Beyond Statins: Emerging Evidence for HDL-Increasing Therapies and Diet in Treating Cardiovascular Disease

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6077683/

www.verywellhealth.com/what-causes-low-hdl-cholesterol-levels-698078

要旨

冠動脈性心疾患は、米国における死亡原因の第一位であり続けている。動脈硬化症や冠動脈疾患を治療しようとする現在の試みは、多くの場合、薬物治療や外科的治療を伴うものである。これらの治療法は冠動脈疾患による痛みの管理には成功しているが、冠動脈疾患を予防したり止めたりすることはほとんどできない。

現在、HDL増加療法によるアテローム性動脈硬化症の治療のために研究されている臨床戦略がいくつかある。これらの臨床研究では、栄養学的介入、運動、ストレスの軽減、タバコやアルコールの摂取を控えることにより、良好な効果が示されている。

これらの治療法については、アテローム性動脈硬化を停止させ、さらには逆行させる可能性も含めて、より詳細に検討されている。これらの最近の研究から得られた結果と、それらが逆コレステロール輸送のメカニズムとどのように関連しているかについても批判的に検討されている。

コレステロールの逆輸送は、末梢組織から血漿を経由して肝臓に戻るコレステロールの正味の移動をもたらす多段階のプロセスである。逆コレステロール輸送のメカニズムもまた、このレビューでさらに検討されている。

1. 逆コレステロール輸送による動脈硬化治療の可能性

心臓ステント留置術に伴う費用と健康リスクのため、医師や研究者は代替方法を模索するようになった。研究では、予防とライフスタイルのアプローチによる動脈硬化の治療に成功していることが示されている。

これらのアプローチには、栄養学的介入、運動計画、薬物的介入などがある。これらの方法となぜ成功しているのかを見直して理解するためには、まず、動脈硬化の進行を止めるためにコレステロールがどのように動脈から運び出されるかを理解する必要がある。

2. コレステロールの逆流輸送のメカニズム

逆コレステロール輸送とコレステロール排出におけるその役割に関する我々の理解は、過去数十年の間に進歩してきた[1]。逆コレステロール輸送（RCT）は、コレステロールが体内から排泄されるために動脈壁から肝臓に運ばれる経路である。この過程を経て、体は血管壁に蓄積されるプラークの量を減らし、動脈硬化を逆転させる。

HDLは肝臓で合成され、逆コレステロール輸送に重要な役割を果たす。肝臓は初期のHDL粒子を血液中に放出する。ATP結合カセットトランスポーターA1（ABCA1）は、コレステロールを細胞表面に転流させ、アポリポ蛋白質の両親媒性αヘリックスと相互作用する脂質ドメインを形成しているように見える。HDL上のApoA1とA2は酵素LCATを刺激し、この酵素は細胞表面のコレステロール分子をエステル化してコレステリルエステルを形成し、このコレステロールエステルはHDL粒子のコアに移行して成熟した移行型HDLを形成する[2]。コレステロールエステルは、その後、アポB100含有リポタンパク質（以下でさらに説明するVLDL、IDL、LDL）中のトリグリセリドと交換される。これらのコレステロールエステルは、次に、LDL-R受容体を介して肝臓に取り込まれる。最後に、SR-B1という名前の肝臓タンパク質は、肝臓細胞上に発現しているHDL受容体であり、肝臓がHDLをエンドサイトースして循環から除去することを可能にしている[3]。

また、LDLコレステロールは、コレステロールの輸送にも重要な機能を持っている。細胞の中には、細胞膜が適切に機能するために十分なコレステロールを作ることができないものがある。LDLは、肝臓で作られた、あるいは腸から肝臓に送られたコレステロール（カイロミクロン残基として）を、コレステロールを必要とする細胞に輸送する。したがって、肝臓は循環LDLの調節を助けるためにLDL-Rを発現させることができるが、コレステロールを必要とするほぼすべての細胞はLDL-Rを発現させることができる。

肝臓から放出される別のリポタンパク質粒子は、超低密度リポタンパク質（VLDL）である。VLDLは、コレステリルエステル（CE）とトリグリセリド（TG）を含む肝臓から放出される。血流に入ると、HDLはアポリポ蛋白質C（apoC）と追加のapoEをVLDLに移し、成熟したVLDLになる[4]。HDLはまた、コレステリルエステル転移タンパク質（CETP）を介してリン脂質やトリグリセリドと交換してVLDLにコレステリルエステルを転移させる。LPLおよびCETP酵素の作用によりVLDLからトリグリセリドがより多く除去されると、分子の組成が変化し、中間密度リポタンパク質（IDL）となる[4]。IDLの組成はCETPとLPLを介して変化し続け、コレステロールの量が中性脂肪の量よりも多くなるとLDLとなる。VLDL、IDL、LDLはいずれもリポ蛋白質であるapoB-100を有しており、HDLからトリグリセリドをコレステリルエステルと交換することができる[5]。これらの経路は、HDLがいくつかの異なるリポタンパク質と相互作用し、本質的に私たちの血管からコレステロールを取り、排泄のために肝臓に運ばれることを示している。

3. 高密度リポタンパク質

コレステロールの流出に関与する遺伝子の先天的な障害は、人生のかなり早い時期に動脈硬化を開始する可能性があることが臨床研究で明らかになっている。プラーク蓄積の増加につながる最も一般的に研究されている障害は、高密度リポタンパク質（HDL）コレステロールレベルの不均衡である。HDLには様々な種類があり、主要なアポリポ蛋白（apo）成分（apoA-IまたはapoA-II)密度（HDL2およびHDL3)電気泳動性に基づいて同定されている[6]。これまでの研究では、HDLの低レベルは動脈硬化の進行および心血管疾患のリスクの増加と関連していることが示されている。フラミンガム心臓研究のデータによると、HDLレベルが最も高い被験者は心臓病を発症するリスクが最も低いことが示されている[7]。世界中で行われた観察研究では、HDLの血清レベルが高いとCHDの発症や心筋梗塞、脳卒中、死亡などの関連合併症のリスクが低下することが一貫して示されているが、このリポタンパク質の血清レベルが低いと男女ともに心血管系の罹患率や死亡率のリスクが高くなることと相関があることが示されている[7]。HDLの正の効果と心臓病との負の相関は、主に逆コレステロール輸送におけるHDLの主な役割によるものと考えられている。

マクロファージから肝臓へのコレステロールの逆輸送、最終的には胆道排泄という概念は、HDLが動脈硬化を抑制する能力を説明するための最も一般的なメカニズムであるが、HDLの他の多くの特性が試験管内試験で実証されており、それがその抗動脈硬化作用に寄与する可能性がある[8]。アポB-リポ蛋白質の代謝とは対照的に、HDLの様々な成分は大部分が細胞外で組み立てられ、血漿コンパートメント内で連続的な動的交換、移動、および脂肪分解を受けている[9]。HDLが血漿中で行うこれらの動的変化は、HDLがいくつかのプロセスで重要な役割を果たすのに役立ち、その多くは動脈硬化から保護するものである。逆コレステロール輸送に加えて、HDLは、内皮炎症の抑制、内皮NOおよびプロスタサイクリン産生の促進、アミロイド原性タンパク質、酸化脂質、外因性病原体由来の脂質の隔離および輸送などのプロセスで役割を果たしている可能性がある[9]。

4. 薬理学的介入

高密度リポ蛋白コレステロールは強力で独立した疫学的危険因子であり、抗動脈硬化剤であることが証明されていることを考えると、アテローム性動脈硬化症患者の治療法としてHDLレベルを高める試みが多く行われてきた[10]。プロスペクティブ疫学研究では、HDLが1mg/dL増加するごとに、低密度リポ蛋白（LDL）コレステロールおよびトリグリセリドレベルとは無関係に、冠動脈疾患リスクが2%から3%減少することが示されている[11]。HDLレベルは遺伝やライフスタイルに影響されるが、薬理学的介入はHDLレベルの向上に重要な役割を果たす可能性がある。この選択肢はあまり確立されておらず、LDL低下薬物療法の対応する選択肢と比較しても、臨床エンドポイントの調査はあまり進んでいない。

HDLレベルを上昇させるために最も広く使用されている薬物はニコチン酸またはナイアシンである。ナイアシンは、LDLコレステロール濃度を低下させ、HDLコレステロール濃度を上昇させることにより、心血管疾患のリスクを低下させると考えられている。ナイアシンは、したがって、しばしば低いHDLコレステロール濃度を持っている患者に推奨されている。ある研究では、ナイアシンは最高用量を投与した場合、25%から35%のHDLレベルを上昇させることができると報告されている[12]。

ナイアシンはLDLレベルを低下させながらHDLレベルを上昇させる能力があるにもかかわらず、他の研究では、ナイアシンはあらゆるタイプの脳卒中や冠動脈または非冠動脈血行再建術などの血管イベントを減少させることができないことが示されている[13]。大規模無作為化試験では、25,673人の参加者が、オックスフォード大学のClinical Trial Service Unitによって中央値で4年間追跡された。参加者は50～80歳の男女で、心筋梗塞、脳血管障害、末梢動脈疾患、糖尿病の既往歴があり、症候性冠疾患の証拠を有するものであった。参加者はナイアシンとラロピプラントの併用療法を数週間服用し、併用療法に忍容性のある人はナイアシン/ラロピプラント併用錠を1日2錠投与されるか、それにマッチしたプラセボを投与されるかに無作為に割り付けられた[13]。(ラロピプラントは、ナイアシンによって誘発される顔面紅潮を軽減するためにナイアシンと併用される薬物である。ラロピプラント自体にはコレステロール低下作用はない)。期待通り、ナイアシン錠は患者のLDL値を平均10mg/dL低下させ、HDL値を平均6mg/dL上昇させた。しかし、ナイアシン/ラロピプラント投与群では、主要冠動脈イベントおよび脳卒中の発生率に有意な影響はなかった。プラセボ投与群とナイアシン/ラロピプラント併用投与群では、主要血管イベントの発生率は13～14%であった。この研究では、主要な冠動脈イベントを具体的に定義していない。報告書では、冠動脈または非冠動脈性再灌流が主要な血管イベントとみなされることは言及されているが、これらは必ずしも最も関連性の高い指標ではない。MIや死亡などの他の特定のエンドポイントも考慮することが重要である。

ナイアシン/ラロピプラント群はプラセボ群と比較して、「致死的または非致死的な重篤な有害事象（7137例［55.6%］対6762例［52.7%］）を有する参加者が非常に有意に多く、多くの参加者が2つ以上の重篤な有害事象を有していた」と研究者らは報告している[13]。副作用には、消化性潰瘍、ミオパシー、皮膚関連イベント、さらには過剰な感染症や消化管出血や頭蓋内出血などの出血が含まれていた。今回の研究では言及されていないが、ナイアシン効果が目立ったのは、ナイアシンと併用して服用したラロピプラントが原因の可能性があると考えられる。研究者は、副作用はブドウ糖代謝への影響によるものである可能性があると書いている。ナイアシン/ラロピプラント錠を投与された参加者のうち、重篤と考えられる糖尿病コントロールの障害が55%の割合で増加していた。この研究の結論として、研究者らは、「ナイアシンは特定の患者群（例えば、LDLコレステロール値が高い血管イベントのリスクが高い患者）にはまだ関連性があるかもしれないが、潜在的な有益性は、観察された危険性との関連で考慮されるべきである」と述べている[13]。シカゴのノースウェスタン大学ファインバーグ医学部のDonald M Lloyd-Jones氏もまた、この研究について次のようにコメントしている。「臨床上の正味の有害性を示す利用可能な証拠の重みに基づいて、ナイアシンは大多数の患者にとって許容できない毒性プロファイルを持っていると考えなければならず、日常的に使用すべきではない」[14]。

逆流性コレステロール輸送に影響を与えるもう一つの薬物は、エゼチミブである。最近の研究では、エゼチミベはハムスターにおいてマクロファージ逆コレステロール輸送を増強することが示された[15]。ハムスターはLDLコレステロールの有意な減少を示した。エゼチミベは、肝臓で事前に標識されたマクロファージからの3H-コレステロールのトレーサーレベルを減少させたが、糞中では増加し、生体内での逆コレステロール輸送の促進を示唆している。胆管結紮を行うと、マクロファージ由来の3H-コレステロールの糞便への排泄が著しく抑制され、エゼチマイベの逆コレステロール輸送に対する刺激効果が打ち消されたことから、エゼチマイベによる逆コレステロール輸送促進には胆道コレステロール排泄が大きく寄与しているが、経腸的コレステロール排出経路の寄与は少ないことが示唆された。本研究の研究者らは、エゼチミブはハムスターの逆コレステロール輸送を促進することで抗凝血作用を発揮し、この作用は経腸コレステロール排出経路とは無関係であると結論づけている[15]。

ナイアシンと同様に、一次脂質低下薬としてエゼチミブを処方するためのエビデンスは、患者の転帰を改善することは示されていない。エゼチミブとシムバスタチンのENHANCE試験は、エゼチミブが動脈の脂肪プラークの増殖を減少させることを示すように設計された[16]。ENHANCE試験では、遺伝的にコレステロールが高い患者にスタチン単独またはエゼチミブとシムバスタチンのいずれかを投与した。その後、医師は患者のLDLコレステロール値を測定し、患者の動脈を検査してプラークの成長を測定した。スタチンにエゼチミブを追加することで、スタチン単独よりもLDLコレステロールは確かに減少したが、患者の動脈は改善されなかった。実際、2年間の治療後、内膜厚はエゼチミベ/シンバスタチン群の方がシンバスタチンのみの群よりも増加しており、特に最も病変の多い頸動脈と大腿部のセグメントで増加していたが、群間の差は統計学的に有意ではなかった[16]。

この研究は決定的なものではなく、エゼチミブとスタチンを併用した患者でプラーク増殖が多かった理由にはいくつかの説明があるかもしれない。遺伝学的な理由でコレステロールが高いこれらの患者は、全人口を代表するものではないかもしれない。脂質の専門家として尊敬されているが、エゼチミブの開発に投資した一人であるMichael Davidson博士は、ENHANCE試験の結果は、試験参加者のほとんどが以前に脂質低下治療を受けていたために、エゼチミブの効果が不明瞭になっていたという事実によって説明できると述べている[17]。

これらの薬剤はLDLコレステロールを低下させ、HDLコレステロール値を上昇させることに成功しているが、これらの薬剤の安全性と有効性はまだ決定されていない。これらの薬剤の有効性と安全性についての決定的な結論は、より充実した包括的な試験の結果が発表された時に出されることになるであろう。現在、これらの薬剤に関する更なる研究が行われており、これらの試験に関する更なるデータは、これらの脂質変化薬が動脈硬化症を治療するための効率的な戦略であるかどうかを医師が結論づけるのに役立つであろう。

薬物療法のもう一つの大きな関心事は、アメリカの医療費に負担をかけていることである。一般的に使用されているスタチンまたはHMG-CoA還元酵素阻害剤であるアトボルスタチンは 2003年に史上最も売れた医薬品となった。製造元のファイザーは 2008年に124億ドルの売上高を報告している[18]。これらの薬の高額な費用と、心臓病に苦しむアメリカ人の増加は 2011年にアメリカが心臓病に費やした3,126億ドルの主な原因となっている[19]。米国心臓協会は、この数字は今後も増加し続けると予測しており、将来の費用は年間約4440億ドルになると予測している[20]。これらの数字は、米国の医療費のかなりの部分を占めていることに変わりはない。

5. 栄養学的介入

動脈硬化と心臓病の治療の中で最も興味をそそられる研究分野の一つは、栄養学的介入である。ほとんどの医師は、食事療法が動脈硬化を予防するための最も効果的な方法の一つであることに同意している。アメリカ心臓協会は、心血管疾患を予防するための具体的な食事のガイドラインを発表している。これらの主なガイドラインは、無脂肪・低脂肪の乳製品、魚、豆類、家禽類、赤身の肉などを含む果物や野菜、全粒粉を含む穀物製品を摂取することである[21]。また、飽和脂肪酸やコレステロールを多く含む食品の摂取を制限し、野菜、魚、豆類、ナッツ類の穀物や不飽和脂肪酸を代用することで、望ましい血中コレステロールやリポタンパク質のプロフィールを維持するようにと言っている[21]。

医師や他の研究者はこの考えをさらに発展させ、積極的な栄養介入によって心血管疾患を治療し、さらには逆行させようと試みている。この方法のための最も強力な支持者の一人は、クリーブランドクリニックのウェルネス研究所から博士コールドウェル・エッセルスチンである。博士Esselstynは、主張する、 “現在の医学的および外科的治療は冠動脈疾患を管理するものの、彼らはそれを防ぐか、または停止するためにほとんどしない。我々の研究や他の研究で示されているように、栄養介入は、冠動脈疾患を停止させ、さらには逆転させた」[22]。彼の研究には、既往の心血管疾患を持つ198人のボランティア患者が参加した。これらの患者は、通常の食事から植物ベースの栄養に移行した。彼らは、乳製品、魚、肉を完全に控えた場合にのみ、積極的な参加者とみなされた。全粒穀物、豆類、レンズ豆、その他の野菜、果物が食事の大部分を占めていた。

198人の参加者のうち、177人が植物を中心とした食生活を続けることができた。研究者らは44ヵ月間、参加者を追跡調査した。177人のアドヒアランス患者のうち、ベースライン時に狭心症を報告したのは112人であり、追跡期間中に104人（93%）が系統的な改善を経験した。再発疾患と判断された主要な心臓イベントは、心血管系アドヒアランス参加者の脳卒中1件を合計したもので、再発イベント率は0.6%であった[22]。非アドヒアランス参加者21人のうち13人がそれぞれ少なくとも1つの有害事象を経験し、心臓突然死2件、心臓移植1件、虚血性脳卒中2件、ステント留置を伴うPCI4件、冠動脈バイパス移植3件、末梢動脈疾患に対する内膜切除1件であった。これらの結果には、考慮すべき潜在的な交絡変数が多数存在する。参加者の1人が入院していた場合、食事を選択することができず、非加療者グループに分類されることになる。我々はまた、この研究では対照群がないことを考慮に入れなければならない。参加者は全員ボランティアであり、植物ベースの食事に関心を持ってた。この結果を、食事を変えようとしなかった冠動脈疾患が確立されている対照群と比較することは有益であろう。もう一つの交絡変数は、参加者全員が冠動脈疾患を発症していたにもかかわらず、冠動脈疾患の程度や重症度には個人差があったことである。最も重篤な冠動脈疾患を持つ参加者は、症状の改善が見られず、食事療法を中止した可能性がある。この研究結果が良好な理由を説明するためには、より大規模な研究グループと無作為化対照群を用いた更なる研究が有用であろう。

Atherosclerosis Journal誌に発表された別の研究では、野菜と循環内皮前駆細胞との間に正の相関関係があることが示されている[23]。この研究では、健康な若い女性45人を採用し、食事介入群と対照群に無作為に割り付けた。食事介入群の被験者は、典型的な沖縄の野菜を宅配便で2週間受け取った。2週間の食事介入期間後、内皮前駆細胞は介入群で有意に増加し、対照群では増加しなかった。内皮前駆細胞数の変化は、血清総コレステロールおよび低密度リポ蛋白コレステロール値の両方の変化と逆相関していた。この結果から、緑の葉野菜は内皮前駆細胞の数を増加させることで、健康な内皮を回復・再構築するのに役立つことが示唆された。この結果はまた、内皮前駆細胞の数の減少と、動脈硬化や心臓病の危険因子である血清コレステロールやLDLコレステロール値の上昇との間に相関関係があることを示している。

1985年に行われた別の同等の研究では、重度の冠動脈疾患患者22人を5年間追跡調査した [24]。これらの患者はコレステロール低下薬を服用し、カロリーの10%以上を脂肪由来としない食事を続けていた。疾患の進行はOrnish博士によって血管造影で記録された。これらの結果は、パーセント径狭窄法と最小内腔径法で定量化された。22人の参加者のうち、5人は2年以内に脱落し、17人は食事療法を維持し、そのうち11人は平均5.5年の追跡調査を完了した。これらの参加者のうち11人全員が、平均ベースラインの246mg/dLから150mg/dL以下にコレステロール値を低下させた [24]。狭窄率別に病変を分析したところ、25の病変のうち、11の病変が退行し、14の病変は安定したままであった。平均動脈狭窄度は53.4%から46.2%に減少した。動脈狭窄の平均減少率は7.0%（P<.05）であり、これまでの研究で報告されているものよりも大きかった。縦断的研究終了後、6人の患者がこの同じ食事療法を継続したが、脳卒中や心筋梗塞などの冠動脈イベントはその後報告されなかった。試験前の食事療法を再開した5人の脱落者全員が新たな心臓イベントを報告した。その中には、狭心症の増加4例、心室頻拍2例、冠動脈バイパス手術1例、血管形成術1例、うっ血性心不全1例、不整脈の合併症による死亡1例が含まれていた。この研究では、特定の対照群は認められなかった。病変回帰との相関関係をより完全に理解するためには、病変分析を、同じコレステロール低下薬を投与された対照群と食事療法を変えずに比較することが有用であろう。また、これらの結果にはいくつかの要因が関与している可能性がある。この実験群のサポートシステムは、患者が食事療法を継続する能力に寄与した。このサポートシステムによる社会的、心理的、または生理学的な要因は、食事療法そのものよりも心臓病の治療に重要である可能性がある。大規模で無作為化された対照群があれば、食事療法と結果の相関性をさらに高めるのに役立つであろう。

他の研究では、薬物と併用したより控えめな低脂肪食を分析しており、部分的な成功しか得られていない[25]。Esselstyn博士は結論として、「治療の究極の目標が心臓病の完全停止であるならば、10%未満の脂肪栄養とコレステロール低下薬の組み合わせが血清脂質の最大の減少を達成する可能性が最も高いようである」[24]と述べている。

博士Esselstynは、それは油、乳製品、肉、砂糖入りの食品、砂糖入りの飲み物、精製された炭水化物、フルーツジュース、シロップ、糖蜜を追加した西洋の食事であることを示唆している進行性の内皮傷害、アテローム性プラーク、最終的には心血管疾患につながるカスケードをオフに計画する。彼は、これは “食品の選択は、冠動脈疾患の主要な原因ではない場合は、主要な、主要なものになる “と追加する。今後の発見は、植物ベースの栄養がなぜ効果的なのかを説明するのに役立つかもしれないが、まだ可能性の高いメカニズムを推測することができる。内皮機能障害を傷つける、または引き起こす食品を避けると、体は容易に一酸化窒素を生成するために内皮組織の能力を復元する。このような変化は、損傷を受けた内皮細胞による血管収縮性エンドセリンおよびトロンボキサンの産生を減少させる」[24]。

疑問が生じるが、患者が生涯にわたって10%未満の脂肪栄養の食事を維持できると考えることは妥当なのだろうか？先の研究では、研究のために血管造影検査を受けていないにもかかわらず、6人の患者がこの厳格な食事療法を継続していたことがわかる。この6人の患者が長期的に成功した要因は何であろうか？

異なるレベルの食餌性脂肪を消費したボランティアの3つのグループを研究したモネル化学感覚センターからの証拠は、人々は脂肪への渇望を失うことができることを示唆している。モネルの研究では、食事に含まれるカロリーが脂肪からのカロリーの15%未満であった患者のみが、90日後に脂肪への欲求を失った[26]。このことは、以前の研究で使用されていた控えめな低脂肪食よりも、10%の脂肪食を継続して守ることができた患者が多かったことを意味している。これらの所見はまた、最初の90日間は、患者が強烈な社会的支援を必要としていることを物語っている。許容可能な無脂肪食を認識することや、食事のたびに伝統的な選択肢のほとんどを再設計するという絶え間ない課題に対処することは、初期の段階では困難である。Ornish博士の実験では、体重減少、心臓の健康、健康的なライフスタイルの変化に関する低脂肪料理本やその他のリソースから抜粋した無脂肪レシピのリストが各参加者に与えられた。最初の数ヵ月間は、適切な食品の買い物と適切なメニューを見つけるという絶え間ない課題が大きな焦点であった [27]。

他にも、参加者が極端な食生活の変化に固執するのを助けた2つの大きな要因があった。Esselstyn博士は、「医師もまた、食事療法を採用していたので、参加者にとって一貫したロールモデルであった」とOrnish博士をクレジットしている。彼は積極的に何年にもわたって頻繁に個人的に接触し、治療計画を中心とした定期的な半社会的な会議を通じて、彼らのケアに自分自身を関与した。参加者の成功に対する彼の個人的な投資は、参加者にとって明らかであった。彼は信頼できる情報源であり、特に研究のより困難な初期段階において、彼らの努力を支持していた」[27]。患者はまた、初期の体重減少、幸福感の改善、狭心症の減少にも動機づけられていた。

タフツ大学で行われた別の研究では、研究者は、より健康的な食習慣と少しの規律は、ジャンクフードよりも健康的な食品を好むように人間の脳を再調整するのに役立つと結論付けた[28]。研究者たちは、人々がフライドポテトやその他のジャンクフードへの愛を持って人生を始めたわけではないことを発見した。人々はそれを繰り返し食べることによって、それらの欲求を獲得する。スーザンB.ロバーツ、栄養科学と心理学の両方の教授は、栄養科学と政策のタフトのフリードマン学校と医学のタフト大学医学部では、6ヶ月間の減量プログラムの完了前と完了後の肥満と過体重の参加者の脳のMRI画像を研究した。結果は、学習と中毒に関連付けられている脳の領域が変換されたことを示した快楽反応中枢は、健康的な食べ物に敏感になり、より少ない不健康な、より高カロリーの食品に引き寄せられている[28]。このことは、不健康な習慣は必ずしも固定されているわけではなく、改善された食習慣を採用して維持することができるという仮説を支持するものである。この知見は、健康的な食品を繰り返し食べることで脳の条件を整えれば、オーニッシュ博士が患者の動脈硬化性プラークの進行を止めるために使用したような厳格な食事を切望し始める可能性があることを示唆している。

追加の研究は、高濃度の肉、油、乳製品を食べる欧米の食生活が、アメリカの心血管死亡率の高さに大きな役割を果たしているという仮説をサポートしている。植物ベースの栄養が普及している他の文化や社会では、心血管疾患の発生率が非常に低い。StromとJensenが執筆した論文では、1938年から 1948年の間にノルウェーで心血管疾患による死亡率とバター、牛乳、チーズ、卵などの脂肪の摂取量の変化との間に強い関係があり、死亡率の変化は食生活の変化に比べて約1年遅れていることが観察されている[29]。1940年から 1945年まで、第二次世界大戦中はドイツがノルウェーを占領していた。この間、ドイツ占領軍は家畜を没収し、ノルウェー人を植物ベースの栄養に制限した。この間、脳卒中や心臓発作による死亡率が急落した。第二次世界大戦とドイツ占領時代の後、ノルウェー人は再び動物性食品を食べるようになり、心血管疾患による死亡率も増加した。

この研究の結果は、動物性食品と心血管疾患との関連性を示しているが、これらの結果に貢献した可能性のある他の説明がいくつかある。ノルウェーのこの時期の栄養状態を観察した別の研究では、心血管疾患に重要な役割を果たすことが示されている他の栄養因子が指摘されている[30]。ドイツ占領時代には、ノルウェー人のカロリー摂取量は占領前の時代に比べて20%減少していた。砂糖の摂取量もこの間に半分になった。おそらく最も顕著なのは、魚の消費量が200%増加したことである。魚の摂取量とオメガ3/オメガ6比率の改善と心血管の健康との相関関係を示す研究は数多くある。

植物ベースの栄養学をさらにサポートするもう一つのよく研究された話は、「ベリープロジェクト」と呼ばれるもので、フィンランドで酪農からベリー農法への転換を支援するために考案された。1973年、フィンランドの男性の虚血性心疾患死亡率は世界で最も高かった。この戦略の主眼は、飽和脂肪の摂取量を減らすことでした。フィンランドの村々は、食生活を変えて測定可能なポジティブな結果を得ることの実現可能性を実証するために、コレステロール低下の競争に参加するように招待された。1973年から 1995年までの間に国全体で虚血性心疾患死亡率が65%減少したことから、結果は有望であった[19]。

植物ベースの食事が私たちの健康にもたらすもう一つのプラスの効果は、腸内マイクロバイオームへの影響である。研究者たちは、マイクロバイオームとその人間の生物学への影響についての理解を深め続けていた。人間は細胞や遺伝子の数よりも多くのバクテリアを持っている。微生物叢には、消化、吸収、ビタミン合成の改善、ガス圧の低下などの健康促進効果があることがわかっている[31]。

良いニュースは、私たちが食べる食品によって、私たち自身のマイクロフローラを変化させることができるということである。フィンランドの2人の一卵性双生児の間で行われた研究では、食事が彼らの便の微生物叢の調節に重要な役割を果たしていることが明らかになった。同量の飽和脂肪酸を摂取した双子は、Bacteroides spp.の変性勾配ゲル電気泳動プロファイルが非常に類似していたのに対し、食物繊維の摂取量が類似していた双子は、ビフィズス菌の変性勾配ゲル電気泳動プロファイルの類似性が非常に低かった[31]。

腸内細菌叢の中には、動物性食品に含まれるカルニチンとコリンをさらに分解してトリメチルアミン（TMA）にする特定の細菌が存在する。TMAはその後肝臓に運ばれ、そこで酵素によってトリメチルアミンN-オキシド（TMAO）に変換される。2013年に発表された複数の研究では、血中のTMAOの高レベルが主要な有害心血管系イベントのリスクの増加と関連していることが示されている[32]。植物ベースの食事は、カルニチンとコリンの細菌を本質的に飢餓状態にすることで、TMAを産生する腸内細菌叢に対して選択するように見える。

ある研究では、菜食主義者のグループが赤身の肉を食べ、血中のTMAOレベルをモニターした研究に参加することに同意していた。研究では、カルニチンのチャレンジ試験によりTMAO のレベルが劇的に増加したコントロールグループと比較して 同じ量のカルニチンを食べた菜食主義者ではTMAO の形成はの増加はごくわずかだった。 [33]。この概念は、高レベルの肉の消費と心血管疾患のリスクとの間の確立されたリンクを説明する。New England Journal of Medicine誌の最近の記事では、卵、鶏肉、乳製品、魚に含まれるコリンが、赤身の肉に含まれるカルニチンと同じ毒性のTMAOを生成することが示されている[34]。これは、植物由来の心臓病からの保護をさらに説明している。

6. 運動が逆コレステロール輸送に及ぼす影響

逆流性コレステロール輸送を刺激するためには栄養が最も重要な生活習慣因子である可能性があるが、介入治療は運動と組み合わせて行うのが最も効果的であることが研究で明らかになっている。その理由の1つは、運動が私たちのHDLコレステロールレベルに及ぼすプラスの効果である。疫学的および臨床介入のデータから、HDLコレステロールの低値が心血管疾患のリスクの増加と関連していることが一貫して示されている。低HDLコレステロール値の管理の第一歩は、身体活動を増やすことである[35]。

チェコ共和国で行われた肥満女性を対象とした研究では、コレステロールの逆輸送を誘発するためには身体活動が必要であることが示されている[36]。事前に標識したマクロファージから被験者の血漿アクセプターへのコレステロールの流出を逆コレステロール輸送の指標として使用した。15人の肥満女性を対象に、週に5回の身体活動量の増加を伴う9週間の介入を行った後の逆コレステロール輸送の変化を分析した。各セッションは 60 分間で、5 セッションのうち 3 セッションはフィットネスセンターで管理された条件で行った。残りの2つのセッションは通常、サイクリングまたは早歩きであった。9週間の介入の開始時と終了時に血液検体を採取した。

9週間の介入の終了時に、15人の肥満女性は平均で7kg以上の大幅な体重減少を示した。最大の体重減少は15.5kgであったが、反対側では1人のボランティアが2.3kgしか体重を減少させなかった。この実験で得られた有意な知見は、体重減少量とコレステロール排出量の個人差との間に相関関係があることであった。体重減少が最も小さかったボランティアは、介入後のコレステロール流出量の変化も最も小さかった。

155人の座位型男性を含む別の研究では、運動がリポタンパク質プロファイルを有意に変化させることが示された[37]。この研究では、155人の定住男性を、運動による減量、食事による減量、対照の3つの実験条件のいずれかに無作為に割り付けた。実験群を比較するために、研究者らは、LDL、IDL、およびVLDL領域内のサブフラクションの質量濃度の変化、優勢なLDLピークの大きさと浮力の変化、およびHDL2およびHDL3サブフラクションの総質量濃度の変化を測定した。これらはベースライン時、7ヵ月後、1年後に測定された。食事誘発減量群と運動誘発減量群の両方で平均HDL質量濃度の増加が認められた。これらの結果から、身体活動は食事療法と同じくらいか、あるいはおそらくそれ以上にHDLレベルを増加させることが示唆された。HDLはコレステロールの逆輸送を誘導する主要な因子の1つであり、運動は心血管疾患の予防と治療のもう1つの重要な要素となっている。

同様の結果は、よく訓練されたサッカー選手のグループにおけるコレステロールの逆輸送の主なステップを評価した別の研究でも発見されている[38]。細胞からのコレステロール排出を促進する能力は、サッカー選手の方が対照者よりも有意に高かった（それぞれ20.5%±0.4% vs 15.9%±1.2%）。しかし、レシチン：コレステロールアシル転移酵素活性およびコレステロールエステル転移タンパク質活性は、両群間で統計的に有意な差に達しなかった。相関分析の結果、血清試料から誘導されたコレステロールの流出は、HDL-C、HDL2-C、およびリポタンパク質A-Iに直接関連していた。研究者らは、「定期的な運動による心保護効果はよく知られているが、少なくとも部分的には、アテローム性脂質およびリポ蛋白質のプロファイルが低下し、細胞コレステロールの流出が促進されることに基づいている可能性がある」[38]と結論付けている。

いくつかの研究では、運動がリポ蛋白質代謝に及ぼす最も一貫した効果は、高密度リポ蛋白質（HDL）の増加であることが示されている。米国心臓協会誌に発表された研究では、体力がHDLと逆コレステロール輸送に及ぼす影響を調査した。研究者らは、持久力トレーニングを受けたアスリートの逆コレステロール輸送におけるいくつかの重要なステップを研究し、身体活動家の参照グループと比較した[39]。25人の持久力トレーニングを受けたアスリートは、トライアスロン、バイアスロン、水泳、ランニングチームから募集されたが、参照グループは33人の通常の活動的な男性であった。HDLコレステロールおよびアポA-Iの血漿中濃度は、対照群と比較して運動選手の方が高かった。平均して、アスリートでは HDL コレステロールが 21%高く、アポA-I が 13%高かった。LCATの濃度は、アスリートとコントロール被験者の間で類似していたが、LCATの活性はアスリートの方が23%高かった。コレステロール流出は、マクロファージ細胞株からのコレステロール流出を促進する血漿の能力として試験した。アスリートの血漿サンプルへのコレステロール流出の平均値は、コントロールの血漿サンプルと比較して16%高かった。

この同じ研究では、研究者たちはまた、トレーニングを受けたアスリートが、追加の運動を行ってもHDLコレステロール値の上昇とは相関しない閾値に達していることを発見した。HDLコレステロールとアポA-Iの有酸素フィットネスレベルへの依存性は、VO2max値51 mL/min/kgまでは直線的であったが、それ以上のフィットネスの増加はHDLレベルのさらなる増加を伴わなかった。この結果は、Durstine [40]の結論と一致している。Durstineは、「レクリエーションランナー」と「優秀なランナー」の間ではHDLコレステロールに有意な差があったが、「優秀なランナー」と「エリートランナー」の間ではHDLコレステロールに有意な差はなかったとしている。これは、フィットネスの増加に伴う筋肉量の増加の閾値と関連している可能性がある。

本研究で得られたもう一つの重要な知見は、フィットネスのレベルが高いほど、血漿中のpreβ1-HDLの濃度が高くなることでした。プレβ1-HDLは、最小脂質化されたアポA-Iの脂質化の最初の産物であり、細胞性コレステロールのアクセプターである可能性が高い。以前の研究では、プレβ1-HDLはHDLコレステロールよりも逆コレステロール輸送のより良いマーカーである可能性が示唆されている[41]。プレβ1-HDLは、ヒトの脚の筋肉を横切って動脈から静脈へ血液が通過する間に生成され、これは運動によって実質的に刺激され得る[42]。アスリートは筋肉の体積が大きいため、研究者らは、筋肉がアスリートのpreβ1-HDLレベルを高くする重要な供給源である可能性があると推測した[41]。

7. HDL仮説に対する懐疑論

HDLに含まれるコレステロールは心血管疾患と逆の関係にあることが知られているが、いくつかの失敗した臨床試験により、HDLが患者の動脈硬化を逆転させる能力があるかどうかが疑われるようになった。これらの臨床試験のいくつかはHDLコレステロールの上昇を目的としたものである。ナイアシン、フィブラート、またはコレステロールエステル転移蛋白（CETP）阻害薬を用いた大規模なアウトカム試験が実施されたが、全体的には陰性の結果が得られたか、またはサブグループでのみ陽性の結果が得られた [43]。これらの研究は、単にHDLコレステロールを上昇させるだけでは動脈硬化を逆転させないことを示している。これらの陰性の研究は、遺伝学的研究でフォローアップされ、低HDLコレステロールが動脈硬化イベントと因果関係がないことが示された[44]。これらの矛盾した研究の潜在的な説明は、HDLが機能不全に陥り、糖尿病や炎症などの保護特性を失う可能性があるという事実に起因している。炎症の時期には、アポリポ蛋白質AIは、特に好中球顆粒球で発現するペルオキシダーゼ酵素であるミエロペルオキシダーゼによって、酸化的プロセスを介して広範な翻訳後修飾を示す。ミエロペルオキシダーゼ経路はコレステロールの流出を阻害し、HDLの内皮細胞保護効果を失わせる [45]。

今後の注目点としては、HDL濃度に注目するのではなく、HDLの機能性を向上させることが考えられる。本文中で先に述べたように、運動を伴う研究では、HDL濃度が上昇しただけでなく、逆コレステロール輸送も上昇している。今後の研究では、逆コレステロール輸送を増加させる可能性のある運動のさまざまな効果を探っていく可能性がある。例えば、他の研究では、アポリポタンパク質AIなどの特定のアポリポタンパク質を増加させることで、HDL濃度の変化なしにプラーク退縮を誘導できることが示されている[46]。体重減少と運動がHDLの機能性を改善する正確なメカニズムを発見することは、臨床的に有効であることが示されていないHDL増加剤がある理由を説明するのに役立つであろう。HDLの機能性に着目した他の薬剤の方が有益であるかもしれない。例えば、ナイアシンは、糖尿病患者においてHDLの機能性を回復させ、HDLコレステロールの濃度に大きな影響を与えることなく、コレステロールの逆輸送を改善することが示されている[47]。しかし、AIM-HIGH試験では、冠動脈疾患が確立している患者を対象に、シンバスタチン単独とシンバスタチンとナイアシンの併用を検討し、動脈硬化性心血管系疾患を有し、LDLコレステロール値が1デシリットル当たり70mg未満の患者において、36ヵ月間の追跡期間中にスタチン療法にナイアシンを追加しても、HDLコレステロール値とトリグリセリド値に有意な改善がみられたにもかかわらず、臨床的な有益性は認められなかったことが明らかになった[48]。これらの結果の最も可能性の高い説明は、LDL-Cを低下させるためにすでにスタチンによる積極的な治療を受けているこのような集団では、追加の有益性を示すのは難しいということである。ナイアシンの追加治療は、LDL濃度が高いリスクの高い集団にとって、より有益である可能性がある。今後、薬物によるHDL濃度と機能の変化については、まだ臨床応用が確立されていない。いくつかの研究で、HDLがプラーク生物学を有利に改変する力があることが示されているが、今後の研究では、HDLのメカニズムの基盤をさらに調査し、HDLの濃度を高めることよりも、HDLの機能を改善することに焦点を当てる必要がある。HDLの機能性を向上させるためには、生活習慣の変化の可能性が過小評価されがちである。食事と運動がコレステロールの逆輸送を介して動脈硬化を治療することを示す研究について述べていたが、他の臨床試験が示唆しているように、HDLの濃度を向上させるだけではなく、より複雑なものとなっている。

8. おわりに

このレビューでは、逆コレステロール輸送を利用して動脈硬化を停止させ、逆流させる臨床戦略について、米国における動脈硬化と冠状動脈性心疾患に対する現在の医学的アプローチを評価した。現在の循環器内科のアプローチは、病気を治すこともパンデミックを終わらせることもできず、財政的にも高額である。米国は他のどの国よりも心血管疾患のパンデミックと戦うために、手続きや薬にはるかに多くのお金を費やしているが、この病気に苦しんでいるアメリカ人の数は毎年増加している。積極的な生活習慣医学的アプローチは、体内の自然なコレステロール排出システム、すなわちコレステロールの逆流を利用して心血管疾患を治療する。医師は、心血管疾患の患者を治療するために、厳格で具体的なプログラムを実施するために協力する必要がある。患者がこのようなプログラムの肯定的な結果と人気を見始めると、ライフスタイルを変えて心血管系の危険因子を逆にしたいという願望が大きくなるであろう。

どのような食事と運動プログラムがコレステロールの逆流を誘発し、心血管疾患を治療するのに最も効果的なのか、さらなる研究の必要性がある。追加の研究は、単に患者の症状を管理するだけではなく、原因の根本を治療するためのこれらの方法の可能性を医師や病院にさらに納得させることになるであろう。さらに、心血管疾患を治療するための食事介入が、これまでのところ、ほとんどが小規模な臨床試験で研究されているという事実は、これらの介入の有効性に関する医師の懐疑心を高める可能性がある。したがって、今後の臨床試験では、高い統計的パワーを持ち、適切な対照を支持するための十分な資金が必要となる。しかし、製薬会社が利益を得るために試験に資金を提供するという標準的なモデルは適用されないため、これにはNIHや議会の介入が必要になるかもしれない。いずれにせよ、データは強力で十分なものであり、少なくとも患者には栄養介入の選択肢について情報を提供すべきである。

栄養介入は心血管疾患の治療と逆転に大きな可能性を秘めているかもしれないが、提示されたデータは、他のライフスタイルの変化がHDLコレステロールに影響を与えてコレステロール輸送を逆転させることと強い相関関係を持っていることも示唆している。これらのライフスタイルの変化のそれぞれは、米国における現在の心血管疾患のパンデミックを治療する上で重要な要因である。データは、適切なサポートとコーチングで、人々は彼らの生活の中でこれらの重要な変更を行うことを喜んでいることを示している。最も効果的な食事療法と運動療法の両方のアプローチを特定し、患者さんにこれらのアプローチを生活の中で採用してもらい、維持してもらうための効果的な手段を特定するという、多くの課題が残っていることは確かである。