76(6):e742–e744. PubMed doi:10.4088/JCP.15f10094 Show Abstract
2. Andrade C. Drug impurities and adverse effects. Indian J Psychol Med. 1998;21:60–62.
3. Andrade C. Cost of treatment as a placebo effect in psychopharmacology: importance in the context of generic drugs. J Clin Psychiatry. 2015;76(4):e534–e536. PubMed doi:10.4088/JCP.15f09950 Show Abstract
4. Yu Y, Teerenstra S, Neef C, et al. Investigation into the interchangeability of generic formulations using immunosuppressants and a broad selection of medicines. Eur J Clin Pharmacol. 2015;71(8):979–990. PubMed doi:10.1007/s00228-015-1878-z Show Abstract
5. Maliepaard M, Banishki N, Gispen-de Wied CC, et al. Interchangeability of generic anti-epileptic drugs: a quantitative analysis of topiramate and gabapentin. Eur J Clin Pharmacol. 2011;67(10):1007–1016. PubMed doi:10.1007/s00228-011-1041-4 Show Abstract
6. Yu Y, Teerenstra S, Vanmolkot F, et al. Interchangeability of gabapentin generic formulations in the Netherlands: a comparative bioavailability study. Clin Pharmacol Ther. 2013;94(4):519–524. PubMed doi:10.1038/clpt.2013.108 Show Abstract
7. Golightly LK, Smolinske SS, Bennett ML, et al. Pharmaceutical excipients: adverse effects associated with inactive ingredients in drug products (part I). Med Toxicol Adverse Drug Exp. 1988;3(2):128–165. PubMed doi:10.1007/BF03259937 Show Abstract