COVID-19と精神疾患との双方向の関連:米国におけるCOVID-19症例62 354例のレトロスペクティブコホート研究

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Bidirectional associations between COVID-19 and psychiatric disorder: retrospective cohort studies of 62 354 COVID-19 cases in the USA

www.thelancet.com/journals/lanpsy/article/PIIS2215-0366(20)30462-4/fulltext

公開2020年11月9日

概要

背景

不安やうつ病を含むCOVID-19の精神衛生上の悪影響は広く予測されているが、まだ正確には測定されていない。COVID-19の身体的健康リスク因子にはさまざまなものがあるが、精神医学的リスク因子もあるかどうかはわかっていない。6,900万人の個人のデータを用いたこの電子カルテネットワークコホート研究では、COVID-19の診断を受けた62354人のデータを用いて、COVID-19の診断が(他の健康事象と比較して)その後の精神医学的診断の増加率と関連しているかどうか、また精神疾患の既往歴のある患者がCOVID-19と診断されるリスクが高いかどうかを評価した。

方法

我々は、米国の54の医療機関の電子カルテから匿名化されたデータをキャプチャし、合計6,900万~800万人の患者のデータを取得するグローバルなフェデレーションネットワークであるTriNetX Analytics Networkを使用した。TriNetXには、1月20日から 2020年8月1日までの間にCOVID-19と診断された62 354人の患者が含まれてた。COVID-19と診断された患者、またはその他の様々な健康事象と診断された患者のコホートを作成した。COVID-19の危険因子と重症度による交絡をコントロールするために、傾向スコアマッチングを用いた。COVID-19の診断後14日から90日までの間に、精神疾患、認知症、不眠症の発生率とハザード比(HR)を測定した。

所見

精神医学的既往歴のない患者において、COVID-19の診断は、他の6つの健康事象と比較して、14~90日後の最初の精神医学的診断の発生率の増加と関連していた(HR 2-1,95%CI 1-8-2-5 vs インフルエンザ。1-7,1-5-1-9 vs その他の呼吸器感染症;1-6,1-4-1-9 vs 皮膚感染症;1-6,1-3-1-9 vs 胆石症;2-2,1-9-2-6 vs 尿石症;および2-1,1-9-2-5 vs 大骨折;すべてp<0-0001)。) HRは不安障害、不眠症、認知症で最大であった。再発と新たな診断を測定した場合のHRは小さいが、同様の所見が観察された。COVID-19の診断後14~90日における任意の精神医学的診断の発生率は18-1%(95%CI 17-6-18-6)であり、その中には初診であった5~8%(5-2-6-4)が含まれていた。COVID-19診断後14~90日における認知症の初診の発生率は、65歳以上の高齢者で1~6%(95%CI 1-2-2-1)であった。前年に精神医学的診断を受けていることは、COVID-19診断のより高い発生率と関連していた(相対リスク1-65,95%CI 1-59-1-71;p<0-0001)。このリスクはCOVID-19の既知の身体的健康リスク因子とは独立していたが、社会経済的因子による残留交絡の可能性を排除することはできなかった。

解釈

COVID-19の生存者は精神医学的後遺症のリスクが高いようであり、精神医学的診断がCOVID-19の独立した危険因子である可能性がある。予備的ではあるが、我々の知見は臨床サービスに意味を持ち、プロスペクティブなコホート研究が必要である。

資金提供

国立医薬品食品衛生研究所。

序論

COVID-19のパンデミックの初期段階から、COVID-19が精神衛生に及ぼす影響1,2,3,および精神疾患を持つ患者への影響が懸念されてきた4 。

いくつかの調査では、COVID-19患者には不安5,6,7,8(心的外傷後ストレス障害7,8を含む)うつ病5,6,9,および不眠症の症状があることが示唆されている。11 重症急性呼吸器症候群(SARS)および中東呼吸器症候群の発生後の精神疾患の発生率を推定した研究からプールされたデータのメタ解析では、コロナウイルス感染はせん妄、不安、抑うつ、躁症状、記憶力低下、不眠症を引き起こす可能性があることが示唆された12。しかし、感染後の精神医学的後遺症の発生率と相対的リスクを定量化するためには、COVID-19患者を対象とした適切な対照群と追跡調査を伴うコホート研究が早急に必要とされている。

背景にある研究

この研究の前の証拠

1月1日から 2020年8月1日までに、PubMedでは(COVID-19 OR SARS-CoV2 OR SARS-CoV-2) AND (psych* OR cognit* OR mental)、medRxivでは神経学および/または精神医学のカテゴリーでCOVID-19 OR SARS-CoV2 OR SARS-CoV-2の語句で検索し、英語で発表された研究を検索した。また、同定された論文の参考文献リストを手作業でレビューした。一般的に、COVID-19の精神医学的影響を調査した研究は対照条件を持たず、ほとんどが調査で構成されており、アウトカムとして(診断ではなく)自己報告の症状を用いていた。私たちの知る限りでは、精神医学的後遺症の発症リスクを経時的に評価した研究はなく、COVID-19の潜在的な結果としての認知症のリスクについては逸話的な証拠があるのみである。COVID-19の精神医学的危険因子に関しては、2件の症例対照研究を確認した。1件の研究では、COVID-19の診断ではなく)COVID-19の診断を受けて入院した場合の危険因子を調査した。もう1件の研究では、対照群として過去のデータ(COVID-19と同じ期間に取得されたものではない)を用いた。これらの研究は症例対照研究であったため、相対リスクまたは絶対リスクではなくオッズ比のみが推定された。さらに、どちらの研究でも対照群と症例とのマッチングはよくなかった。他の調査(オーストラリアのCOLLATEや英国の家計縦断調査など)では、COVID-19の病気ではなくCOVID-19パンデミックの結果としての精神衛生上の課題を調査している。

この研究の付加価値

我々の知る限りでは、これはCOVID-19の精神症状の後遺症とその前兆を臨床診断の観点から信頼性の高い方法で測定した最初のデータセットである。本研究のコホートは、これまでの研究よりもかなり大規模であり、認知症の発生率など、小さくても重要な影響についても、より正確で代表的な推定値を得ることができた。この研究では、COVID-19の確立された身体的危険因子やより重度のCOVID-19疾患を含む多くの変数をコントロールするためにプロペンシティスコアマッチングを用いており、大規模な実世界データを使用しているため、より臨床的に関連性の高い知見が得られている。我々は、精神医学的後遺症の解析にイベント間の時間的データを用いており、その時間的進化の証拠を提供している。我々の知見は、COVID-19の生存者は精神医学的診断を受ける率が有意に高く、既知の身体的危険因子とは無関係に、精神医学的既往歴がCOVID-19と診断される潜在的な危険因子であることを示している。

利用可能なすべての証拠の意味

我々の研究結果を支持し、拡張するためには、プロスペクティブなコホート研究と長期の追跡調査が早急に必要である。さらに、COVID-19から生還した患者に対しては、精神医学的フォローアップを強化することを検討すべきである。最後に、COVID-19の症状を呈した患者の評価の際には、検査前の確率を調整するために精神医学的既往歴を問診すべきである。


別の問題として、肺炎を含む他の感染症で報告されているように、精神疾患の既往がSARS-CoV-2感染症への感受性に影響を与えるかどうかという点がある。しかし、韓国の研究では、統合失調症患者を除き、そのような関連性は認められなかった15 。精神疾患患者におけるCOVID-19のリスク増加の可能性を信頼できる形で推定するには、大規模でよく管理されたコホート研究が必要である。

この電子カルテネットワークコホート研究では、COVID-19の診断を受けたことのある6,900万人のデータを用いて、COVID-19の診断がその後の精神医学的診断の増加率と関連しているかどうか、また、精神疾患の既往歴のある患者がCOVID-19と診断されるリスクが高いかどうかを評価した。

方法

データとスタディデザイン

我々は、米国の54の医療機関の電子カルテから匿名化されたデータを収集し、合計6,900万人から800万人の患者のデータを収集しているTriNetXアナリティクスネットワークを使用した。TriNetXプラットフォームとその機能性は別の場所で説明されている16 。利用可能なデータには、人口統計、診断(ICD-10 コードを使用)処置、投薬、測定値(例えば、検査結果や体格指数)が含まれる。医療機関は、病院、プライマリーケア、専門家が混在しており、被保険者と無保険者を問わずデータを提供している。41(60%)の医療機関が入院患者と外来患者の両方のデータを持っている。典型的な医療機関のデータは、一般的に約7年前にさかのぼり、中には13年前にさかのぼるものもある。データは継続的に更新されており、医療機関は様々なタイミングでデータを更新しており、54 の医療機関のうち 51(94%)が 1,2,4 週間ごとに更新している。法的枠組みやデータの再識別を防止するための倫理的ガイドラインを遵守するため、参加している医療機関の身元や各データセットへの個々の貢献度は公開されていない。
TriNetXのユーザーインターフェースを使用して、指定された除外基準と除外基準に基づいてコホートを作成し、組み込みのプロペンシティスコアマッチング機能を使用して交絡変数のマッチングを行うことができる。そして、目的とするアウトカムは、定義された期間のコホート間で比較される。この研究は、RECORD報告ガイドラインに従っている。

関心のある変数とそのコーディング

COVID-19の診断を 2020年1月20日(米国で最初に記録されたCOVID-19症例が記録された日)以降に記録された、以下のいずれかの診断と定義した。COVID-19(U07.1およびU07.2);SARS関連コロナウイルスによる肺炎(J12.81);他の場所に分類された疾患の原因としての他のコロナウイルス(B97.29);または特定されないコロナウイルス感染(B34.2)。後者の3つの定義(COVID-19サンプル全体の4533[7-3%]を占める)は、COVID-19のICDコード(U07)がまだ定義されていなかったパンデミックの初期段階を捕捉するために含まれた。我々は、精神疾患をICD-10コードF20~F48のいずれかとして定義し、精神病性障害(F20~F29)気分障害(F30~F39)および不安障害(F40~F48)から構成された。
我々は、COVID-19の確立された危険因子および疑われる危険因子を同定した:17,18,19歳、性別、人種、肥満、高血圧、糖尿病、慢性腎臓病、喘息、慢性下気道疾患、ニコチン依存症、虚血性心疾患、およびその他の心臓病の形態。患者の電子カルテにこれらの危険因子を取り込むために、28の変数を使用した(例えば、糖尿病は1型と2型に分けられ、高血圧は診断と収縮期血圧と拡張期血圧の測定値の両方として表現された)。我々はまた、以下のようなCOVID-1920による死亡のための確立された危険因子(我々がCOVID-19の重篤な病状の危険因子とみなす)の追加セットを同定した:がん(特に血液学的がん)慢性肝疾患、脳卒中、認知症、臓器移植、関節リウマチ、ループス、乾癬、およびその他の免疫抑制。これらの危険因子は、患者の電子カルテから得られた22の変数を用いて捕捉された。詳細は付録(pp2-3)に記載されている。

精神医学的後遺症の分析

COVID-19の精神医学的後遺症を評価するために、別の健康事象と診断された患者をマッチさせたコホートを作成した。他の健康事象は、様々な一般的な急性症状(臨床的にCOVID-19と類似しているものもあれば、全く異なるものもある)を表すために選択された。これらの対照健康事象は、インフルエンザ、別の呼吸器感染症、皮膚感染症、胆石症、尿石症、および大規模骨折であった(付録p3)。

7つのコホート(COVID-19と6つの対照健康事象)はすべて 2020年1月20日以降に対応する健康事象が発生した10歳以上のすべての患者を対象とした。この年齢閾値は、ネットワーク内で定義されたCOVID-19コホートについて、研究間で結果の一貫性を持たせるためにTriNetXが推奨したものである。解析時点(2020年8月1日)までに死亡した患者を除外した。一次解析では、健康イベント(COVID-19または対照の健康イベント)の前に精神医学的診断が記録されていた患者も除外した。コホートは、COVID-19の危険因子を捉えた28の変数と、より重度のCOVID-19疾患の危険因子を捉えた22の変数の50の変数についてマッチさせた。
主要アウトカムは、COVID-19の診断後14日から90日までの期間における最初の精神科診断の発生率であり、ハザード比(HR)とその期間におけるアウトカムの推定確率で表された。また、COVID-19の潜在的な後遺症である認知症と不眠症(付録p4)も評価した6,12。最後に、同期間におけるすべてのF20-F48診断の発生率を測定した(すなわち、最初のエピソードだけでなく再発も測定した)。

我々は、所見の頑健性をテストし、その解釈を助けるために、様々な感度分析を行った(付録pp4-7)。分析を7つのシナリオで繰り返した:人種が不明な個人を除外した(これがコホートに異なる影響を与えた場合)ICD-10コードZ59(住宅や経済状況に関連する問題;極端な社会経済的困窮の代理として)を調整した、COVID-19の診断を確定診断(ICD-10コードU07. 1)COVID-19の診断をRNAまたは抗原検査で確認された症例に限定し、健康事象後14日から90日の間に少なくとも1回の医療ケアの受診を行った患者に焦点を当て(コホート間で中退率に差がある場合)対照健康状態の精神医学的後遺症の発生率をCOVID-19パンデミック前に観察された率と比較し、アンマッチしたコホートを用いた。
COVID-19自体が精神医学的後遺症の発生率の増加につながるという説明に加えて、コホート間の転帰の違いを説明しうる2つの代替仮説を検証した。重症度仮説は、精神医学的後遺症の発生率の違いは、健康事象の重症度の違いによるものであると仮定したものである(例えば、COVID-19は対照の健康事象よりも重症度の高い発現をもたらすかもしれない)。我々は、コホートを最も重症度の低い患者(入院を必要としない患者と考えられる)に限定することで、この仮説を検証した。仮説が正しければ、これらのコホート間の精神医学的後遺症の発生率の差は、元のコホートよりも大幅に小さくなるであろう。文脈的要因仮説では、COVID-19はほとんどの場合、何らかの健康上の出来事があれば精神医学的後遺症のリスクが高まるであろう時期に診断されていたという仮説を立てている(例えば、医療サービスの過剰、COVID-19に対する恐怖、社会的支援の少なさなどが原因である)。これらの文脈的因子が1月から 2020年4月までの間に大きく変化した可能性があると仮定して 2020年4月1日以前と2020年4月1日以降の健康事象の精神科的後遺症の発生率を比較し 2020年4月1日以降のCOVID-19と対照群の健康事象の精神科的後遺症の発生率を比較することで、この仮説を検証した(付録p6)。

精神医学的前兆の分析

我々は、精神科診断を受けた患者がCOVID-19を発症するリスクが高いかどうかを、COVID-19の危険因子が類似している患者と比較して検証した。2つのコホートを定義した。第1のコホートは、前年(2019年1月21日から 2020年1月20日まで)に電子カルテに精神疾患の診断が記録されている18歳以上のすべての患者を対象とした。第2のコホートは、電子カルテに精神疾患が記録されていないが、同じ期間に医療機関を訪問した患者である(したがって、参加している医療機関と接触していない患者は除外されている)。また、3つの主要な精神疾患のクラス(精神病性障害[F20-F29]、気分障害[F30-F39]、不安障害[F40-F48])について、別々のコホートを定義した。2020年1月20日以前に死亡した患者は両コホートから除外した。
コホートは、COVID-19の危険因子を捕捉する28の変数についてマッチさせた。主要アウトカムは、マッチさせたコホート間のCOVID-19と診断される相対リスク(RR)であった。COVID-19の身体的危険因子のいずれもない患者にコホートを限定する;精神医学的診断の対象を2020年1月20日以前の1年から3年に拡大する;精神疾患の初診患者(すなわち 2019年1月21日以前に診断を受けていない患者)にコホートを限定する;人種不明の患者を除外する;ICD-10コードZ59を用いて住宅や経済状況に関連した問題を調整する;主要アウトカムを確定診断(U07. 1)COVID-19診断と再定義した。
感度解析のさらなる詳細は付録に記載されている(pp 4-7)。

統計解析

21 プロペンシティスコアは、Pythonバージョン3.7のscikit-learnパッケージの関数LogisticRegressionによって実装されたロジスティック回帰を使用して計算された。プロペンシティスコア1:1マッチングは、プロペンシティスコアのロジットのSDを0-1プールした0-1のキャリパー距離を持つ貪欲な最近傍マッチングアプローチを使用した(付録p7)。レコードの順序の影響を排除するために、共変量行列のレコードの順序は、マッチングの前にランダム化された。コホート間の標準化された平均差が0-1以下のベースラインの特徴は、十分に一致していると考えられる22 。精神医学的後遺症の分析では、各コホートペアに直接、傾向スコアの一致が適用された。精神医学的前歴の分析では、サンプルサイズが非常に大きい(マッチングしたコホートごとに可能な最大患者数100万~500万人を超えていた)ため、コホートをまず性と年齢(18~30歳、31~45歳、46~60歳、61~75歳、76歳以上)で層別化し、各層内で(年齢を含む)傾向スコアのマッチングを別々に行った。

精神医学的後遺症については、14日から90日までの転帰の確率を推定するためにKaplan-Meier解析を行った。コホート間の比較は対数順位検定を用いて行った。HRは比例ハザードモデル(Rの生存パッケージ3.2.3を使用)を用いて計算され、患者が属するコホートを独立変数として使用した。比例ハザードの仮定は、一般化された Schoenfeld アプローチを用いて検証された23 。仮定が違反している場合は、フォローアップ期間の初期と後期に分けて HR を計算することで、部分的に一定の HR を推定し、各期間ごとに仮定を再度検証した(付録 p 7)。

精神医学的背景の分析では、COVID-19と診断された場合のRRを各層およびコホート全体について計算した。2つのコホートで転帰率が等しいという帰無仮説をχ2検定を用いて検定した。ロジスティック回帰を用いて、年齢とRRの間に潜在的な関連性があるかどうかを検定した(付録p8)。

統計解析は、TriNetX内で行ったlog-rank検定を除き、Rバージョン3.4.3で行った。統計的有意性は両側p<0-05とした。

資金源の役割

本研究の資金提供者は、研究デザイン、データ収集、データ分析、データ解釈、報告書の作成には何ら関与していない。MT と PJH は、本研究に含まれるすべてのデータに完全にアクセスすることができ、出版への投稿の決定については、共著者が最終的な責任を負うものとした。

結果

62 354人の患者がCOVID-19の診断を受けていた(表1;付録p9)。精神医学的後遺症の解析には、以前に精神疾患を発症しておらず生存していた患者44,779人のサブセットをCOVID-19コホートとして使用した。このコホートと他の急性期の健康事象を有するコホートとのマッチングに成功した(付録pp9-20)。精神医学的前兆の解析のために 2019年1月21日から 2020年1月20日までの間に精神医学的診断を受けた患者1,729,837人のコホートを定義し、精神医学的診断を受けたことのない患者1,729,837人のコホートとのマッチングに成功した(付録p21)。

表1COVID-19症例62 354人のベースライン特性

患者
COVID-19の診断 62 354(100%)
そのうち確定診断 57476(92・2%)
年齢、年 49・3(19・7)
セックス
女性 34 564(55・4%)
男性 27 525(45・1%)
その他 265(0・4%)
人種
白い 31789(51・0%)
黒人またはアフリカ系アメリカ人 14700(23・6%)
アジア人 1554(2・5%)
アメリカインディアンまたはアラスカ先住民 329(0・5%)
ハワイ先住民またはその他の太平洋諸島系 107(0・2%)
わからない 13 875(22・3%)
アメリカの地理的地域
北東 22 817(36・6%)
中西部 7908(12・6%)
19 643(31・%)
西 9719(15・6)
その他または不明 2267(3・6%)
肥満
太りすぎと肥満 12249(19・6%)
ボディマス指数、kg / m2
データのある参加者 23 728(38・1%)
平均(SD) 28・1(8・2)
高血圧
収縮期血圧、mm Hg
データのある参加者 41 011(65・8%)
平均(SD) 128(20・6)
拡張期血圧、mm Hg
データのある参加者 41 009(65・8%)
平均(SD) 76・9(13・1)
高血圧性疾患 21228(34・0%)
糖尿病
タイプ1 1535(2・5%)
タイプ2 10 998(17・6%)
慢性呼吸器疾患
気管支炎; 急性または慢性として指定されていない 3125(5・0%)
単純で粘液性の慢性気管支炎 329(0・5%)
不特定の慢性気管支炎 388(0・6%)
肺気腫 1211(1・9%)
その他の慢性閉塞性肺疾患 3582(5・7%)
喘息 7101(11・4%)
気管支拡張症 384(0・6%)
ニコチン依存症 4579(7・3%)
心臓病
虚血性心疾患 6579(10・6%)
他の形態の心臓病 12 633(20・3%)
慢性腎臓病
慢性腎臓病 5554(8・9%)
高血圧性慢性腎臓病 2890(4・6%)
慢性肝疾患
アルコール性肝疾患 351(0・6%)
肝不全; 他に分類されていない 502(0・8%)
慢性肝炎; 他に分類されていない 83(0・1%)
肝臓の線維症と肝硬変 775(1・2%)
脂肪(変化)肝臓; 他に分類されていない 2152(3・5%)
肝臓の慢性受動的うっ血 388(0・6%)
門脈圧亢進症 322(0・5%)
肝臓の他の特定の病気 1502(2・4%)
脳梗塞 1910(3・1%)
認知症
血管性認知症 558(0・9%)
他の場所に分類される他の疾患の認知症 740(1・2%)
不特定の認知症 1794(2・9%)
アルツハイマー病 672(1・1%)
新生物
新生物 12 655(20・3%)
リンパ系の悪性新生物; 造血および関連組織 836(1・3%)
臓器移植
腎移植手順 137(0・2%)
肝移植の手順 44(0・1%)
乾癬 669(1・1%)
関節リウマチ
リウマチ因子を伴う関節リウマチ 301(0・5%)
その他の関節リウマチ 982(1・6%)
全身性エリテマトーデス 414(0・7%)
免疫機構が関与する障害 1532(2・5%)
精神医学的診断
精神疾患(F20–F48) 15980(25・6%)
精神病性障害(F20–F29) 1219(2・0%)
気分障害(F30–F39) 9921(15・9%)
不安障害(F40–F48) 12145(19・5%)

データはn(%)または平均(SD)


COVID-19の診断後14日から90日までの精神科的後遺症の推定確率と他の対照群の健康事象を表2に示した(対応するHRは付録p22に報告されている)。COVID-19の診断は、6つの対照健康事象すべてと比較して、より多くの精神疾患の初診をもたらした(HRは1-58~2-24,すべてp<0-0001;図1;付録p22)。90日後、COVID-19の診断後に新たに精神疾患と診断されたと推定される確率は5-8%(95%CI 5-2-6-4)であった。比例ハザード仮定は、対照となる6つの健康事象のうち3つ(インフルエンザ、他の気道感染症、尿石症)について有効であった。他の3つのイベント(皮膚感染、胆石症、骨折)については、非比例性の証拠が観察され、HRは時間の経過とともに増加する傾向にあった(付録p24)。しかし、追跡期間の初期と後期の両方において、HRは有意に1を上回ったままであった(初期の胆石症を除き、すべての項目でp<0-0001,初期の胆石症を除くとp=0-0044)。COVID-19診断後に最も頻度の高かった精神科診断は不安障害(HRs 1-59-2-62,すべてp<0-0001)であり、90日以内の転帰確率は4-7%(95%CI 4-2-5-3)であった。不安障害の中では、適応障害、全般性不安障害、および、より少ない程度ではあるが心的外傷後ストレス障害およびパニック障害が最も頻度が高かった(付録pp25-26)。

表2他の健康事象と比較したCOVID-19の診断後14日から90日の間の最初の精神医学的診断の推定発生率

COVID-19(新型コロナウイルス感染症)(#文字数制限がない場合、初出時にかっこ書きを追加 一致したコホートのインフルエンザ(n = 26 497) 一致したコホートにおける他の気道感染症(n = 44 775) 一致したコホートの皮膚感染症(n = 38 977) 一致したコホートにおける胆石症(n = 19 733) 一致したコホートにおける尿路結石症(n = 28 827) 一致したコホートの骨折(n = 37 841)
%(95%CI) %(95%CI) p値 %(95%CI) p値 %(95%CI) p値 %(95%CI) p値 %(95%CI) p値 %(95%CI) p値
精神病 5・8(5・2–6・4) 2・8(2・5–3・1) <0・0001 3・4(3・1–3・7) <0・0001 3・3(3–3・7) <0・0001 3・2(2・8–3・7) <0・0001 2・5(2・2–2・8) <0・0001 2・5(2・2–2・7) <0・0001
精神病性障害 0・1(0・08–0・2) 0・04(0・01–0・10) 0・019 0・1(0・06–0・16) 0・23 0・15(0・096–0・24) 0・83 0・11(0・054–0・24) 0・21 0・044(0・016–0・12) 0・0051 0・16(0・11–0・24) 0・77
気分障害 2・0(1・7–2・4) 1・1(0・9–1・3) <0・0001 1・5(1・3–1・7) 0・0054 1・7(1・5–1・9) 0・55 1・6(1・3–1・9) 0・14 1・2(1–1・4) 0・00011 1・4(1・2–1・6) 0・0050
不安障害 4・7(4・2–5・3) 2・2(1・9–2・5) <0・0001 2・5(2・2–2・8) <0・0001 2・4(2・1–2・7) <0・0001 2・6(2・2–3) <0・0001 1・8(1・6–2・1) <0・0001 1・6(1・4–1・8) <0・0001
不眠症 1・9(1・6–2・2) 0・6(0・5–0・8) <0・0001 0・8(0・7–1・0) <0・0001 0・89(0・73–1・1) <0・0001 1・1(0・88–1・4) <0・0001 0・57(0・43–0・74) <0・0001 0・7(0・57–0・85) <0・0001
すべての参加者の認知症 0・44(0・33–0・60) 0・11(0・06–0・20) 0・00044 0・25(0・18–0・35) 0・00063 0・28(0・20–0・39) 0・13 0・24(0・14–0・38) <0・0001 0・16(0・09–0・28) <0・0001 0・34(0・25–0・44) 0・14
認知症(65歳以上) 1・6(1・2–2・1) 0・66(0・41–1・1) 0・0043 0・84(0・61–1・1) 0・00071 0・70(0・49–1・0) 0・00069 0・58(0・36–0・94) <0・0001 0・60(0・38–0・95) <0・0001 0・94(0・68–1・3) 0・0036

対数順位検定を用いて得られたp値。不安障害と気分障害のカテゴリーの異なる診断についての結果の内訳は、付録に記載されている(pp26-27)。

 

図1COVID-19診断後の最初の精神科診断の発症について、インフルエンザおよび他の呼吸器感染症と比較したカプラン・メイエル曲線

 


COVID-19の診断後14~90日以内に気分障害の初診断を受ける確率は2%(95%CI 1-7-2-4)であった。対応するハザード率は、インフルエンザ(HR 1-79,95%CI 1-37-2-33;p<0-0001)別の呼吸器感染症(1-33,1-09-1-63;p=0-0054)尿路結石症(1-62,95%CI 1-26-2-07. p=0-00011)骨折(1-35, 1-094-1-67; p=0-0050)と診断されたが、皮膚感染症(1-07, 0-87-1-31; p=0-55)や胆石症(1-22, 0-93-1-59; p=0-14)と診断された後と同様であった。気分障害の最初の診断はうつ病エピソードが最も多かった(1-7%、95%信頼区間1-4-2-1;付録p27)。

COVID-19診断後14~90日の間に新たに精神病性障害と診断される確率は低く(0-1%、95%CI 0-08-0-2)対照健康イベント後の確率と大まかに類似していた(表2)。COVID-19診断後14~90日目に初めて不眠症の診断を受ける確率は1~9%(95%CI 1-6-2-2)で、対照群の健康事象後よりも高頻度であった(HRs 1-85-3-29,すべてp<0-0001)。不眠症診断の約60%は不安障害の同時診断を伴わなかった(付録p27)。COVID-19の診断後に認知症と診断される確率は、すべての対照健康事象と比較して増加した(表2;付録p28);65歳以上の患者ではリスクは1-6%(95%CI 1-2-2-1)であり、HRは1-89から3-18の間であった(表2)。

精神疾患の全診断(すなわち、再発を含む)の割合は、COVID-19の診断後の方が対照健康事象の後よりも高いことがわかった(図2;表3;付録p29)。COVID-19診断後14日から90日以内に何らかの精神疾患と診断されたと推定される確率は18-1%(95%CI 17-6-18-6)であり、すべての対照健康事象よりも有意に高かった(HRs 1-24-1-49,すべてp<0-0001)。COVID-19診断後に最も多かった精神医学的診断は不安障害(12-8%、95%CI 12-4-13-3)で、次いで気分障害(9-9%、9-5-10-3)であった。これらの割合はいずれも、すべての対照健康事象の割合よりも高かった(不安障害のHRは1-24-1-60,気分障害のHRは1-12-1-44,いずれもp<0-0001)。COVID-19診断後の初回または再発精神病性障害の診断率は0-9%(95%CI 0-8-1-1)であり、すべての対照健康事象のそれよりも実質的に高かった(皮膚感染症を除くHRs 1-20-2-16,すべてp<0-05,p=0-44)。

図2COVID-19後の精神医学的診断のいずれか(初発または再発)について、インフルエンザおよびその他の呼吸器感染症と比較したカプラン・メイエル曲線

表3他の健康事象と比較したCOVID-19の診断後14日から90日の間のすべての精神医学的診断(初回および再発)の推定発生率

COVID-19(新型コロナウイルス感染症)(#文字数制限がない場合、初出時にかっこ書きを追加 インフルエンザ その他の気道感染症 皮膚感染症 胆石症 尿路結石 骨折
%(95%CI) %(95%CI) p値 %(95%CI) p値 %(95%CI) p値 %(95%CI) p値 %(95%CI) p値 %(95%CI) p値
精神病 18・1(17・6–18・6) 13・3(12・8–13・7) <0・0001 14・1(13・8–14・5) <0・0001 14・8(14・4–15・2) <0・0001 15・1(14・6–15・6) <0・0001 13・7(13・3–14・1) <0・0001 12・7(12・4–13・1) <0・0001
精神病性障害 0・94(0・82–1・1) 0・49(0・41–0・59) <0・0001 0・60(0・53–0・70) <0・0001 0・92(0・82–1・0) 0・44 0・72(0・61–0・86) 0・045 0・44(0・37–0・53) <0・0001 0・74(0・65–0・84) 0・034
気分障害 9・9(9・5–10・3) 7・4(7・1–7・8) <0・0001 7・6(7・3–7・9) <0・0001 8・6(8・3–9・0) <0・0001 9・2(8・8–9・7) <0・0001 8・3(8・0–8・6) <0・0001 8・1(7・8–8・4) <0・0001
不安障害 12・8(12・4–13・3) 9・4(9・0–9・8) <0・0001 10・1(9・8–10・5) <0・0001 10・0(9・6–10・4) <0・0001 10・0(9・6–10・5) <0・0001 9・5(9・2–9・9) <0・0001 7・9(7・6–8・3) <0・0001

COVID-19の診断後の精神医学的後遺症のリスクの増加は、すべての感度解析において変わらなかった。コホートを人種が判明している患者に限定した場合(HRは1-52~2-19,すべてp<0-0001;付録p30)住宅および経済状況に関連する問題をコントロールした場合(HRは1-53~2-09,すべてp<0-0001。付録p 31)コホートがCOVID-19が確認された患者に限定されている場合(HRs 1-63~2-28,すべてp<0-0001;付録p 32)COVID-19がRNAまたは抗原検査で診断されたコホート(HRs 1-53~2-04,すべてp<0-0001. 付録P 33)健康事象発生後14日から90日までの間に少なくとも1回の医療機関への受診があった患者(HRは1-66~1-77,すべてp<0-0001;付録P 34)COVID-19パンデミック前の対照群の健康事象の精神医学的後遺症と比較した場合(HRは1-89~2-56,すべてp<0-0001;付録P 35)および非対照群と比較した場合(HRは1-58~2-36,すべてp<0-000;付録P 36)。

COVID-19診断後の精神医学的後遺症のリスクの上昇は、対照の健康事象と比較して、重症度の違いによって容易に説明することはできなかった。入院を必要としたCOVID-19の患者は、入院を必要としなかった患者に比べて精神医学的後遺症のリスクが高かった(HR 1-40,95%CI 1-06-1-85; p=0-019)。しかし、コホートを入院を必要としない患者に限定した場合、COVID-19を有する患者と他のコホートとの間には、精神医学的後遺症の大きな差が残っていた(HRは1-54~2-23,すべてp<0-0001;付録p37)。

COVID-19と対照群との間の精神医学的後遺症の違いの説明の一部は、文脈的要因によってもたらされる。すべての健康事象は 2020年4月1日以降(またはそれ以前)に発生した場合、精神医学的後遺症の発生率が高かった(4月1日以前の期間と4月1日以降の期間を比較した場合のHR、1-32~1-79,すべてp<0-05;付録p38)。また、これらの健康事象が2020年4月1日以降に発生した場合、COVID-19と対照の健康事象との間のHRは低かった(研究期間全体を考慮した場合のHRは1-31~1-83,1-58~2-24の間;付録p39)。しかし、これらのHRはすべて1よりも大きいままであり、文脈的要因だけでは精神医学的後遺症の違いを説明するには不十分であることを示している。言い換えれば 2020年4月1日以降(以前と比較して)に何らかの健康事象があった場合、精神医学的後遺症の発生率が高くなったが、この発生率はCOVID-19を受けた後でも高かった。

COVID-19発生前の1年間に精神疾患の診断を受けていた場合、COVID-19のリスクが65%増加した(RR 1-65,95%CI 1-59-1-71;p<0-0001)。RRは高齢の患者で高かった(オッズ比1-25,95%CI 1-14-1-38;p<0-0001)。これらの結果は、これが初めての精神科診断である場合(RR 1-67,95%CI 1-57-1-79;p<0-0001;付録p 40)過去3年間に精神科診断を受けた患者(1-80,1-74-1-86;p<0-0001;付録p 40)人種が既知の患者(1-64,1-58-1-70;p<0-0001. 付録P 41)コホートがCOVID-19の危険因子である身体的合併症のいずれもない患者に限定されている場合(1-57,1-39-1-76;p<0-0001. 付録P 42)転帰がCOVID-19の確定診断に限定されている場合(1-57,1-51-1-64;p<0-0001;付録P 43)および住宅および経済的状況に関連する問題についてコホートがマッチしている場合(1-57,1-52-1-61;p<0-0001;付録P 44)であった。

図3 過去1年間に記録された精神疾患を有する患者におけるCOVID-19の相対リスクと、精神疾患の既往歴のない患者との比較


COVID-19のRRは、精神科診断のクラスを比較した場合にはわずかな差しか観察されなかった;精神病性障害患者のRRは、気分障害と比較して1-17(95%CI 1-02-1-33;p=0-022)不安障害と比較して1-08(0-95-1-23;p=0-22)であった。不安障害と比較した場合の気分障害患者のRRは0-95(0-92-0-99;p=0-020)であった。

考察

米国の大規模な連合型電子カルテネットワークを用いて、傾向スコアをマッチさせた患者コホートを作成したところ、COVID-19の生存者では精神疾患、認知症、不眠症の割合が有意に高いことがわかった。また、精神疾患の既往がCOVID-19と診断されるリスクの増加と独立して関連していることも示した。

COVID-19の診断後14日から90日の間に、COVID-19生存者の5-8%が初診として記録された精神疾患の診断を受けた(F20-F48)が、比較コホートの患者の2-5-3-4%であったのに対し、COVID-19生存者では5-8%が初めて記録された精神疾患の診断を受けた。このように、成人ではCOVID-19の診断後に新たに精神疾患と診断されるリスクが約2倍になっている。以前の診断の再発を含めた場合の比較可能な数値は、実際に予想される精神疾患の割合を示している。これらの罹患率の数値は、3つの理由から最低限の推定値である。

第一に、まだ診断を受けていない、あるいは受けていない患者が存在する。

第二に、患者はネットワークに含まれていない組織に医療ケアを求めている可能性がある。

第三に、COVID-19の開始以来、ネットワーク全体の診断率は精神疾患と身体疾患の両方で約30%低下しており(付録p45参照)米国では診断を受ける患者が減少しているという他の証拠と一致している。

 

24 COVID-19の精神医学的効果は広範であったが、一様ではなかった。不安に対するCOVID-19の影響は予想通りであり、効果的で利用しやすい介入の必要性を浮き彫りにしている。我々のデータは、すべての主要な不安障害のカテゴリーにおいて診断の増加を示しており、COVID-19後の不安障害が特定の心的外傷後ストレス障害のような像を示すのかどうかは依然として不明である。不眠症の診断率も著しく上昇しており、COVID-19感染後に概日リズムの乱れが生じるという予測と一致していた。対照的に、新たに診断された精神病性障害については、その可能性が示唆されている症例報告があるにもかかわらず、明確なシグナルは認められなかった。この増加の一部は、せん妄の誤診や可逆的な脳イベントによる一過性の認知障害を反映している可能性がある。しかし、COVID-19の診断後最初の14日間を除外したことでその可能性は低くなり、認知症の発生率は外来患者よりも(せん妄を起こしやすい)入院患者の方が高くはなかった(付録p45)ことから、せん妄の誤診がこの所見を説明していないことが示唆される。このグループの詳細な追跡調査と調査は、明らかになった他の重度の神経精神医学的表現型の評価と同様に、研究の優先事項であるべきである。

COVID-19のハザード比は他のすべてのコホートと比較して高かった。これは、COVID-19が他の急性期の健康イベントの後に起こる以上の精神医学的健康に影響を与えていることを示している。我々の重症度仮説と文脈的要因仮説では関連のほとんどを説明できないので、COVID-19が精神疾患のリスクに及ぼす特定の影響の原因を探る必要がある。様々な憶測にもかかわらず、その根底にあるメカニズムは不明であり、早急な調査が必要である。病気の重症度(入院患者の入院によって推定される)と精神医学的転帰との間の関係は、控えめではあるが、用量反応関係を示しているかもしれない。

精神医学的既往歴がCOVID-19の独立した危険因子になるとは予想していなかった。この所見は、すべての年齢層および両性において観察され、1-65倍の過剰となり、実質的なものであった。この結果は、特定の精神医学的診断カテゴリーとは関係なく、診断が1年以内か3年以内か、COVID-19の既知の身体的危険因子があるかどうかにかかわらず、同様の結果であった。住宅や経済状況に関連する問題をコントロールすると、リスクは持続した。この結果は、異なる米国の電子カルテネットワークを用いた最近の症例対照研究と一致しているが、以前の研究では相対リスクがはるかに高いことが示されていた14 。それにもかかわらず、韓国の研究では精神医学的診断とCOVID-19診断との間に関連性は認められなかったため、この知見を慎重に解釈している。また、COVID-19に対する脆弱性は、精神疾患のいくつかの形態で起こると推定される炎症性の亢進状態によって増大しているか、向精神薬の服用に関連している可能性もある。

この研究の強みは、サンプルサイズ、利用可能なデータ量、傾向スコアマッチングの使用、感度分析の範囲、およびデータの実世界性である。この研究には限界もある。第一に、様々な比較コホートをマッチングして使用したにもかかわらず、ネットワークには含まれておらず、アウトカムに影響を与える可能性のある、特に社会的・経済的要因に関連した交絡因子が残存している可能性があることである。第二に、診断がプライマリーケアで行われたのかセカンダリーケアで行われたのか、誰によって行われたのかが不明である。ロックダウンの結果、いくつかの医療センターが閉鎖された可能性があり、これが患者がどこでどのように診断されたかに影響を与えている可能性がある。この研究では、COVID-19の未診断患者についての情報は得られていない。第三に、臨床医はCOVID-19の診断後、評価の性質や程度が異なるため、比較イベントの後よりも精神疾患を診断する可能性が高くなるかもしれない。第四に、患者の中には、ネットワークに含まれていない場所で、特にメンタルヘルスのために追加のケアを受ける人がいるかもしれない。これは絶対的な罹患率の数値を下げることになるが、COVID-19に関連する相対的なリスクを混乱させることはないだろう。第五に、傾向スコアの照合には統計的な問題があるが、これらは結果に影響を与えることはないはずである(付録p7)。さらに、マッチングされていない解析でも同様の結果が得られた(付録p36)。第6に、我々は多重比較を統計的にコントロールしていないが、ほとんどの結果はp<0-0001以下のレベルで有意であった。最後に、我々の結果は必ずしも他の集団や医療環境に一般化することはできない。

結論として、我々の知見は、直接的な意味合いを持つのに十分な堅牢性と大きさを持っている。この数値は、COVID-19の生存者において予想される精神医学的罹患率の過剰度の最低限の推定値であり、支援の計画を立てる必要があるものだ29。COVID-19のサンプルサイズと生存期間が増加すれば、これらの知見を精緻化し、より稀な精神疾患や遅発性の精神疾患を特定することが可能になるであろう。プロスペクティブなコホート研究や包括的な症例登録は、電子カルテ分析を補完する上で貴重なものとなるであろう。また、COVID-19に感染し、その後に精神疾患を発症するための追加の危険因子を探ることも重要である。

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