アルツハイマー病の神経保護物質であるBacopa monnieri(バコパ・モンニエリ)その特性、作用機序、前臨床および臨床研究のレビュー

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Bacopa monnieri, a Neuroprotective Lead in Alzheimer Disease: A Review on Its Properties, Mechanisms of Action, and Preclinical and Clinical Studies

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31391778/

2019年7月31日

Aimi Syamima Abdul Manap,1 Shantini Vijayabalan,2 Priya Madhavan,3 Yoke Yin Chia,1 Aditya Arya,3 Eng Hwa Wong,3 Farzana Rizwan,3 Umesh Bindal,3 and Shajan Koshy3

要旨

アルツハイマー病は、認知機能の低下、記憶力の低下、不規則な行動などを特徴とする神経変性疾患である。現在までのところ、アルツハイマー病の治療法は存在せず、現在のアルツハイマー病の薬は限られた効果しかない。しかし、漢方薬は病気の進行を遅らせることができ、うまくいけば数年後にはケースの数を減らすことができる。アルツハイマー病の神経保護作用については、これまでに多くの研究が行われており、特にバコパ(Bacopa monnieri)とそのポリフェノール化合物であるbacosides(bacosides)の特徴が明らかにされている。本総説では、治療用植物に含まれるbacosidesに関する知見とアルツハイマー病の病態への影響を紹介している。アルツハイマー病の新薬治療に用いられる可能性のある臨床、細胞活性、ファイトケミストリー、生物学的応用に関するデータを報告している。

キーワード

アルツハイマー、老化、治療植物、Bacopa monnieri、bacosides

はじめに

アルツハイマー病(Alzheimer disease: アルツハイマー病)は、記憶力の低下、見当識障害、混乱、その他の心理的・身体的症状が臨床的に特徴的である(図 1)1 。アルツハイマー病は、主に高齢者を中心に発症する認知症であり、認知症の中で最も一般的かつ恐れられている疾患である3 。Bertramら4は、加齢が主な要因であるアルツハイマー病の散発的な形態に加えて、アミロイドベータ前駆体タンパク質(アミロイドβPP)プレセニリン1(PSEN1)プレセニリン2(PSEN2)の変異が常染色体優性早期発症家族性アルツハイマー病を引き起こすと仮定した。Polidoriら5は、遺伝的・環境的要因、血管病理、その他の危険因子もアルツハイマー病の発症に重要な役割を果たすことを発見した。

図1 アルツハイマー病の臨床症状

 

効果的な疾患修飾治療法がないため、疾患の進行を遅らせるための薬理学的または非薬理学的戦略に関する知見は重要である。さらに、ヒト臨床試験における潜在的な医薬品の失敗は、早期のアルツハイマー病診断のための研究の必要性を強調している。アルツハイマー病の臨床症状が現れた時には、脳の収縮とともにシナプスや神経細胞の喪失がすでに起こっているため、病気の進行を遅らせることを目的とした現在の治療法は、アルツハイマー病の症状が現れる前に、理想的には最も早い前臨床段階で効果を発揮する可能性が高い。効果的なアルツハイマー病治療薬や医薬品の欠如は、栄養補助食品などの代替治療薬の評価につながっている。例えば、多くの抗酸化物質は、認知能力を高める可能性がある6-8栄養補助食品は、彼らがシグナル伝達経路を変調するように、様々な神経変性疾患に効果を持っている9栄養補助食品は、身体の健康を維持するのに役立つ栄養素、ハーブ、および栄養補助食品であり、様々な病気に対して働き、生活の質を確保することができる。Bacopa monnieri(B monnieri)からのbacosidesは、その抗炎症性、抗酸化性、およびアミロイドβ凝集阻害剤の特性のために、アルツハイマー病のための貴重な治療薬の例である。本レビューでは、アルツハイマー病におけるbacosidesなどのB monnieri抽出物(BME)の治療可能性を証明する現在の臨床研究と科学的エビデンスを紹介する。

B monnieriの伝統的な側面

世界保健機関(WHO)によると、伝統医学は「健康を維持し、身体的・精神的疾患の予防、診断、改善、治療に用いられる、異文化の理論、 信念、経験に基づく知識、技術、実践の総体」と定義されている10 。11 移民が急増した今の時代、移民はサプリメントとして原産国の伝統的な植物を持ち込む傾向があり、そのために外国ではこのような非原産の植物、特にアーユルヴェーダや中国の伝統医学で使用される植物の普及が進んでいる12 。バコパ属には、ネパール、インド、スリランカ、台湾、中国、ベトナム、フロリダなどの米国南部地域を含む地球上の亜熱帯地域に分散している146種の水生薬種がある。米国でも見られるが、これらの植物は田んぼの雑草として認識されており、温暖な地域の湿地帯や湿地帯に多く生育している14 。ブラフミは、脳の認知機能を高めることから、サンスクリット語で知的、認知、若返りを意味する「medhya rasayana」として伝統的に知られており、アーユルヴェーダの施術者の間では、様々な病気(記憶力低下、炎症、てんかん、発熱、喘息など)の治療に利用されている15。

図2 Bacopa monnieriの植物

bacosidesの構造と成分

アグリコン単位として知られる神経薬理学的特性と擬ジュボゲニン部位を有する化合物は、bacosidesA(ダンマラン型トリテルペノイドサポニン;図3)である16,17。バコパの追加成分として、アピゲニン、ククルビタシン、アルカロイドのブラフミン、モニエリン、ヘルサポニン、モニエラスシドI-III、プランタン側B、d-マンニトール、ヘルペスチン、ニコチンが含まれている19,20。

図3 bacosidesA.1の化学構造

 

表1.bacosidesA21の分子組成
Composition Functional unit
Bacopaside 3-Oαl-arabinofuranosyl-(12)-[6-O-sulfonyl-βd-glucopyranosyl-(13)]-αl-arabinopyranoside, 3-O-ß-d-glucopyranosyl-(1→3)αl-arabinofuranosyl
Bacopaside V 3-Oαl-arabinofuranosyl-(12)-[6-O-sulfonyl-βd-glucopyranosyl-(13)]-αl-arabinopyranoside, 3-O-ß-d-glucopyranosyl-(1→3)αl-arabinofuranosyl
Bacopaside II 3-Oαl-arabinofuranosyl-(12)-[βd-glucopyranosyl-(13)]-βd-glucopyranoside
Bacopaside III 3-O-(6-O-sulfonyl-βd-glucopyranosyl-[13])-αl-arabinopyranoside
Bacopaside IV 3-O-ß-d-glucopyranosyl-(1→3)αl-arabinopyranosyl
3-O-{ß-dglucopyranosyl(1→4)(αl-arabinofuranosyl-[1→2])-ß-d-glucopyranosyl}-20-O-α-l-arabinopyranosyl
Bacopaside IX 3-O-ß-d-glucopyranosyl-(1→3)αl-arabinopyranosyl
3-O-{ß-dglucopyranosyl(1→4)(αl-arabinofuranosyl-[1→2])-ß-d-glucopyranosyl}-20-O-α-l-arabinopyranosyl
Bacopaside XI 3-O-{ß-dglucopyranosyl(1→4)(αl-arabinofuranosyl –[1→2])-ß-d-glucopyranosyl}-20-O-α-l-arabinopyranosyl
Bacopaside XII-12 3-O-{ß-d-glucopyranosyl(1→3)[ß-d-arabinofuranosyl(1→2)]-ß-d-glucopyranosyl}-20-O-
Bacopasaponin A 3,20-di-Oαl-arabinopyranoside
Bacoside A1 3-O-(αl-arabinofuranosyl[13])-αl-arabinopyranoside
Bacoside A2 3-Oαl-arabinopyranosyl-(15)-[αl-arabinofuranosyl-(16)]-αd-glucofuranoside
Bacoside A3 3-Oαl-arabinofuranosyl-(12)-[βd-glucopyranosyl-(13)]-βd-glucopyranoside
Bacopasaponin B 3-O-(αl-arabinofuranosyl-[12])-αl-arabinopyranoside
Bacopasaponin C 3-Oαl-arabinofuranosyl-(12)-[βd-glucopyranosyl-(13)]-αl-arabinopyranoside
Bacopasaponin D 3-O-(αl-arabinofuranosyl-[12])-βd-glucopyranoside
Bacopasaponin E 3-Oαl-arabinofuranosyl-(12)-[βd-glucopyranosyl-(13)]-αl-arabinopyranoside, 20- Oαl-arabinopyranoside
Bacopasaponin F 3-Oαl-arabinofuranosyl-(12)-[βd-glucopyranosyl-(13)]-βd-glucopyranoside,20-O– αl-arabinopyranoside
Bacopasaponin G 3-O-(αl-arabinofuranosyl-[12])-αl-arabinopyranoside
Bacopasaponin H 3-O-l-arabinopyranosyl]

bacosidesAの神経薬理活性

数多くの研究から、B monnieriの生理活性成分(bacosides)が、いくつかの作用機序で酸化的損傷や加齢に伴う認知機能の低下から脳を保護することが示唆されている22,23。高速液体クロマトグラフィー(HPLC)分析から、生理活性成分であるbacosidesAは、B monnieri抽出物(BME)で処理したラット血清中に存在し、神経伝達物質系と直接または間接的に相互作用して記憶力や学習能力を向上させる可能性があることが明らかになった26。B monnieriに含まれるbacosidesは一般的に非極性のグリコシドであり27,脂質を介した単純な受動的拡散により血液脳関門(BBB)を通過することが可能である28 。Deらは、動物モデルを用いて、BMEが99mTc標識エチレンジシステインジエチルエステル(99mTc-ECD)と99mTc標識シスチンジメチルエステル(99mTc-CDM)の脳やその他の臓器への放射能の取り込みを変化させることを報告している。その結果、BME投与後、脳およびその他の臓器における99mTc-ECDおよび99mTc-CDMの取り込みが増加し、有意に増加していることが明らかになった(P < .05)。BMEは優れた抗酸化物質であり、ヒトの記憶に関する認知機能を有することから、これらの知見はBMEの薬物動態相互作用を評価し、BMEが特定の臓器における99mTc-ECDおよび99mTc-CDMの生体内分布に作用することを示唆している29。

同様に、臨床研究では、B monnieriの経口投与が成人と小児の両方で記憶力を向上させることも示されている。Watkinsの研究では、B monnieriの投与による肝および腸のP糖タンパク質(Pgp)およびシトクロム3A(CYP3A)発現レベルへの影響が検討されている30 。しかし、B. monnieriがCYP3A4を媒介する作用とPgpの変化を、B. monnieri投与1週間後の雄性Sprague Dawley(SD)ラットの腸内及び肝臓におけるmRNA発現量及び機能活性を測定した。その結果、B. monnieriは肝臓と腸のテストステロン水酸化酵素触媒活性に依存して、腸内のPgpとCYP3Aの発現レベルを低下させることが示された31。さらに、B. monnieri抽出物を雄性SDラットに投与すると、Pgp基質であるジゴキシンとCYP3A基質であるカルバマゼピンとの生体内試験薬物動態相互作用により、PgpとCYP3Aプローブ薬の薬物動態が変化することが示された。プローブ薬は、それらのターゲットに対して選択的であるだけでなく、強力であるために、特定のターゲットを追跡する生物学的および技術的なリスク要因の両方を軽減することが知られている。その結果、B monnieriとカルバマゼピンでの治療は、カルバマゼピンの薬物動態プロファイルに変化をもたらし、Cmax(血漿中で達成された薬物の最大血清濃度)とAUC(血漿中薬物濃度-時間曲線下面積)(0-∞)の有意な増加だけでなく、CL/F(経口投与後の血漿中からの薬物の見かけの総クリアランス)の減少が、ビヒクルコントロールラットとは対照的に示された。

BMEにおける他の化合物の役割

CDR1-08

シナプサ(Synapsa)またはキーンマインド(KeenMind)としても知られている向精神薬CDR1-08は、B monnieriのエタンノール抽出物としてよく知られている。また、CDRI-08に含まれるbacosidesは非極性配糖体であり、脂質を介した受動的拡散によりBBBを横断して脳内に入ることができる。Preethiらの研究では、CDRI-08を投与することで、リエリンや脳由来神経栄養因子(BDNF)のメチル化状態が変化し、N-メチル-d-アスパラギン酸受容体(NMDAR)とシナプス蛋白質との相互作用により記憶力が向上するかどうかを検討した。ラットの仔をモデルとして、CDR1-08/5-アザシチジン(80mg/kg/3.2mg/kg)を投与したところ、試験中に古いものよりも新しいものに対する識別力が高いことが示された。また、リレリンやBDNFが促進される領域では、メチル化されていないDNAが増加していることが確認されており、このメカニズムがシナプス可塑性の調節に寄与し、学習や記憶を促進する可能性が示唆されている37。彼らの研究では、スコポラミン処理した健忘症マウスにCDRI-08(200mg/kg体重[BW])を毎日7日間経口投与したところ、空間記憶が回復した。

バコグナイズ

この研究では、1日2回300mgのバコグナイズを経口摂取したすべての患者が、時間、場所、人の方向性、注意力、読み書き、理解力の面での言語能力を含むMini-Mental State Examination Scale(MMSES)の様々な要素で統計学的に有意な改善を示した。Kumarらは、医学生60名を対象に、42日間の投与で記憶力に対するバコグナイズの効果を評価している。このプラセボ対照無作為化試験では、バコググナイズ 150 mg を服用した参加者の認知機能に関連する試験で有意な改善が見られた41 。その結果、1:4のモル比で複合体を包接することで、B monnieriの包接複合体への溶解性と安定性が3倍に向上することが明らかになった42。

神経保護剤としてのメカニズム

以下では、神経細胞の変性が進行するメカニズムについて説明する。図4は、様々な研究から得られたB monnieri由来のbacosidesの神経保護効果を示している43-45。

図4 Bacopa monnieri由来のbacosidesの神経保護効果

 

bacosidesと活性酸素種

広範な研究では、アルツハイマー病 における酸化ストレスが介在する神経変性におけるスーパーオキシドアニオン、ヒドロキシルラジカル、過酸化水素、一酸化窒素の役割が報告されている46,47 。神経細胞の病変はミクログリアの活性化を活性化し、さらに過剰なスーパーオキシドラジカルを発生させる48 。ミトコンドリアは有害活性酸素の発生源としても標的としても機能しているため、ミトコンドリアの機能不全がアルツハイマー病におけるニューロン変性を引き起こすメカニズムは、活性酸素の発生、ミトコンドリア伝染性転移の活性化、興奮毒性、アデノシン三リン酸の産生障害、カルシウムのホメオスタシスの変化と関連していると考えられている。様々な研究により、アルツハイマー病 患者の脳における酸化ストレスの副産物である 4-ヒドロキシノネナールの増加が報告されている51,52 。

活性酸素に対するB monnieriの神経保護については、多くの研究が行われていた。ラットのアストロサイトに関しては、高濃度の一酸化窒素による害を有意に減少させた57 。同様に、B monnieriの生理活性成分が酸化的害から脳を保護し、いくつかのメカニズムを介して認知能力を向上させることが示唆されている。ラットの大脳のスーパーオキシドディスムターゼ(SOD)ヒートショックプロテイン70(Hsp70)およびシトクロムP450(CytP450)は、活性酸素の生産と消去活性の両方で重要な役割を持っている58 フリーラジカル消去金属イオンの解毒と結合または抗酸化特性の増加は、bacosidesからの神経保護に関与するメカニズムである25,34,58(図5)。また、脂質過酸化物、二価金属の生成を抑制し、活性酸素を消去し、リポキシゲナーゼの作用を抑制する。同様に、新生児低血糖症においても、B monnieri は、修飾ドーパミン D1 受容体の機能、BAX(BCL2 Associated X, Apoptosis Regulator)の機能、遺伝子発現をそれぞれ逆転させる強力な神経保護作用を有している。このようにして、SODレベルが低下し、その結果、皮質細胞死が引き起こされる59。

図5 活性酸素に対するbacosidesの作用機序

活性酸素に対するbacosidesの作用機序はミトコンドリア損傷を誘導する。活性酸素は活性酸素種、SODはスーパーオキシドディスムターゼを示す。


アクロレインはLPO副生成物の形をした非常に活性の高い化合物であり,細胞内の求核性基の付加体をフレーミングすることで酸化ストレス誘導剤として作用する。ヒト神経芽腫細胞株SK-N-SHの過酸化水素およびアクロレイン誘発毒性に対する神経保護作用が報告されている。また、活性酸素消去作用により細胞を保護し、ミトコンドリア膜の完全性を維持し、Sirt1(サーチュイン1)NF-κB(活性化B細胞の核内因子κ-軽鎖エンハンサー)p66Shc(SHCファミリーのタンパク質アダプターのメンバー)ERK1/2(細胞外シグナル制御プロテインキナーゼ1と2)などのレドックス制御タンパク質の発現を調節し、酸化ストレスから細胞を保護する。B monnieriのbacosidesのカウンタープレッシャーへの影響を成人男性SDラットを用いて検討した。その結果、ストレスなどの好ましくない条件下でのSOD、Hsp70,およびCytP450の調節を解除することができることが示された。

bacosidesAとβアミロイド毒性

bacosidesAとアミロイドβ42をSH-SY5Y細胞株モデルにプレインキュベートすることで、βアミロイド(1-42)の細胞障害、線維化、膜相互作用を有意に抑制する効果が観察された43。アルツハイマー病では、アミロイドβは不溶性のアミロイド線維に結合し、細胞外の神経斑や老人斑に集積する61,62。

したがって、アミロイドβが神経細胞やシナプスに直接毒性を持つ可能性を示唆していると考えられる。先行研究では、可溶性アミロイドβ凝集体を含む抽出物が、そうでなければアミロイドプラークを発症することのない動物モデルにおいて、アミロイドーシスを誘発することが示されている。別の研究では、アミロイドβの毒性ペプチドとその膜相互作用との間の実質的な関連性が報告されている43。彼らの実験では、アミロイドβ42モノマーは最初に膜活性で細胞毒性のあるオリゴマー種を産生する。この実験では、アミロイドβ42 モノマーは最初に膜活性で細胞毒性のあるオリゴマー種を産生し、その後、二重層界面との相互作用を介してフィブリルへと凝集した。しかし、アミロイドβ42の凝集は減少し、bacosidesAとのインキュベーション後に膜相互作用が阻害された。図6は、アミロイドβに対するbacosidesの作用機序を示している43,61。

図6 βアミロイドに対するbacosidesの作用機序(先行研究2,3からの翻案・修正)

しかし、bacosidesAは、病原物質プリオンタンパク質(PrP)の膜相互作用と二重層誘発性フィブリル化に抗アミロイド毒性を示した。実験データから、PrP(106-126)を小胞二重膜に添加する前にbacosidesAでプレインキュベートすると、フィブリル形成が促進される可能性があり、同時にペプチド集合体の膜相互作用が抑制されることが明らかになった。この研究から得られた知見は、bacosidesAがプリオン蛋白質との併用はまだ検討されていないにもかかわらず、PrPのアミロイド原性決定因子と化合物の有意な相互作用と、ペプチドの構造的および機能的特性に顕著な効果を明らかにした。より広範な文脈では、bacosidesAの抗アミロイド特性は、フィブリル化を刺激し、増強することを介してアミロイドタンパク質の毒性を改善するためのその影響に発見されるかもしれない65。


B monnieriの相乗作用

B monnieriの相乗効果が調査されており、この生薬と他の植物抽出物や合成薬との間に考えられる神経薬理作用についての情報が提供されている。高齢者を対象としたコホート(1日1カプセル)を8週間投与し、B monnieri(320mg)l-テアニン(100mg)Crocus sativus(30mg)銅(2mg)葉酸(400μg)とビタミンB(450-9μg)ビタミンD(25μg)との相乗効果を調べた66。その結果、Mini-Mental State Examination (MMSE)、Perceived Stress Questionnaire (PSQ) Index、Self-Rating Depression Scale (SRDS)スコアを用いて、認知機能の低下、知覚ストレス、抑うつ状態の有意な改善が示された。

生体内試験モデルで行われた別の研究では、B monnieri(100 mg/kg)とリバスチグミン(5 mg/kg)を併用することで、塩化アルミニウム(AlCl3)誘発性記憶障害に対するラットの有意な保護が、AlCl3単独投与群と比較して示された67。しかし、リバスチグミンとB monnieriを併用したラットは、AlCl3のみを投与した群と比較して、学習・記憶能力の低下に対する有意な保護効果が認められた。Bモンニエリとリバスチグミンは、相乗的なメカニズムで神経細胞の損傷を防ぎ、コリン作動性神経伝達を増強するため、単独で治療するよりも優れた治療効果を示すと結論づけた。

この研究では、スコポラミン(3 mg/kg BW)が誘発する受動的回避(PA)試験の障害に対して抗認知症活性が試験された。その結果、B monnieri(30 mg/kg)とGB(15, 30, 60 mg/kg)を組み合わせた抽出物を7日間投与した場合、転移潜時時間(TLT)と転移反応なし(NTR)が有意に増加することが示された。いずれの抽出物も認知症の影響を減衰させる強力な効果を示した。

BMEの神経保護効果に関する生体内試験および試験管内試験

BMEの神経保護効果に関する研究は、これまでに生体内試験や試験管内試験モデルを用いて広く行われていた。生体内試験で行われた研究のほとんどは、雄のWistarラットと雄のスイスアルビノマウスとラットを用いて行われた。しかし、試験管内試験では、PC12,SH-SY5Y、初代皮質ニューロン細胞など、異なる細胞株モデルを選択してBMEの効果を調べた。Uabunditらは、2 nmol/2 μLのエチルコリンアジリジニウムイオン(AF64A)で誘導したWistarラットの雄性モデルにおいて、BMEの保護効果を示した。その結果、BMEの20, 40, 80 mg/kg BWは、モリス水迷路試験における脱出潜時時間を増加させることで、ラットの記憶障害や神経変性を緩和することが示された(P < 0.01)。また、コリン作動性ニューロンとニューロン密度の低下が共に軽減されたことも観察された69。また、塩化アルミニウム(AlCl3)で曝露された雄性Wistarラットの大脳皮質では、BMEを40mg/kg/日で5週間経口投与したところ、神経毒性を抑制することができた。その結果、ICV-STZ モデルで注入した海馬では、LPO レベルの有意な低下、GSH(グルタチオン)含量の増加、SOD、GST(グルタチオン S-トランスフェラーゼ)CAT(カタラーゼ)GPx(グルタチオンペルオキシダーゼ) などの抗酸化酵素活性のアップレギュレーションが観察され、認知障害と酸化損傷に対する BME の治療効果が実証された71。別の研究では、180 日間 100 mg/kg BW での BME は、硝酸ナトリウム(NaNO2)と d-ガラクトース(D-Gal)の両方のレベルを減少させ、BW、記憶力、学習能力を改善した。Dwivediら73はまた、40と80 mg/kg BWで13日間BMEを投与したSDラットのオカド酸(OKA)誘発性記憶機能障害の減衰を実証している。

さらに、Rastogiらによる興味深い広範な知見は、bacosidesの加齢に伴う神経変性や健康な脳の老化促進に対する保護効果を明らかにした。本研究では、中高齢ラットにbacosidesを200mg/kg BWで3ヶ月間経口投与し、アルツハイマー型老人性認知症(SDAT)予防への影響を評価した。その結果、bacosidesは中高年ラットの大脳皮質におけるリポフスチンの凝集を抑制することで、有意な抗老化作用を示すことが明らかになった。また、加齢ラットの大脳皮質ではコリン作動性神経伝達が観察され、bacosidesを投与することで、この加齢に伴うコリン作動性神経変性を緩和することができた。このようなbacosidesの潜在的な知見から、bacosidesはリポフスチンの蓄積を抑制し、コリン作動性神経伝達物質アセチルコリンの合成を促進し、モノアミン作動性神経伝達物質の代謝を調節し、高齢ラットのLPOを抑制するマルチターゲット薬理作用を発揮することが示唆された74。

以前の研究では、ポリ(d, l)-ラクチド-コ-グリコリド(PLGA)を界面活性剤として使用した、神経変性疾患の治療のためのbacosidesAの脳への送達のための新しいナノテクノロジーのアプローチも研究されている。bacosidesAを担持したPLGAナノ粒子は、オイルインウォーター(o/w)エマルジョン溶媒蒸発法により調製した。ナノ粒子の表面は、BBBの交差を強化するためにポリソルベート80でコーティングすることによって修飾された。脳を標的としたナノ粒子の能力は、ウィスターアルビノラットを用いた生体内試験によって評価された。その結果、70~200nmのサイズ範囲と0.391±1.2の比較的低い多分散度指数を持つPLGAナノbacosidesA製剤は、57.11%±7.11%のカプセル化効率を示し、20.5%±1.98%の薬物負荷容量を有することが示唆された。また,走査型電子顕微鏡(SEM)やX線検査の結果,球状で結晶化度が低いことが確認された。このことから、ポリマーと薬物分子の間に化学的相互作用がないことが確認された。試験管内試験では、48時間で83.04%±2.55%の最大放出率を示す一定のパターンが示されたが、生体内試験では、より高い脳内濃度のbacosidesA(23.94±1.74μg/gの組織)が示され、脳のターゲティングにおける表面被覆ナノ粒子の重要な役割が示唆された。全体的な結果は、脳へのbacosidesAの送達における表面修飾PLGAナノ粒子の効率性を示唆している75。

試験管内試験研究では、スコポラミンにより誘導されたPC12細胞死がBME前処理により有意に改善され、BMEを100μg/mL添加した対照の85.75%で生存率が回復したことが実証された。また、B monnieri抽出物を前処理した細胞では、スコポラミン処理群の30%と比較して、乳酸脱水素酵素(LDH)の放出が最大22.42%まで減少した。また、B モンニエリ抽出物はアセチルコリンエステラーゼ(AChE)の調節を低下させ、BDNFやムスカリン-1 受容体の発現を増加させることでスコポラミン効果を改善することも明らかになった76 。また、B monnieri抽出物は、ミトコンドリア膜電位を保持するだけでなく、細胞内活性酸素の発生を抑制することも明らかになった。さらに、Limpeanchobらは、初代皮質培養ニューロン細胞のアミロイドβ誘導細胞死に対するBMEの神経保護効果を明らかにした。さらに、Limpeanchobらは、大脳皮質培養ニューロン細胞のアミロイドβ誘導細胞死に対するBMEの神経保護効果を明らかにした。このことから、ブラフミ抽出物はAChE活性を抑制することで、アミロイドβペプチドによって誘導される神経細胞死を減少させることができるのではないかと推測された。25 SH-SY5Y細胞をモデルにして,0.1~25μMのBMEを投与すると、酸化低密度リポタンパク質(LDL)の神経毒性が用量依存的に有意に減少し、酸化LDLが媒介する細胞のAChE活性の上昇が抑制された。同じSH-SY5Yモデルを用いて、50μMのbacosidesAは、アミロイドβ(1-42)(アミロイドβ42)の細胞毒性、細動、特に膜相互作用に対して有意な抑制効果を示した。

表2 アルツハイマー病の様々な試験デザインに対するバコパモンニエリ抽出物(BME)の効果。
使用したモデルと研究デザイン 用量または頻度 BME治療の効果 参考文献
生体内試験モデル
エチルコリンアジリジニウムイオン(AF64A)(2 nmol /2μL)-ICV誘発雄ウィスターラット 20,40,および80 mg / kg BW BME は、モリス水迷路テストで逃避潜時(P <.01)を強化した。コリン作動性ニューロンとニューロン密度の両方の減少が減少した。 Uabundit et al 
塩化アルミニウム(AlCl 3 ; 50 mg / kg、経口)の経口投与-IP誘発雄ウィスターラット 40および50mg / kg BW 処理されたBMEは、SOD活性の低下を大幅に防ぎ、過酸化脂質とタンパク質の酸化を減少させた。
電子顕微鏡研究と蛍光顕微鏡研究の両方で、海馬CA1領域における壊死性変化とニューロン内リポフスチンの実質的な阻害が明らかになった。
Jyoti et al 
ストレプトゾトシン(STZ)(3 mg / kg、経口)-ICV誘発雄ウィスターラット 30 mg / kg BW BM治療はICV-STZラットの記憶力と学習能力を改善した。処理されたBMEは、LPOレベルが大幅に低下し、GSH含有量が増加し、ICV-STZモデルによって注入された海馬のSOD GST、CAT、GPxなどの抗酸化酵素の活性が増加する。 カーンら
d-ガラクトース(120 mg / kg、経口)および亜硝酸ナトリウム(90 mg / kg、経口)-IP誘発性のオスのアルビノマウス 100 mg / kg BW BMEは、NaNO 2d -Galの両方のレベルを低下させ、体重、記憶力、学習スキルを向上させた。BMEは、AD誘発マウスのATPaseシステムも正常化した。 クンテとクナ
オカダ酸(300 mg / kg、経口)-ICV誘発雄SpragueDawleyラット 40および80mg / kg BW 治療されたBMEは、経路の長さと潜時の減少によって現れるように、ADラットの記憶増強記憶機能障害を有意に増強した。BMはまた、GCLC、HO1,およびNrf2を回復し、ニューロンの喪失、酸化ストレス、および神経炎症を軽減した。 Dwivedi et al 
メスのウィスターラット:若い(2〜3か月)中年(17〜18か月)高齢(> 24か月) 200 mg / kg BW BME(バコシド)は有意に(P  <.05)中年および老齢のラット大脳皮質におけるリポフスチンの凝集を防ぐ。バコシドはまた、コリン作動性神経伝達物質であるアセチルコリンの合成を促進し、モノアミン作動性神経伝達物質の代謝を調節し、老化した脳ラットの脂質過酸化を阻害する。 Rastogi et al 
成体アルビノウィスターラット 20 mg / kg BW サイズ範囲が70〜200 nmで多分散性指数が0.391±1.2と比較的低いPLGAnano BME製剤は、カプセル化効率が57.11%±7.11%、薬物負荷容量が20.5%±1.98%であることを示した。SEMは、PLGAナノ粒子の球形を明らかにしただけでなく、X線研究によって結晶化度が低いように見えた。これにより、ポリマーと薬物分子の両方の間に化学的相互作用がないことが確認された。invitro研究は48時間で83.04%±2.55%の最大放出を伴う一定のパターンを示し、invivo研究はバコシドAのより高い脳濃度(23.94±1.74μg/ g組織)を示し、これは表面の重要な役割を意味した-脳ターゲティングのコーティングされたナノ粒子。 Jose et al 
オスのスイスアルビノマウスとウィスターラットを使用して、向知性活性とバイオアベイラビリティの研究をそれぞれ評価した。 40 mg / kg BW Bacopaephospholipid complex(BPC)は、DSC研究で2つの吸熱ピーク(80.90°Cと171°C)を示した。BPCは、研究されたほとんどの記憶関連モデルにおいて、老齢マウスの認知能力と抗健忘症活動の大幅な改善を治療した。BPCはまた、ラット血清中の有効バコパシド濃度を長期間保持した。 Habbu et al 
スコポラミン—IPによって誘発されたオスのスイスアルビノマウス 120 mg / kg BW BME治療は、逆行性健忘症と前向性健忘症の両方を逆転させた。 サラフ他
PSAPPマウス 40および160mg / kg BW BMEは、PSAPPマウスのY迷路とオープンフィールドの運動亢進行動の変化の両方を逆転させた。したがって、提案されたBMEは、皮質のAβ1-40および1-42レベルを60%減少させた。 Holcomb et al 
Invitroモデル
PC12細胞株 100μg/ mL BMEは、3μg/ mlスコポラミンによって誘発されたミトコンドリアおよび原形質膜の損傷を54.83%および30.30%に改善した。 パンダリーシュとアナンド
SK-N-SH細胞株 12.5,25,50,75,および100μg/ mL BME前処理は、ミトコンドリア膜電位を維持することに加えて、H 2 O 2およびアクロレイン誘発細胞毒性から有意に保護し、細胞内活性酸素種の生成を抑制した。 Singh et al 
初代皮質培養ニューロン細胞株 100 g / mL BMEは、ベータアミロイドによって誘発される細胞死からニューロンを保護した。BMEは、用量依存的に脳ホモジネートの脂質過酸化反応を抑制した。 Limpeanchob et al 
SH-SY5Y細胞株 0.1〜25μM BMEは、細胞の酸化ストレスを抑制することにより、酸化LDLの神経毒性を用量依存的に減少させた。 Yamchuen et al 
SH-SY5Y細胞株 バコシドA(50μM) バコシドAは、細胞毒性、細動、特にアミロイドベータ(1-42)(Aβ42)の膜相互作用に対して有意な阻害効果を発揮した。 Malishev et al 

略語

AlCI3,塩化アルミニウム;アルツハイマー病、アルツハイマー病;BME、Bacopa monnieri抽出物;BPC、Bacopaephospholipid complex;BW、体重;CAT、カタラーゼ;D-Gal、d-ガラクトース;GCLC、グルタミン酸-システインリガーゼ触媒サブユニット。GSH、グルタチオン、GST、グルタチオンS-トランスフェラーゼ;GPx、グルタチオンペルオキシダーゼ;HO1,ヘムオキシゲナーゼ1;H2O2;過酸化水素;ICV-STZ、脳静脈内-ストレプトゾトシン。IP、腹腔内;LDL、低密度リポ蛋白;LPO、脂質過酸化;NaNO2,硝酸ナトリウム;Nrf2,核内因子エリスロイド2関連因子2;OKA、オカド酸;PLGA、ポリ-(d,l)-ラクチド-コ-グリコリド;PSAPP、プレセニリン/アミロイド前駆体蛋白;SEM、走査型電子顕微鏡;SOD、スーパーオキシドジスムターゼ;DSC、示差走査熱量測定法。


BMEを用いたヒトの臨床試験

B monnieriの神経保護効果が試験管内試験および生体内試験で有望視されていることから、B monnieriを用いた認知機能改善のための臨床試験が数多く実施されてきた。インドのナグプルにある政府医科大学の医学生 60 名を対象に、B monnieri の標準化抽出物(150 mg)を 15 日間投与した臨床試験では、生化学的分析において有意な改善、すなわち血清カルシウム値の有意な上昇と記憶力テストの強化が見られた41。

別の研究グループは、ドイツの軽度認知障害者10名(平均年齢:61.88±6.69歳)を対象に、B monnieriとSideritis scardicaの抽出物を個別に投与したところ、d2濃度テストで改善が見られたことを報告している。

しかし、オーストラリアのSwinburne大学の107名の参加者(18歳から60歳まで)にB monnieri(2×150mg)を90日間投与したところ、神経疾患、消化器疾患、慢性感染症の既往歴のない健常者では、構造的作業記憶課題でのパフォーマンスの改善が見られた。何よりも、健康な参加者はいずれも認知促進薬を服用していなかった。

認知機能の改善に加えて、B monnieriはまた、学習能力を高めることができる。81 イタリアのカターニア大学の65歳以上の認知症のない被験者にBME(300mg/日)を84日間継続して摂取させたところ、拘束想起とストループタスク(不必要な入力を迂回する能力を評価する)のパフォーマンスの向上が見られた。また、オーストラリアのニューサウスウェールズ州リスモアでは、55歳以上の健康なボランティアにB monnieri(300mg/日)を投与したところ、口腔学習、記憶達成度、抑制された想起の改善が認められた。

また、オーストラリアのメルボルンにあるSwinburne University of Technology, Melbourneで行われた別の研究では、18歳から44歳までの健常者を対象とした二重盲検プラセボ対照試験において、単回投与量を増やして投与したところ、認知能力が改善され、保存されたことが示された。

表3 バコパ抽出物の認知機能を対象とした臨床試験の概要
参加者/研究デザイン/地理的地域 介入 臨床転帰 参考文献
健康な子供、インドの田舎から6〜8歳。二重盲検、無作為化プラセボ対照独立群試験が採用された 小さじ1杯のバコパシロップを1日3回、3か月間。(小さじ1杯は350mgの粗ブラフミに相当した。) 探索的ドライブの強化(迷路学習で測定)パターンの知覚イメージの改善、知覚組織と推論能力の向上(反応時間で測定) シャルマら
オーストラリアのスインバン大学に住む18歳から60歳の健康な成人。被験者が2つの治療条件のうちの1つにランダムに割り当てられた二重盲検プラセボ対照独立群デザイン。 バコパ抽出物、1日300 mg、12週間 ITタスクによって測定された視覚情報処理の速度、学習率、およびAVLTによって測定された記憶統合(P  <.05)および状態不安(P  <.001)は、プラセボと比較して大幅に改善され、12週間後に最大の効果が明らかになった。 。 Stough et al 
オーストラリアのウロンゴン大学に住む40歳から65歳までの健康な成人。二重盲検、無作為化プラセボ対照独立群間試験が採用された バコパ抽出物、被験者が90kg未満の場合は300mg、90kgを超える場合は450mg、12週間  ブラーフミー文字を受け取ったグループがプラセボグループよりも遅延中に多くの単語ペアを保持した、新しい情報の保持を必要とするタスク(P <.05)に対する重要な効果。 アルRoodenrys
イタリアのカターニア大学の健康な成人(平均年齢73.5歳)。6週間のプラセボ慣らし運転による二重盲検ランダム化プラセボ対照臨床試験 バコパ抽出物、1日300 mg、12週間 プラセボと比較して強化されたAVLT遅延単語想起記憶スコア、ストループ結果の有意な改善(P  <.05)また時間の経過とともにCESD-10うつ病スコアが減少し、状態と特性不安スコアおよび心臓発作の組み合わせが減少した。 Calabrese et al 
オーストラリアのスインバン大学に住む18歳から60歳の健康な成人。二重盲検、プラセボ対照の独立したグループデザインが採用された バコパ抽出物、1日300 mg、90日間 作業メモリー(P  = .035)空間作業メモリー(P  = .0510)の大幅な改善、および RVIPタスク中に生成される誤警報の量の大幅な削減(P = .029)。 アル厳しい
個別の教育支援を必要とする子供、インドのムンバイにある精神遅滞研究センター(CREMERE)で10。5年。この研究は、綿密なモニタリングを伴う病院環境での外来処置として実施された。 バコパ抽出物、1日225 mg、16週間 重要5.21±0.32から6.38へのワーキングメモリと短期言語記憶のベースライン値の変化±0.25(P  ⩽0.05)および6.54から5.33±0.44±0.35(P  ⩽0.05)。有意な改善(P  ⩽0.05)はまた、視覚並びに聴覚メモリにも論理メモリ、個人的な生活に関連するメモリ内に見られた。 ウシャら
オーストラリア、ニューサウスウェールズ州リズモアの年齢⩾55歳の98人の健康な被験者。二重盲検、ランダム化プラセボ対照デザインが採用された バコパ抽出物、1日300 mg、12週間 Rey Auditory Verbal Learning Test(AVLT)により、記憶獲得、言語学習、および遅延想起測定が大幅に強化された。試行a4(P  = .000)試行a5(P  = .016); 試行a6(P  = .000); 試行a7(遅延想起、P  = .001); 総学習(P  = .011)および遡及的干渉(P  = .048)。MAC-Q、TMT、CFTなどのスコアはグループの違いを改善したが、それでも有意ではなかった
60人の健康な成人、平均年齢:タイでは62.62±6.46歳(37人の女性と23人の男性)。二重盲検、ランダム化プラセボ対照デザインが採用された バコパ抽出物、1日300mgまたは600mg、12週間 処理された抽出物グループは、P300とN100の両方の待ち時間の短縮だけでなく、強化された作業記憶を示した。血漿AChE活性抑制も見られ、これは認知能力と作業記憶を強化し、注意力を向上させる可能性があることを示唆している。 Peth-Nui et al 
17人の健康なボランティア(13人の女性と4人の男性)オーストラリアのメルボルンでの平均年齢25.23±5.97。二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験が採用された バコパ抽出物、毎日320mgまたは640mg、1時間および2時間 バコパの消費量は、ストループタスクとレターサーチで消費後1時間目と2時間目に正の認知効果を示すベースラインスコアからの変化を示した。それはいくつかの向知性および適応性効果を生み出した。正のmod効果とコルチゾールレベルの低下(生理学的ストレス反応)は、参加者によるバコパ消費と関連していた。 ベンソンら
インドのナグプールにあるGovernmentMedical Collegeの19歳から 22歳までの60人の健康な成人。二重盲検、ランダム化プラセボ対照、クロスオーバーなし、並行試験が採用された バコパ抽出物、150 mg、15日間 記憶テスト、神経心理学的テスト(数字スパン記憶タスク、ペアアソシエイトタスク、論理記憶テスト[ストーリーリコール]、ナンセンスシラブルの記憶スパン)およびコンピューター化テスト(指タッピングテスト、単純反応テスト、選択反応テスト、選択識別)の大幅な改善テスト、および数字の画像置換テスト(シンボル数字モダリティテスト)。血液生化学は、血清カルシウムレベルの有意な上昇を示した(まだ正常範囲内)。 Kumar et al 
軽度認知障害のあるドイツからの10人の被験者(平均年齢:61.88±6.69歳)。 シデリティス抽出物、バコパ抽出物と組み合わせた500 mg、160および320 mg Sideritisのと合わせた抽出物バコパの抽出物は、専用メモリテストと算術演算試験(CPT)と対比D2-試験において良好な性能を示した。定量EEG評価は、ことが明らかになったSideritisのと合わせた抽出物バコパを組み合わせるながら低用量(160ミリグラム)で抽出は、スペクトルパワーを増加バコパの抽出物を示す、正面時間的脳領域でデルタを除く全ての波の高用量(320 mg)を形成した減衰で両方の抽出物の間に大きな違い。 Dimpfel et al 
イタリアのボローニャでは、30人の高齢者の平均年齢は66±3歳である。二重盲検、クロスオーバー設計試験対プラセボ群試験が採用された バコパ乾燥抽出物(320 mg)l-テアニン(100 mg)クロッカスサティバス(30 mg)銅(2 mg)葉酸(400 µg)およびBのビタミン(450 µg-9 mg)とD(25 µg) 栄養補助食品療法の2か月後、MMSEおよびPSQインデックスは、ベースライン群と並行群の両方に対して、積極的治療群で有意に改善した。どちらのグループも、SRDSスコアの大幅な改善を経験した Cicero et al 

略語

AVLT、レイ聴覚言語学習テスト、CESD、Center for Epidemiologic Studiesのうつ病尺度、CFT、複雑図形テスト、MAC-Q、記憶不満質問票、MMSE、Mini-Mental State Examination、PSQ Index、知覚ストレス質問票、RVIP、Rapid visual information processing、SRDS、Self-Rating Depression Scale、TMT、Trail Making Test。


結論

多くの伝統的な植物、特にB monnieriは、様々な薬理学的および生物学的活性を示す化学化合物の複雑な混合物を持っている。それらは伝統的な薬として、またアンチエイジングのために利用されていた。長年にわたって確立された仮説によると、植物の化合物は、体内の基本的な活力を維持することができ、私たちの幸福の一部として使用されるようにそれらを強化する様々な神経保護機構を持っている。本レビューでは、B monnieriの認知・神経保護への有効な利用法と、新規創薬に利用できる植物成分を明らかにした。

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