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www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC3427189/
2012 Apr 1; 4(2): 109-117.
概要
日射によるプラス効果のほとんどは、紫外線B（UVB）による皮膚のビタミンD産生を介したものである。しかし、この総説で取り上げられているように、紫外線（UV）がヒトに作用する経路は他にもいくつか存在する可能性がある。ひとつは、化粧品による日焼け（即時的な色素沈着、持続的な色素沈着、遅延性の日焼け）の誘発である。UVBによる遅発性日焼け（数日後に皮膚のメラニンが増加する）は、日焼け止めとして作用する。
尋常性乾癬、白斑、アトピー性皮膚炎、限局性強皮症など、人間の皮膚疾患のいくつかは、太陽光線（ヘリオセラピー）や人工的な紫外線（フォトセラピー）で治療することができる。紫外線照射は、ビタミンDの合成とは無関係に多発性硬化症の臨床症状を抑制することができる。
さらに、紫外線は一酸化窒素（NO）を生成し、血圧を下げ、一般的に心血管の健康を改善する可能性がある。また、UVAによって生成されたNOは、抗菌作用があり、さらに神経伝達物質としても作用する可能性がある。最後に、紫外線を浴びると、エンドルフィンが放出されて気分が良くなる可能性がある。
キーワード：紫外線、日焼け、光保護、ヘリオセラピー、フォトセラピー、ビタミンD合成、一酸化窒素
はじめに
太陽の紫外線（UV）は、古来より様々な病気の治療に用いられてきた。これには、皮膚のさまざまな層に存在する多数の分子（発色団）が紫外線と相互作用し、吸収するという科学的背景がある。これらの相互作用は、生物学的にプラスにもマイナスにも作用する可能性がある。この記事では、ビタミンDの生成に直接関係する以外のプラスの効果にのみ焦点を当てる。
化粧品による日焼け
アフリカやアジアの人々は太陽を避け、肌を明るくするために漂白剤を使用するが、白人の多くは「見栄えのする」ブロンズ色の肌を得るために太陽を浴びて日焼けをする。6,7 IPDは、UVAを浴びた最初の数分間に発生し、数時間以内に消えていく。
6,8 PPDは、高線量のUVAを浴びた数時間以内に発生し、数日から数週間にわたって持続する7,9 DTは、UVBを浴びた後、3〜7日かけて発生し、その後、数週間にわたって持続する10。UVAとUVBによる色素沈着のメカニズムは異なっている。
11 UVAは、既存のメラニンやメラニン生成前駆体の酸化によってIPDやPPDを誘発する。6 IPDは酸素依存性であり、このプロセスには活性酸素ラジカルが関与していると考えられている。DTは、メラノサイトでメラニンが合成され、その後、隣接するケラチノサイトにメラニンが分配されることで生じる。
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太陽からの紫外線量は、緯度、高度、天候、時間帯、季節によって異なる。高緯度の冬場は気温が低く、紫外線量も少ないため、紫外線によって誘発される通性色素沈着は減少する。美容目的のために、1年を通して順応性のある日焼けを維持したい人もいる。
日焼けマシンを使ったり、太陽の光を浴びるために南半球に旅行したりする人もいる。室内での日焼けは、年間の紫外線量が少ない国（北欧諸国）の白人16,17だけでなく、年間の紫外線量が多い国（オーストラリア）でも人気がある。さらに、特定の条件下では、UVAによる色素沈着は、UVBによるDPよりも長く持続する9。
これは、UVBによる日焼けが表皮の上層部に位置するのに対し、UVAによる日焼けは基底細胞層に主に局在するという事実によって一部説明できる11。しかし、太陽や室内の日焼け装置からの高線量の紫外線は、日焼けだけでなく、紅斑、局所的および全身的な免疫抑制、DNA損傷、光老化、光発がんなどを引き起こす17,21,22。
光保護
23-27 ヒトの皮膚は、メラニン生成の増加、角質層の肥厚、抗酸化分子の活性化、DNA修復システムの活性化、サイトカインの分泌などにより、慢性的な紫外線暴露に適応している28-31。
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メラニンは、紫外線によって誘発されるフリーラジカルから皮膚内外の構造物を保護する。このように、メラニンは紫外線や可視光線からの直接的なシールドとして機能する。32 POMC前駆体ポリペプチドは、α-メラノサイト刺激ホルモン(α-MSH)、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)、β-エンドルフィンなど、いくつかの生理活性物質に加工される32,33。
α-MSHは分泌後、メラノサイトに存在するメラノコルチン1受容体(MC1R)に結合し、メラニン生成を活性化する32,33。α-MSHやACTHの抗炎症作用は、紫外線を浴びた皮膚の炎症や局所的な炎症を和らげる効果があると考えられている33,34。
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UVAによる色素沈着とUVBによる色素沈着は視覚的には同じであるが、UVBによる色素沈着のみがDNAの光損傷や紅斑に対して約2〜3倍に相当するほどの防御効果をもたらす11,35,36。
UVAによる日焼けは、メラニン生成にも光防御にも関与していない。7,11,36 IPDの進化的な役割はまだ不明である。
最近，我々はIPDの生物学的役割として，葉酸を光分解から保護することを提案した37。我々は，IPDがポルフィリンやリボフラビンなど，皮膚に存在する多くの内因性光増感物質をカバーする吸収スペクトルを持つことを発見した38。
UVBは角質層の肥厚を引き起こし，紫外線の透過率を低下させる30,31,39が，光防御における角質層の肥厚と色素沈着の相対的な重要性については議論がある。
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UVA光子はヒトの皮膚の内因性発色団（光増感剤）を励起し、活性酸素や窒素種を発生させ、それ自体がダメージを与えたり、UVBのダメージを増強したりする。UVAはヒトの皮膚に免疫抑制作用をもたらす。
40 UVA照射により、抗酸化作用、抗炎症作用、抗アポトーシス作用、抗増殖作用を媒介するHO-1の発現が増加し、細胞や組織を酸化ストレスや組織傷害から守ることができることが、最近の多くの研究で示されている。
光線性エラストーシスまたは太陽性エラストーシスは、真皮上層および中層に異常な弾性組織が蓄積した状態であり、紫外線照射によるヒトエラスチンプロモーターの活性化や、UVB照射後のサイトカイン産生に反応して真皮に拡散した好中球の流入によるエラスチンの分解が関係していると考えられている42。
さらに、太陽エラストーシスは、メラノーマの生存率と正の相関がある。44 背中のメラノーマ（太陽エラストーシスが低い）の予後は、顔のメラノーマ（太陽エラストーシスが高い）の予後より悪い。
44 メラノーマは、屋内で仕事をしている人の方が、紫外線を大量に浴びている人（農業従事者、漁業従事者など）よりも頻度が高い。
47 休日の日光浴は、必ずしもメラノーマのリスクを高めるとは限らず、特に四肢の腫瘍については、週末の定期的な日光浴による保護効果も認められている50 子供の頃の屋外活動（メラノーマのリスクを高める日焼けを伴わない活動）は、メラノーマのリスク低下と関連している51 観察された効果は、光適応（太陽エラストーシスの発生）とビタミンD濃度の上昇によって独立して媒介される可能性がある47,50,52
気分を高める効果
ほとんどの人は、非観血的な量の日光を浴びることを心地よいと判断する。また、ケラチノサイトが紫外線にさらされると、POMCプロモーターが刺激されてオピオイドβ-エンドルフィンが生成される55-57。しかし、健康なボランティアを対象に、紫外線照射後に血中のβ-エンドルフィン濃度が上昇したことを示した研究は1件のみであり59、他の3件の研究ではβ-エンドルフィン濃度の上昇は認められていない60-62。
同時に、採血に使用する針に伴う不安もエンドルフィン濃度に影響を与える可能性がある62。別の研究では、オピオイド依存症の治療に用いられるオピオイド拮抗薬であるナルトレキソンを使用すると、頻繁に日光浴をする人の紫外線に対する嗜好性が低下し、さらには禁断症状を引き起こすことが示されている。63 慢性的かつ頻繁に紫外線にさらされると、日焼け中毒になり、他のタイプの物質関連障害と同様の行動パターンになる可能性がある。
参考記事
光線療法
67 当時、紫外線は1801年以前に発見されていなかったため、紫外線の重要性は認識されていなかった。1903年、ニールス・ライバーグ・フィンセンは、”集中光照射による病気、特に尋常性狼瘡の治療への貢献が認められ、医学に新たな道を開いた “として、ノーベル賞を受賞した。
フィンセンは、結核菌によって引き起こされる皮膚疾患である尋常性狼瘡に紫外線が有効であることを発見した。紫外線は、1950年代に抗結核化学療法が導入されるまでは、皮膚の結核菌に対する唯一の有効な治療法であった。68,69 フィンセンは、紫外線が結核菌を殺すと信じていたが、詳しい作用機序はわかっていない。
1958年、フィンセンのランプの紫外線がビタミンDの生成につながることが実証された。ビタミンDの増加が細菌の殺傷に関与している可能性が示唆され、狼瘡に対する紫外線療法の効果のメカニズムとして考えられていた。しかし、数年前にデンマークのWulfのグループが、Finsenの装置からどのような波長が放射され、どのようなメカニズムで結核菌の光不活性化につながるのかを調べようとした。
68 彼らの実験によると、治療にはガラス製の石英のみが使用されていた。また、結核菌には、398nm（ソレーバンド）に最大の吸収ピークを持つ水溶性ポルフィリン「コプロポルフィリンIII」が含まれていることが判明した68。コプロポルフィリンIIIにUVAと青色光を照射すると、一重項酸素が生成され、細菌が光不活性化されることから、光線力学療法（PDT）と呼ばれている。PDTのようなメカニズムは、フィンセンの治療がうまくいった理由として最も妥当なものと思われる68。
現代の光線療法
現代では、アトピー性皮膚炎、モルフェアなどの硬化性皮膚疾患、強皮症、白斑、菌状息肉症など、多くの乾癬性および非乾癬性疾患の治療において、光線療法が重要な選択肢となっている72 。光線療法は、太陽、蛍光灯、UVフィルター付きショートアークランプ、レーザーなどから発生する紫外線を用いて、特定の皮膚疾患を治療するものである。
光線治療は、太陽や蛍光灯、UVフィルター付きショートアークランプ、レーザーなどから放射される紫外線を用いて特定の皮膚疾患を治療するもので、光源から放射されるスペクトルの形状によって、広帯域UVB（290〜320nm）、狭帯域UVB（310〜315nm）、単色UVB（エキシマレーザーの308nm）、広帯域UVA（320〜400nm）、UVA-1（340〜400nm）に分けられる73,74。
作用のメカニズム
UVB放射は表皮および真皮上層部に到達し、DNA、トランス-ウロカニン酸（トランス-UCA）、および細胞膜に吸収される73。ヌクレオチドによるUVBの吸収は、主にピリミジン二量体などのDNA光生成物の形成につながる。UVBにさらされると、DNAの合成速度が低下する。
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また、UVB照射はトランスUCAのシスUCAへの光異性化を引き起こし、これは免疫抑制作用を持つ。さらに、紫外線は細胞質や細胞膜に存在する核外分子標的（細胞表面受容体、キナーゼ、ホスファターゼ、転写因子）に影響を与える73。73 ナローバンドUVBは、局所的および全身的な免疫抑制効果をもたらし、これがこの光源の有益な効果に特に貢献していると考えられる。
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UVA放射線はUVBよりも皮膚の深部に浸透し、表皮だけでなく、血管のある真皮にも到達し、真皮樹状細胞、真皮線維芽細胞、内皮細胞、マスト細胞、顆粒球に影響を与える80。UVA放射線は、ピリジンヌクレオチド（NADおよびNADP）、リボフラビン、ポルフィリン、プテリジン、コブラミン、ビリルビンに吸収される80 。
ポルフィリンおよびリボフラビンは光増感剤である。UVAの影響は、一重項酸素などの活性酸素種による間接的なDNA損傷が主である。UVAによる皮膚紅斑の発生は、UVBの約103〜104分の1である。UVA-1は、広帯域のUVAよりもさらに紅斑性が低いため、より高線量のUVA-1を患者に投与しても耐えられる。UVA-1光線療法は、主に皮膚浸潤T細胞のアポトーシス誘導、T細胞の枯渇、ヒト皮膚線維芽細胞におけるコラゲナーゼ-1の発現誘導によって作用する40,81。
乾癬
乾癬は、ケラチノサイトの増殖亢進を特徴とする炎症性皮膚疾患で、一般人口の1〜2％の有病率を有している。しかし、現在ではナローバンドUVBや単色UVBが乾癬の治療に用いられることが多くなっている。74,77 紫外線による紅斑、DNA損傷、光免疫抑制、扁平上皮癌、ビタミンD合成の作用スペクトルは非常に類似しており、すべて280～310nmのUVBスペクトル領域である。
UVB光治療は乾癬の標準的な治療法であるにもかかわらず、その有効性のメカニズムは完全には解明されていない。UVBを照射すると、DNAの光生成物が誘導され、一過性に細胞の増殖が抑制されると考えられている。また、UVB光治療は皮膚の免疫機能を抑制することで乾癬に効果があるとされている。76,83-85 ヘリオセラピー、ブロードバンドおよびナローバンドUVBフォトセラピーは、いずれも血清25-ヒドロキシビタミンD(25(OH)D)レベルを上昇させる。
尋常性白斑
86,87 白斑の原因は、免疫系とメラノサイトの両方における遺伝的影響の組み合わせであると考えられており、その両方がメラノサイトの破壊を引き起こす。86,87 白斑の光線療法は、多くの患者において、夏季に日光に曝された病変部が毛包性の色素沈着を示す傾向があるという観察から始まった89。
この効果は一過性であるが、繰り返すことができる。89 白斑患者に対する光線療法の作用機序は完全には解明されていない。白斑患者の表皮ではメラノサイトが破壊されているが、毛包の外根鞘のメラノサイトは影響を受けていない。光線治療後の再着色は、これらのメラノサイトの活性化、増殖、および表皮への移動によって開始され、毛包周囲の色素沈着島を形成すると考えられる86。
アトピー性皮膚炎
アトピー性皮膚炎は、慢性の炎症性皮膚疾患である。90 アトピー性皮膚炎やその他のT細胞介在性炎症性皮膚疾患では、ナローバンドUVBおよびUVA-1が最も頻繁に適用される治療法である。紫外線は、Tリンパ球に直接的な光毒性をもたらす。これにより、炎症性浸潤を徐々に減少させ、それに伴い患者の皮膚を改善することができる。
限局性強皮症
UVA-1光線療法は、モルフォアとして知られる限局性強皮症の治療に使用される92。UVA-1光線療法は、ランゲルハンス細胞およびマスト細胞の数を減少させる可能性がある92。
痛みの緩和
日光浴や日焼けマシンは、線維筋痛症の患者の痛みを軽減する可能性があるようである。54 慢性疼痛疾患である線維筋痛症の患者は、紫外線を浴びた後の痛みの短期的な減少が、紫外線を浴びなかった場合に比べて大きいと報告している。
皮膚のバリア機能に対する紫外線の影響
このような改善は、UVA照射後には現れない表皮過形成や、従来考えられていた角質層の脂質の増加によるものではない30,93,94。
他の疾患に対する紫外線の影響
自己免疫疾患（多発性硬化症、喘息、1型糖尿病）、心血管疾患（高血圧症、心筋梗塞）、各種癌（膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、子宮内膜癌、食道癌、胃癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、直腸癌、腎癌、外陰癌）などのリスクや死亡率は、居住地の緯度（紫外線量の減少）とともに増加する95,96。
一般的に、これらの疾患のリスクが高まるのは、UVBの照射が不足してビタミンDが欠乏するためだと考えられている。96 細胞の増殖、分化、アポトーシス、血管新生、免疫および炎症反応にビタミンDが関与していることを示す分子データが増えている。
心血管疾患、糖尿病、癌、多発性硬化症、アレルギー、喘息、感染症、筋力低下、うつ病などにおけるビタミンDの役割は、他の分子メカニズムによって説明できるかもしれない。Zittermanらは前向きコホート研究のメタアナリシスを行い、循環25(OH)Dの増加に伴い死亡リスクが非線形に減少し、最適濃度は75-87.5 nmol/106であることを明らかにした。
106 一部の研究では、25(OH)Dと、大腸がん、乳がんのリスクや死亡率を除くがんのリスクや総死亡率との関連性を支持していない。さらに、血清中の25-ヒドロキシビタミンD（25(OH)D）濃度には緯度による傾向が見られない。
110,119,120 数年前、Becklundら120は、動物における多発性硬化症の抑制には、ビタミンDの補給は紫外線照射よりも効果が低いことを示した。Lukasら121は、多施設共同の症例対照研究において、多発性硬化症のリスクは、最初の脱髄現象の発生時に測定された血清25(OH)Dレベルの上昇、およびアンケートや光線障害の程度によって推定された紫外線暴露量の増加に伴って低下することを明らかにした。
Lukasら121は、中枢神経系脱髄の発症には、日光曝露とビタミンDの状態がそれぞれ独立した役割を果たしている可能性を示唆している。スウェーデンの最近の集団ベースのケースコントロール122では、紫外線暴露が、ビタミンDが関与する経路以外の経路でも多発性硬化症の発症を予防する効果を発揮する可能性が示唆されている。多発性硬化症の予防のための臨床試験では、紫外線とビタミンDの役割を評価する必要がある。
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119,123,124 しかし、白人の多発性硬化症発症率は、アフリカ系アメリカ人の約2倍である（同時に、アフリカ系アメリカ人の方が進行性である）125ことから、ビタミンDの合成だけでなく、別のメカニズムの関与が提唱されている。
紫外線によって誘導されるビタミンD以外のメディエーターは、紫外線を介した免疫調節により重要であり、免疫病（乾癬、多発性硬化症、喘息）、非免疫病（癌）の予防や進行、感染時に関与している可能性がある119,126,127。
UVAによって誘導される一酸化窒素（NO-）の健康への有益な役割
数年前、ガス状のフリーラジカルである一酸化窒素（NO-）が、UVAによって非酵素的に皮膚に誘導されることが明らかになった128-130。しかし、UVAによって誘導されるNO-とそのヒトの生理・病態生理への影響については、NO合成酵素によって酵素的に生成されるNO-の影響ほど研究されていない131。
NO-の生物学的半減期は、スーパーオキシド（O2–）、抗酸化物質、酸素濃度に応じて、1ミリ秒から2秒の範囲にある。2 NO-の生物学的効果は、NO-がヘム基、システイン残基、鉄や亜鉛のクラスターなどの多くの標的と反応することによってもたらされる。
このようにNO-の標的は多岐にわたるため、血管拡張、免疫防御、神経伝達、細胞死（アポトーシス）の制御、細胞運動など、NO-が果たす役割は多岐にわたる。NO-の重要性に鑑み、紫外線によって誘導されるNO-の濃度を異常に調節することは、多くの重要な生物学的プロセスに影響を及ぼす可能性がある。
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UVA暴露後のNO-の急速な放出は、潜在的な貯蔵の存在を示唆している。内因性に産生されたNO-の一部は、亜硝酸塩（NO2-）、硝酸塩、ニトロソチオールに変換されることはよく知られている。
以前は、これらの化合物は内因性NO-代謝の不活性な最終生成物であると考えられてた。2003年、Rodriguezら132は、ラットの血管組織において、硝酸塩ではなく、NO2-とニトロソチオールがUVA照射下でNO-に再変換されることを明らかにした。
NO2- + hν → NO- + O–
亜硝酸塩からのNO-放出とニトロソチオールからのNO-放出の作用スペクトルは、335nm付近にピークがあり、310〜400nmの範囲にある132。128-130,133 ヒトの皮膚は約4kgの重さがあり、亜硝酸塩やニトロソチオールなどのNO誘導体の最大の貯蔵器官と考えられている。
健康なヒトの皮膚は、健康なボランティアの血漿よりも25倍高い濃度のNO2-を含んでいる130。ヒトのケラチノサイトでは、in vitroおよび健康なボランティアにおいて、UVA曝露により、NO合成酵素によって酵素的に産生される濃度と同等またはそれ以上の濃度のNO-が誘導されることが示されている129。
紫外線誘発NO-の保護効果
低濃度のNO-は培養ケラチノサイトや皮膚を酸化ストレスやUVAによるアポトーシスから保護する130,131,134。この皮膚保護作用のメカニズムや必要な濃度はまだ不明である。いくつかの研究では、Bcl-2発現の誘導とカスパーゼ活性化の抑制が示唆されているが130、これでは反応の迅速なタイムスケールを説明できない。
UVAによって誘導されたNO-は、UVAの投与量にもよるが、20〜30分以内に太陽光線による損傷から皮膚を保護する可能性がある。2つの独立した研究では、ヒト皮膚標本のUVA曝露により非酵素的なNO-形成が起こり、20分後（320-400 nm、40 J/cm2）または30分後（350-400 nm、30 J/cm2）に最大となることが示されている128,133。
2009年、Oplanderらは、健康な人に生物学的に適切な量のUVAを照射すると、血圧が持続的に低下することを示した129。2010年、心血管の健康に関する太陽光の有益な効果の多くは、ビタミンDや紫外線への曝露だけではなく、UVAによって誘導されるNO-や亜硝酸を介したメカニズムである可能性が提案された135。
136 ヘモグロビン、ミオグロビン、キサンチンオキシドレダクターゼ、シトクロムP-450、ミトコンドリア酵素はすべて、低酸素状態でNO2-からNO-を生成することができる135,137 成人では、皮膚と血液は同程度の重量と体積である。
表皮中のNO2-の総量は約135μMであるのに対し、血液中のNO2-の総量は13-15μMを超えることはほとんどない133,135。したがって、比較的大きな表皮中のNO2-のプールのほんの一部が太陽光によって動員されるだけで、血漿中のNO2-濃度は一時的に上昇すると考えられる。このように、Feelischらは、NO2-が全身循環に運ばれ、冠動脈の血管拡張作用、心臓保護作用、降圧作用を発揮することを示唆している135。
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ヒトの皮膚にUVAを照射すると、NO-が血中に放出される。このようにして、UVAは間接的に神経信号の伝達に影響を与えることができる38。
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130 紅斑や浮腫の形成、炎症、早期老化、免疫抑制など、紫外線によって誘発される局所的および全身的な反応の多くは、UVAによって生成されたNO-の影響を受けている可能性がある。皮膚がんの誘発や進行におけるNO-の役割はまだ不明である。
NO-の直接的な毒性は弱いが、スーパーオキシド（O2–）と反応して強力な酸化剤ペルオキシナイトライト（ONOO-）を形成することで大幅に増強され、血管や皮膚への酸化的損傷を促進する。通常の環境下では、O2–はスーパーオキサイドディスムターゼ（SOD）によって速やかに除去される。
NO-は、組織を通って赤血球に急速に拡散し、オキシヘモグロビンとの反応で硝酸塩と亜硝酸塩に変換されることで速やかに除去される。このため、生体内でのNO-の半減期は1秒以下となる。
おわりに
紫外線は、ビタミンDの生成とは関係なく、人体の多くのプロセスに影響を与える可能性がある。142-144 Becklundら120の研究と同様の研究を実験動物を用いてさらに行い、異なる疾患の発症および進行におけるビタミンDと紫外線の影響を区別するためにあらゆる予防措置を講じなければならない。
また、ビタミンDに起因する反応とビタミンDに依存しない反応を識別するために、カルシトリオールを作れない実験動物やビタミンD受容体（VDR）に変異がある実験動物を用いて紫外線の影響を研究するという方法もある。